Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Pharmacological blockade of N-methyl-D-aspartate receptor protects against obesity-induced kidney disease. Study of molecular mechanisms and possible therapeutic implications
No full textL’obesitat és un problema de salut global que incrementa el risc de patir moltes malalties, incloent la malaltia renal crònica; tot i que els processos moleculars específics que desencadenen la disfunció renal en la nefropatia relacionada amb l'obesitat encara no estan clars. El NMDAR s’expressa al ronyó i juga un paper crucial en el manteniment de les seves funcions L’objectiu d’aquesta tesi doctoral va ser establir el paper del NMDAR a la malaltia renal associada a obesitat.
Per analitzar la resposta de les cèl·lules epitelials de túbul proximal (HK-2) a la lipotoxicitat, vam crear un model in vitro, on vam demostrar que el tractament amb àcids grassos lliures (FFAs) induïen una acumulació cel·lular lipídica important i inflamació, juntament amb una disminució de l’expressió de gens antioxidants. A més a més, el tractament amb FFAs incrementava l’expressió de GluN1, subunitat essencial del NMDAR. El co-tractament amb memantina i MK-801, antagonistes del NMDAR, va reduir l'acumulació lipídica i la inflamació cel·lular induïda, així com incrementar l’expressió de gens antioxidants i van promoure el procés d’autofàgia. Els FFAs van provocar un augment de la fosforilació de p38, que es va prevenir amb el tractament amb antagonistes del NMDAR. A més a més, la sobre-expressió del GluN1 va augmentar els marcadors inflamatoris i la resposta oxidativa, mentre que la reducció va exacerbar la inflamació i reduïa les respostes protectores a l'estrès oxidatiu.
A més, vam explorar el paper del NMDAR en un model in vivo de malaltia renal associada a obesitat mitjançant la dieta alta en greixos (HFD). La HFD va provocar una hipercolesterolèmia marcada, un augment del pes corporal, una elevació de l'expressió renal de GluN1, un augment de la inflamació i lesions renals. L'administració d'antagonistes del NMDAR va mitigar l'augment dels marcadors d'inflamació i dany tubular induïts per la HFD, també va augmentar de l'expressió de gens antioxidants. Els resultats in vitro e in vivo van demostrar nivells elevats de miR-122, miR-146a i miR-21 després de l’exposició a FFA i HFD, respectivament, mentre que el co-tractament amb antagonistes del NMDAR van aconseguir baixar la seva expressió.
Els resultats obtinguts mostren que el NMDAR pot ser una possible diana terapèutica per mitigar la lipotoxicitat i descobreix nous mecanismes, incloent microRNAs, per abordar la malaltia renal associada a obesitat.La obesidad es un problema de salud global que aumenta el riesgo de muchas condiciones, incluida la enfermedad renal crónica; sin embargo, el mecanismo molecular que desencadena la disfunción renal en la nefropatía relacionada con la obesidad sigue siendo poco claro. El NMDAR se expresa en el riñón y es importante para el mantenimiento de la función renal normal. El objetivo de esta tesis doctoral fue establecer el papel del NMDAR en la enfermedad renal inducida por la obesidad.
Para evaluar la respuesta de las células epiteliales tubulares proximales humanas (HK-2) a la lipotoxicidad, creamos un modelo in vitro donde demostramos que el tratamiento con ácidos grasos libres (FFAs) indujo una marcada acumulación lipídica e inflamación celular, junto con una disminución en la expresión de genes antioxidantes. Además, el tratamiento con FFAs condujo a un aumento en la expresión de GluN1, la subunidad esencial del NMDAR. El tratamiento conjunto con memantina y MK-801, antagonistas del NMDAR, redujo la acumulación lipídica y la inflamación celular, además, aumentó la expresión de genes antioxidantes y promovió la autofagia. Los FFAs llevaron a una fosforilación de p38, que fue prevenida por el tratamiento conjunto con antagonistas del NMDAR. Además, la sobreexpresión de GluN1 intensificó la respuesta inflamatoria y oxidativa, mientras que su downregulación redujo las respuestas protectoras al estrés oxidativo.
A continuación, evaluamos el papel del NMDAR en un modelo in vivo de enfermedad renal inducida por obesidad mediante la alimentación con una dieta alta en grasas (HFD). La HFD condujo a una marcada hipercolesterolemia, aumento de peso corporal, elevada expresión renal de GluN1, inflamación aumentada y lesión renal. La administración de antagonistas del NMDAR alivió la inflamación y el daño renal inducido por la HFD, así como aumentó la expresión de genes antioxidantes. Tanto los resultados in vitro como in vivo mostraron niveles elevados de miR-122, miR-146a y miR-21 después de la exposición a FFA y HFD, respectivamente, mientras que el tratamiento conjunto con antagonistas del NMDAR logró disminuir su expresión.
Los resultados obtenidos señalan al NMDAR como un posible objetivo terapéutico para mitigar la lipotoxicidad y descubrir nuevos mecanismos, incluyendo microRNAs, para abordar la enfermedad renal relacionada con la obesidad.Obesity is a major health problem that increases the risk for many conditions, including chronic kidney disease; however, the molecular mechanism triggering kidney dysfunction in obesity-related nephropathy remains unclear. NMDAR is expressed in the kidney and is important for the maintenance of the normal kidney function. The aim of this doctoral thesis was to establish the role of NMDAR in the obesity-induced kidney disease.
To assess the response of human proximal tubular epithelial cells (HK-2) to lipotoxicity, we created an in vitro model of lipid overload where we demonstrated that treatment with free fatty acids (FFAs) induced a marked cellular lipid accumulation and inflammation, alongside a decreased expression of anti-oxidant genes. Moreover, treatment with FFAs led to an increase of the expression of GluN1, the essential subunit of the NMDAR. Co-treatment with memantine and MK-801, NMDAR antagonists, reduced cellular lipid accumulation and inflammation, as well as increased the expression of anti-oxidant genes and promoted autophagy. FFAs led to a phosphorylation of p38, which was prevented by co-treatment with NMDAR antagonists. Importantly, overexpression of GluN1 heightened the inflammation and oxidative response, while its downregulation intensified inflammation and reduced protective responses to oxidative stress.
Next, we assessed the role of NMDAR in an in vivo model of obesity-induced kidney disease driven by high fat diet (HFD) feeding. HFD led to marked hypercholesterolemia, increased body weight, elevated renal GluN1 expression, increased inflammation and renal injury. Administration of NMDAR antagonists alleviated inflammation and kidney damage induced by the HFD, as well as augmented anti-oxidant gene expression. Both in vitro and in vivo results showed elevated levels of miR-122, miR-146a and miR-21 after exposure to FFAs and HFD, respectively, while co-treatment with NMDAR antagonists managed to decrease their expression.
Results obtained point to NMDAR as a potential therapeutic target for mitigating lipotoxicity and uncover novel mechanisms, involving microRNAs, for addressing obesity-related kidney disease
Untangling chromatin: investigating the role of transcription, supercoiling and topoisomerases in genome organization
No full textLa organización del genoma en células mamíferas sigue siendo en gran parte desconocida. Un nivel
fundamental de organización se considera el bucle de cromatina, que consiste en una región de ADN
atrapada en el interior de un complejo cohesina en forma de anillo, a menudo flanqueado por dos
proteínas aislantes CTCFs. Aún se está investigando cómo se forman, mantienen y regulan estos
bucles. Investigamos si la ARN polimerasa II es una fuerza impulsora para la translocación de cohesina
en la cromatina. Mostramos que el superenrollamiento generado por la transcripción contribuye a la
formación de bucles de cromatina y mejora la movilidad de la cohesina. Además, desarrollamos
nuevos métodos sólidos para cuantificar cambios morfológicos en la cromatina dentro de las células
utilizando microscopía confocal y de superresolución. Finalmente, investigamos en células
individuales vivas el comportamiento de las enzimas que controlan la topología y el
superenrollamiento del ADN: las topoisomerasas. En resumen, en este trabajo de tesis, estudié la
relación entre la organización genómica, la transcripción y el superenrollamiento, y desarrollé
enfoques novedosos para el análisis de la cromatina en células humanas.Genome organization in mammalian cells remains still largely unknown. One fundamental level of
organization is considered the chromatin loop, consisting in a region of DNA entrapped in the lumen
of a ring-shaped cohesin complex, often flanked by two CTCFs insulating proteins. Still, how loops are
formed, maintained, and regulated is yet under investigation. We investigated whether RNA
polymerase II is a driving force for cohesin translocation on chromatin. We showed that supercoiling
generated by transcription contributes to chromatin looping and enhances cohesin mobility. In
addition, we developed robust new methods for quantifying morphological changes in chromatin
within cells using confocal and super-resolution microscopy. Finally, we investigated in living single
cellsthe behavior of the enzymes controlling DNA topology and supercoiling: topoisomerases. Overall,
in this thesis work, I studied the relationship between genomic organization, transcription, and
supercoiling, and developed novel approaches for the imaging analysis of chromatin in human cells.Programa de Doctorat en Biomedicin
Autoconcepto, identidad y ajuste psicosocial en adolescentes adoptados internacionalmente: Factores sociales y familiares de influencia
No full textL'adolescència implica un procés de definició del Jo basat en el desenvolupament de l'autoconcepte i la identitat. No obstant això, aquest procés pot ser més complex per als adolescents adoptats internacionalment, perquè a més d'haver d'integrar els aspectes ètnics i culturals dels països d'origen i adopció, han d'incorporar també les vivències pre-adoptives adverses i les experiències de discriminació. Per això, és necessari aprofundir en el coneixement sobre aquest fenomen, així com en les eines per a la seva avaluació. Així doncs, la present tesi està formada per tres estudis quantitatius que pretenen donar
resposta a aquestes necessitats utilitzant una mostra espanyola d'adolescents adoptats
internacionalment.
Estudi I
El primer estudi va tenir per objectiu examinar l'autoconcepte i l'ajust psicosocial dels adolescents adoptats internacionalment, explorant el rol de la identitat (identitat ètnica i integració de la identitat bicultural [BII per les seves sigles en anglès]) i les experiències pre-adoptives adverses en el seu autoconcepte i ajust psicosocial. Els resultats van mostrar nivells adequats en l'autoconcepte i l'ajust psicosocial tant per als adoptats inracials com per als transracials, i no van trobar-se prediccions significatives de la identitat ètnica sobre totes dues variables. Per contra, la BII va mostrar actuar com un factor protector per a aquestes, relacionant-se amb un millor autoconcepte familiar i un menor desajust clínic. Per tant, promoure la BII en els adolescents adoptats internacionalment podria ser una
forma eficaç d'afavorir el seu ajust psicològic.
Estudi II
El segon estudi va pretendre explorar la discriminació percebuda i la identitat (identitat ètnica i integració de la identitat bicultural [BII]) dels adolescents adoptats internacionalment, així com el grau d'obertura en la comunicació familiar sobre l'adopció. L'estudi també va avaluar el rol predictiu de la discriminació percebuda i l'obertura en la comunicació familiar sobre la identitat dels adolescents adoptats. Els resultats van assenyalar que prop de la meitat dels participants havien percebut almenys una situació de discriminació ètnica i/o adoptiva. La discriminació adoptiva es va associar amb un augment en la identitat ètnica i una disminució en la BII. En aquest context, la comunicació familiar sobre l'adopció no va actuar com a factor protector per a la identitat ètnica, però sí que ho va fer per a la BII.
Estudi III
El tercer estudi va tenir com a objectiu desenvolupar una versió espanyola de l'escala Bicultural Identity Integration Scale - 2 (*BIIS-2-S), i avaluar les seves propietats psicomètriques en una mostra d'adolescents adoptats internacionalment. Els resultats obtinguts van ser coherents amb la teoria subjacent a l'escala, i aquesta va mostrar ser un instrument vàlid per a avaluar la integració de la identitat bicultural en aquest col·lectiu.
En conclusió, la BII ha mostrat ser més rellevant per als adolescents adoptats internacionalment que la identitat ètnica, relacionant-se amb un millor autoconcepte i ajust psicosocial. Això significa que la discriminació per adopció, i per tant l'evidència d'una doble connexió (origen-adopció), pot qüestionar l'eficàcia dels adolescents adoptats per a mantenir les seves dues identitats culturals en harmonia i solapament, facilitant la seva experimentació en conflicte i dissociació. No obstant això, la comunicació familiar sobre els orígens sí que va mostrar-se com un factor protector per a la integració de la identitat bicultural, revertint notablement l'efecte negatiu de la discriminació per adopció. Aquest resultat ens permet inferir que aquesta comunicació no radica tant en promoure la identitat ètnica, sinó de traslladar l'experiència de compatibilitat entre allò pre-adoptiu i post-adoptiu.La adolescencia implica un proceso de definición del Yo basado en el desarrollo del autoconcepto y la identidad. No obstante, este proceso puede ser más complejo para los adolescentes adoptados internacionalmente, pues además de tener que integrar los aspectos étnicos y culturales de los países de origen y adopción, deben incorporar también las vivencias preadoptivas adversas y las experiencias de discriminación sufridas. Por ello, es necesario profundizar en el conocimiento sobre este fenómeno, así como en las herramientas para su evaluación. Así, la presente tesis está compuesta por tres estudios cuantitativos que pretenden dar respuesta a estas necesidades utilizando una muestra española de adolescentes adoptados internacionalmente.
Estudio I
El primer estudio tuvo por objetivo examinar el autoconcepto y el ajuste psicosocial de los adolescentes adoptados internacionalmente, explorando el rol de la identidad (identidad étnica e integración de la identidad bicultural [BII por sus siglas en inglés]) y las experiencias preadoptivas adversas en su autoconcepto y ajuste psicosocial. Los resultados mostraron niveles adecuados en el autoconcepto y el ajuste psicosocial tanto para los adoptados inraciales como para los transraciales, sin hallar predicciones significativas de la identidad étnica sobre ambas variables. Por el contrario, la BII mostró actuar como factor protector para las mismas, relacionándose con un mejor autoconcepto familiar y un menor desajuste clínico. Así, promover la BII entre los adolescentes adoptados internacionalmente podría ser una forma eficaz de favorecer su ajuste psicológico.
Estudio II
El segundo estudio pretendió explorar la discriminación percibida y la identidad (identidad étnica e integración de la identidad bicultural [BII]) de los adolescentes adoptados internacionalmente, así como el grado de apertura en la comunicación familiar acerca de la adopción. El estudio también evaluó el rol predictivo de la discriminación percibida y la apertura en la comunicación familiar sobre la identidad de los adolescentes adoptados. Los resultados señalaron que cerca de la mitad de los participantes habían percibido al menos una situación de discriminación étnica y/o adoptiva. La discriminación adoptiva se asoció con un aumento en la identidad étnica y una disminución en la BII. En este contexto, la comunicación familiar acerca de la adopción no actuó como factor protector para la identidad étnica, pero sí lo hizo para la BII.
Estudio III
El tercer estudio tuvo como objetivo desarrollar una versión española de la escala Bicultural Identity Integration Scale - 2 (BIIS-2-S), y evaluar sus propiedades psicométricas en una muestra de adolescentes adoptados internacionalmente. Los resultados obtenidos fueron coherentes con la teoría subyacente a la escala y ésta mostró ser un instrumento válido para evaluar la integración de la identidad bicultural en este colectivo.
En conclusión, la BII ha mostrado ser más relevante para los adolescentes adoptados internacionalmente que la identidad étnica, y se ha relacionado con un mejor autoconcepto y ajuste psicosocial. Esto significa que la discriminación por adopción, y por tanto la evidencia de una doble conexión, puede cuestionar la eficacia de los adolescentes adoptados para mantener sus dos identidades culturales en harmonía y
solapamiento, facilitando su experimentación en conflicto y disociación. Sin embargo, la comunicación familiar acerca de los orígenes sí mostró actuar como un factor protector para la integración de la identidad bicultural, revirtiendo notablemente el efecto negativo de la discriminación por adopción, algo que nos permite inferir que esta comunicación no radica tanto de promover la identidad étnica, sino de compartir la experiencia de compatibilidad entre lo preadoptivo y lo post-adoptivo.Adolescence tends to involve a reshaping of the self and identity, which international adoptees must do while integrating their two cultural backgrounds, coping with their adverse pre-adoptive experiences and facing discrimination. Thus, a deeper knowledge on this phenomenon is needed, as well as on the tools for its assessment. According to this, the present thesis is composed of three quantitative studies that sought to respond to these needs using a Spanish sample of international adopted adolescents.
Study I
The first study was aimed at examining adoptees’ self-concept and psychosocial adjustment and to explore the role of identity (ethnic identity and bicultural identity integration [BII]) and pre-adoption experiences in adoptees’ self-concept and psychosocial adjustment. Results showed adequate levels of overall self-concept and psychosocial adjustment for both the inracial and transracial adoptees. Neither ethnic identity nor pre-adoptive experiences predicted self-concept and psychosocial adjustment. Conversely, BII proved to act as a protective factor, as it was linked to improved Family self-concept and reduced Clinical maladjustment. Promoting BII among the intercountry adopted adolescents might be an effective way to encourage their psychological adaptation.
Study II
The second study sought to explore perceived discrimination, and identity (considering ethnic identity and bicultural identity integration [BII]) of international adoptees, as well as their families’ family’s degree of communication openness with regard to adoption. The study also sought to assess the predictive role of perceived discrimination and family adoption communication openness in adoptees’ identity. Results indicated that around the half of the participants had perceived at least one situation of ethnic and/or adoptive discrimination. However, the general levels of ethnic identity, BII and family adoption communication openness were adequate. Adoptive discrimination was associated with an increase in ethnic identity and a decrease in BII. Family communication openness about the adoption did not act as a protective factor for ethnic identity, while it did so for BII.
Study III
The third study was aimed at developing a Spanish language version of the Bicultural Identity Integration Scale (BIIS-2-S) and to assess its psychometric properties in a sample of international adopted adolescents. The obtained results are coherent with the theory underlying the scale and BIIS-2-S appears to be a valid instrument for assessing the Bicultural Integration Identity of internationally adopted adolescents.
To conclude, BII has been found to be more relevant for the international adopted adolescents than ethnic identity, and it has been found to be related with a better self-concept and psychosocial adjustment. However, the discrimination focused on the adoptive status, and thus to the evidence of having a dual connection, seems to challenge the adoptees’ efficacy in maintaining their two cultural identities as harmonious and overlapping, leading to experience them as conflictual and disparate. In this context, family communication about origin and adoption has been proved to act as a protective factor for the BII, which allows us to understand that the family communication about adoption is not so much about promoting the ethnic identity, but to share the experience of compatibility between the pre-adoption and post-adoption
Novel molecular mechanisms contributing to cognitive impairment in schizophrenia
No full textPrograma de Doctorat en Biomedicina[eng] Schizophrenia is a neuropsychiatric syndrome that affects around 1% of the world population (Marder & Cannon, 2019). Its age of onset typically occurs within the second and third decades of life (Velligan & Rao, 2023). It is characterized by the presence of psychosis (e.g. hallucinations, delusions and disorganized speech), negative symptoms (e.g. social withdrawal, anhedonia and apathy), and cognitive deficits (e.g. social cognition deficits, impaired executive functions and working memory) (Marder & Cannon, 2019). Antipsychotic treatments can help to manage positive symptoms during acute episodes. However, their side effects and limited benefits on sociability and cognition often result in poor medication adherence and increased risk of relapse. Consequently, there is a significant unmet medical need, particularly for treatments targeting those cognitive symptoms that emerge in the premorbid phase and affect nearly 98% of patients (Harvey et al., 2022; Mihaljević-Peleš et al., 2019).
The complexity of the disease relies not only on its wide variety of symptoms, but also from the different heritable and environmental risk factors that influence the development of schizophrenia (Marder & Cannon, 2019; McCutcheon et al., 2020; Jauhar et al., 2022). Research made over the last decades has identified several molecular pathways impaired in the disorder, with neurochemical disturbances related to the dopaminergic and glutamatergic systems having a prominent role in its pathophysiology (Jauhar et al., 2022). Recent evidence has revealed that impaired GABAergic and serotoninergic neurotransmission, neurodevelopmental abnormalities and inflammation could also play a role in the onset and progression of schizophrenia (De Jonge et al., 2017; Gaitonde et al., 2024; Marder & Cannon, 2019; Jauhar et al., 2022; E. E. Lee et al., 2017; Hong & Bang, 2020). Although anatomical and functional dysfunctions have been found in different brain areas from diseased patients, the hippocampus has been suggested to play a pivotal role. Different morphological, electrophysiological, synaptic and molecular impairments affecting this brain region have been associated to schizophrenia and in close relation with to some of its positive, negative and cognitive symptoms (Harrison, 2004; Wegrzyn et al., 2022). Notwithstanding the progresses made to enhance our comprehension of this illness, there remains a need for novel approaches and improved translational models that may recapitulate more accurately its underlying pathological mechanisms.
Latest reports have found altered levels of small RNAs (sRNAs) in post-mortem brain samples of patients affected by schizophrenia and other neuropsychiatric disorders (Yoshino & Dwivedi, 2020). sRNAs are non-coding RNAs with less than 200 nucleotides that do not code for proteins but play an essential role regulating messenger RNA (mRNA) expression, stability and translation, with an important function in health and disease (Yoshino & Dwivedi, 2020). Among the different sRNA biotypes, microRNAs (miRNAs) have been linked to the aetiology of schizophrenia through their direct regulation of neurotransmission and immunological pathways that are known to be altered in the disorder (Zhang et al., 2023; Thomas & Zakharenko, 2021). Moreover, dysregulation of some miRNAs has been found not only in the hippocampus, but also in circulating blood vesicles of affected individuals in association with treatment-resistance and the severity of cognitive symptoms (Barnett et al., 2023). However, most of these studies are largely
descriptive and none of them has been able to directly assess the potential contribution of sRNAs to the onset and/or progression of the cognitive deficits associated with schizophrenia.
Also, genome-wide association studies (GWAS) have found different gene variants associated to cognitive impairment in schizophrenia (Zhao et al., 2022). Some of these risk gene polymorphisms have been located at the forkhead-box P2 (FOXP2) gene, which encodes for a transcription factor involved in regulating synaptic plasticity, neurotransmission and the development of neurons related to language and memory function (Vernes et al., 2007; Lang et al., 2019). FOXP2 has been linked to schizophrenia vulnerability, auditory hallucinations and cognitive deficits in chronic patients with the disorder (Sanjuán et al., 2006; Lang et al., 2019; Sanjuán et al., 2021), although the association of some specific polymorphisms to the disease are still controversial. Furthermore, increased FOXP2 levels have been found in some experimental models of schizophrenia. Nevertheless, it remains to be confirmed whether FOXP2 could mediate the development of the different symptoms associated with schizophrenia and its underlying molecular mechanisms.
In this thesis, we hypothesise that sRNAs dysregulated in the hippocampus of patients with schizophrenia are important contributors to its associated cognitive deficits. Furthermore, we aim to decipher whether altered levels of FOXP2 in the brain of these patients could play a role in the onset and progression of some of those clinical features of the disorder.
Characterization of hippocampal sRNA profiles from patients with schizophrenia revealed novel microRNA (miRNA) species dysregulated in the disorder. To define the contribution of sRNAs to the cognitive-like symptoms of schizophrenia, we developed a novel translational model based on the injection of those sRNAs isolated from the hippocampus of schizophrenia patients or non-affected individuals into the brain of wild-type mice. Animals receiving sRNAs from diseased patients exhibited an impairment in hippocampal-dependent spatial short-term memory in the T-maze test, in comparison with mice receiving sRNAs from healthy controls or vehicle. However, no deficits were found in recognition memory when performing the novel object recognition (NOR) test, along with no changes in anxiety-like levels nor locomotor activity in the open field test. Golgi staining revealed that schizophrenia sRNAs induced a decrease in the spine density of the pyramidal neurons from the cornus ammonis 1 (CA1) hippocampal region. Injected mice showed higher levels of synaptotagmin 2, a presynaptic marker for inhibitory interneurons. This increase mirrors observations made in patients. Furthermore, we also detected subtle morphological changes in mouse hippocampal microglia in response to sRNAs from affected individuals.
We found increased FOXP2 protein levels in the hippocampus and putamen of patients with schizophrenia. These aberrant levels of FOXP2 were recapitulated in the hippocampus, but not in the striatum, of a chronic ketamine mouse model of experimental psychosis. Overexpression of Foxp2 in the hippocampus of wild-type mice using adeno-associated viral (AAV) vectors induced some positive-like symptoms of the
disease, such as hyperlocomotion and alterations in navigation in the open field test. No effects in the negative-like symptoms were found in the three-chamber sociability test. Interestingly, Foxp2 overexpression induced cognitive deficits related to an impairment in recognition memory in the NOR test, while we did not find any differences in the spatial short-term memory when performing the T-maze test. Proteomic analysis of the hippocampus of mice overexpressing Foxp2 revealed a reduction in relevant proteins involved in glutamatergic and GABAergic neurotransmission.
Positive correlation between FOXP2 and SYT2 protein levels in the hippocampus of affected individuals suggests these changes could be concomitant processes in the disorder.
In summary, our results suggest that dysregulated hippocampal sRNAs in schizophrenia are important contributors to its associated cognitive symptoms, while aberrantly increased levels of FOXP2 in the hippocampus of these patients participate in the pathophysiology of the disorder.[cat] L'esquizofrènia és una síndrome neuropsiquiàtrica que afecta al voltant de l'1% de la població mundial (Marder & Cannon, 2019). L'edat d'inici sol produir-se durant la segona i tercera dècada de la vida (Velligan & Rao, 2023). Es caracteritza per la presència de psicosi (p.ex., al·lucinacions, deliris i discurs desorganitzat), símptomes negatius (p.ex., evitació social, anhedonia i apatia), i dèficits cognitius (p.ex., dèficits de cognició social, deficiències en les funcions executives i memòria de treball) (Marder & Cannon, 2019). Els tractaments amb antipsicòtics poden ajudar a gestionar els símptomes positius durant els episodis aguts. No obstant això, els seus efectes secundaris i els beneficis limitats en la sociabilitat i la cognició sovint donen lloc a una mala adherència a la medicació i un major risc de recaiguda. En conseqüència, hi ha una necessitat mèdica no satisfeta significativa, especialment per als tractaments dirigits a aquells símptomes cognitius que emergeixen en la fase premòrbida i afecten gairebé el 98% dels pacients (Harvey et al., 2022; Mihaljević-Peleš et al., 2019).
La complexitat de la malaltia es basa no només en la seva gran varietat de símptomes, sinó també en els diferents factors de risc hereditaris i ambientals que influeixen en el desenvolupament de l'esquizofrènia (Marder & Cannon, 2019; McCutcheon et al., 2020; Jauhar et al., 2022). Les investigacions realitzades en les últimes dècades han identificat diverses vies moleculars afectades en el trastorn, amb alteracions neuroquímiques relacionades amb els sistemes dopaminèrgics i glutamatèrgics que tenen un paper destacat en la seva fisiopatología (Jauhar et al., 2022). Evidències recents han revelat que les alteracions de la neurotransmissió GABAèrgica i serotoninèrgica, les anomalies del neurodesenvolupament i la inflamació també podrien tenir un paper en l'inici i la progressió de l'esquizofrènia (De Jonge et al., 2017; Gaitonde et al., 2024; Marder & Cannon, 2019; Jauhar et al., 2022; E. E. Lee et al., 2017; Hong & Bang, 2020). Tot i que s'han trobat disfuncions anatòmiques i funcionals en diferents àrees cerebrals de pacients malalts, s'ha suggerit que l'hipocamp hi té un paper fonamental. Diverses alteracions morfològiques, electrofisiològiques, sinàptiques i moleculars que afecten aquesta regió cerebral s'han associat a l'esquizofrènia i en estreta relació amb alguns dels seus símptomes positius, negatius i cognitius (Wegrzyn et al., 2022; Harrison, 2004). Malgrat els progressos realitzats per millorar la nostra comprensió d'aquesta malaltia, continua havent-hi una necessitat de nous enfocaments i models translacionals millorats que puguin recapitular amb més precisió els seus mecanismes patològics subjacents.
Les últimes investigacions han trobat nivells alterats de ARN no codificants de mida curta (sRNA, de l’anglès small RNAs) en mostres cerebrals post mortem de pacients afectats per l'esquizofrènia i altres trastorns neuropsiquiàtrics (Yoshino & Dwivedi, 2020). Els sRNA són ARN no codificants amb menys de 200 nucleòtids de longitud que no codifiquen proteïnes però que tenen un paper essencial en la regulació de l'expressió, l'estabilitat i la traducció de l'ARN missatger (ARNm), amb una funció important en la salut i la malaltia (Yoshino & Dwivedi, 2020). Entre els diversos biotips de sRNAs, els microRNA (miRNA) s'han relacionat amb l'etiologia de l'esquizofrènia a través de la seva regulació directa de la neurotransmissió i vies immunològiques que se sap que estan alterades en el trastorn (Zhang et al., 2023; Thomas & Zakharenko, 2021). A més,
s'ha trobat una desregulació d'alguns miRNA no només a l'hipocamp, sinó també en vesícules circulants de sang d'individus afectats en associació amb la resistència al tractament i la gravetat dels símptomes cognitius (Barnett et al., 2023). No obstant això, la majoria d'aquests estudis són en gran part descriptius i cap d'ells no ha estat capaç d'avaluar directament la contribució potencial dels sRNA a l'inici i/o progressió dels dèficits cognitius associats a l'esquizofrènia.
Per un altra banda, els Estudis d'Associació del Genoma Sencer (GWAS, de l’anglès genome wide association studies) han trobat diverses variants genètiques associades al deteriorament cognitiu en l'esquizofrènia (Zhao et al., 2022). Alguns d'aquests polimorfismes de gens de risc s'han localitzat al gen forkhead-box P2 (FOXP2), que codifica un factor de transcripció implicat en la regulació de la plasticitat sinàptica, la neurotransmissió i el desenvolupament de neurones relacionades amb la funció del llenguatge i la memòria (Vernes et al., 2007; Lang et al., 2019). FOXP2 s'ha relacionat amb la vulnerabilitat de l'esquizofrènia, les al·lucinacions auditives i els dèficits cognitius en pacients crònics amb el trastorn (Sanjuán et al., 2006; Lang et al., 2019; Sanjuán et al., 2021), tot i que l'associació d'alguns polimorfismes específics de la malaltia encara són controvertits. A més, s'han trobat nivells de FOXP2 augmentats en alguns models experimentals d'esquizofrènia. No obstant això, queda per confirmar si FOXP2 podria mediar en el desenvolupament dels diferents símptomes associats a l'esquizofrènia i els seus mecanismes moleculars subjacents.
En aquesta tesi, es planteja la hipòtesi que els sRNA desregulats en l'hipocamp de pacients amb esquizofrènia són importants contribuents als seus dèficits cognitius associats. D'altra banda, es pretén desxifrar si els nivells alterats de FOXP2 en el cervell d'aquests pacients podrien tenir un paper en l'inici i progressió d'algunes d'aquestes característiques clíniques del trastorn.
La caracterització de perfils de sRNA hipocampals de pacients amb esquizofrènia va revelar noves espècies de microRNA (miRNA) desregulades en el trastorn. Per definir la contribució dels sRNA als símptomes cognitius de l'esquizofrènia, vam desenvolupar un nou model translacional basat en la injecció d'aquests sRNA aïllats de l'hipocamp de pacients amb esquizofrènia o individus no afectats a l'hipocamp de ratolins wild-type. Els animals que rebien sRNA de pacients malalts presentaven un deteriorament en la memòria espacial a curt termini depenent de l'hipocamp en la prova del laberint en forma de T, en comparació amb els ratolins que rebien sRNA de controls saludables o vehicle. No obstant això, no es van trobar dèficits en la memòria de reconeixement en realitzar la prova de reconeixement d'objectes nous (NOR), ni tampoc cap canvi en els nivells d'ansietat ni l'activitat locomotora en la prova de camp obert. La tinció de Golgi va revelar que els sRNA d'esquizofrènia induïeixen una disminució de la densitat d'espines de les neurones piramidals de la regió cornus ammonis 1 (CA1) de l'hipocamp. Els ratolins injectats van mostrar nivells superiors de sinaptotagmina 2, un marcador presinàptic per a les interneurones inhibidores. Aquest increment reflecteix les observacions fetes en pacients. A més, també vam detectar canvis morfològics subtils en la micròglia de l'hipocamp de ratolí en resposta als sRNA dels individus afectats.
Paral·lelament, també hem trobat nivells de proteïna de FOXP2 augmentats a l'hipocamp i al putamen de pacients amb esquizofrènia. Aquests nivells aberrants de FOXP2 també els hem observat en l'hipocamp, però no en l'estriat, d'un model crònic de ratolí de ketamina de psicosi experimental. La sobreexpressió de Foxp2 en l'hipocamp de ratolins wild-type utilitzant vectors virals adeno-associats (AAV) va induir alguns símptomes positius de la malaltia, com la hiperlocomoció i alteracions en la navegació en la prova de camp obert. No vam trobar efectes en els símptomes negatius en la prova de sociabilitat de tres cambres. Curiosament, la sobreexpressió de Foxp2 va induir dèficits cognitius relacionats amb un deteriorament de la memòria de reconeixement en la prova NOR, mentre que no vam trobar diferències en la memòria espacial a curt termini en realitzar la prova del laberint en forma de T. L'anàlisi per proteòmica de l'hipocamp de ratolins sobreexpressant Foxp2 va revelar una reducció de proteïnes rellevants involucrades en la neurotransmissió glutamatèrgica i GABAèrgica.
La correlació positiva entre els nivells de proteïna de FOXP2 i SYT2 a l'hipocamp dels individus afectats suggereix que aquests canvis podrien ser processos concomitants en el trastorn.
En resum, els nostres resultats suggereixen que els sRNA hipocampals desregulats en l'esquizofrènia són importants contribuents als seus símptomes cognitius associats, mentre que els nivells aberrants de FOXP2 en l'hipocamp d'aquests pacients participen en la fisiopatologia del trastorn
Efecto de la suplementación con un lípido estructurado rico en ácido docosahexaenoico (DHA) en la prevención del deterioro cognitivo
No full textEls àcids grassos poliinsaturats de cadena llarga omega-3, especialment l’àcid docosahexaenoic (DHA), són fonamentals per mantenir una correcta funció cerebral. Diversos estudis han demostrat la seva importància en la prevenció del deteriorament cognitiu associat a l’envelliment. En aquest context, la present tesi se centra en l’estudi del DHA en una forma estructurada de triglicèrid (TG), que es postula com una estratègia de suplementació més eficaç gràcies a la seva major biodisponibilitat i bioactivitat en comparació amb les formes convencionals del DHA.L’objectiu principal d’aquest treball ha estat avaluar l’impacte del DHA-TG sobre la funció neuronal en un model in vivo d’envelliment, utilitzant el nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans).Al llarg del desenvolupament de la tesi es van abordar diversos objectius específics. En primer lloc, es va revisar l’estat de la qüestió sobre els efectes del DHA estructurat en la prevenció del deteriorament cognitiu. Posteriorment, es va avaluar l’efecte del DHA-TG sobre paràmetres de longevitat, capacitat motora i estrès oxidatiu en nematodes. En una segona fase, es va utilitzar un model de C. elegans amb neurodegeneració precoç per estudiar un context de deteriorament neuronal més sever. Finalment, es va analitzar la funció psicomotriu dels nematodes associada a les sinapsis dopaminèrgiques i serotoninèrgiques, comparant el DHA-TG amb el DHA en forma d’èster etílic.Els resultats obtinguts demostren que la suplementació amb DHA estructurat en forma de TG és capaç de modular favorablement diversos paràmetres bioquímics i conductuals relacionats amb l’envelliment i la funció neuronal en nematodes. En conclusió, aquesta tesi demostra que el DHA estructurat podria tenir un efecte potenciat en la prevenció del deteriorament neuronal, i postula que la suplementació amb DHA-TG, com a coadjuvant nutricional, podria contribuir a prevenir el deteriorament cognitiu en poblacions envellides.Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3, especialmente el ácido docosahexaenoico (DHA), son fundamentales para mantener una correcta función cerebral. Numerosos estudios han demostrado su importancia en la prevención del deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. En este contexto, la presente tesis se centra en el estudio del DHA en una forma estructurada de triglicérido (TG), que se postula como una estrategia de suplementación más eficaz gracias a su mayor biodisponibilidad y bioactividad en comparación con las formas convencionales del DHA.
El objetivo principal de este trabajo ha sido evaluar el impacto del DHA-TG sobre la función neuronal en un modelo in-vivo de envejecimiento, utilizando para ello al nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans).
A lo largo del desarrollo de la tesis se abordaron diversos objetivos específicos. Primeramente, se revisó el estado del arte sobre los efectos del DHA estructurado en la prevención del deterioro cognitivo. Posteriormente, se evaluó el efecto del DHA-TG sobre parámetros de longevidad, capacidad motora y estrés oxidativo en nematodos. En una segunda fase, se utilizó un modelo de C. elegans con neurodegeneración temprana para estudiar un contexto de deterioro neuronal más severo. Finalmente, se analizó la función psicomotriz de los nematodos asociada a las sinapsis dopaminérgicas y serotoninérgicas, comparando el DHA-TG con el del DHA en forma de éster etílico.
Los resultados obtenidos demuestran que la suplementación con DHA estructurado en forma de TG es capaz de modular favorablemente diversos parámetros bioquímicos y conductuales relacionados con el envejecimiento y la función neuronal en nematodos.
En conclusión, en esta tesis se demuestra que el DHA estructurado podría tener un efecto potenciado en la prevención del deterioro neuronal, postulando que la suplementación con DHA-TG, como coadyuvante nutricional, podría contribuir a prevenir el deterioro cognitivo en poblaciones envejecidas.Long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids, especially docosahexaenoic acid (DHA), are essential for maintaining proper brain function. Numerous studies have demonstrated their importance in preventing age-related cognitive decline. In this context, the present thesis focuses on the study of DHA in a structured triglyceride (TG) form, proposed as a more effective supplementation strategy due to its greater bioavailability and bioactivity compared to conventional DHA forms.
The main objective of this work was to evaluate the impact of DHA-TG on neuronal function using an in-vivo aging model with the nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans).
Throughout the thesis, several specific objectives were addressed. First, a review of the state of the art was conducted on the effects of structured DHA in the prevention of cognitive decline. Subsequently, the effect of DHA-TG on parameters such as longevity, motor capacity, and oxidative stress in nematodes was assessed. In a second phase, a C. elegans model with early neurodegeneration was used to study a more severe neuronal deterioration scenario. Finally, psychomotor function associated with dopaminergic and serotonergic synapses was analyzed, comparing DHA-TG with DHA in ethyl ester form.
The results show that supplementation with structured DHA in TG form can positively modulate various biochemical and behavioral parameters related to aging and neuronal function in nematodes.
In conclusion, this thesis demonstrates that structured DHA may have an enhanced effect in preventing neuronal deterioration, suggesting that DHA-TG supplementation, as a nutritional coadjuvant, could help prevent cognitive decline in aging populations."Universitat Rovira i Virgili. Programa de doctorat en Nutrició i Metabolisme
El "Tractat de les mules" de Manuel Díez: estudi i edició
No full textPrograma de Doctorat en Estudis Lingüísitics, Literaris i Culturals[cat] La present tesi doctoral presenta la primera edició crítica del 'Tractat de les mules', un tractat de menescalia en català del segle XV escrit pel noble valencià Manuel Díez (c. 1381/1382-1443), majordom d’Alfons el Magnànim. El 'Tractat' va circular conjuntament amb el Llibre de cavalls escrit prèviament pel mateix autor sota el títol global de 'Llibre de la menescalia', que, pel seu caràcter de summa ordenada de la matèria, va gaudir d’una excepcional popularitat, amb dotze testimonis manuscrits en català (deu dels quals amb el 'Tractat de les mules') i una àmplia difusió impresa en castellà i català, així com traduccions manuscrites del 'Llibre de cavalls' al napolità i al francès. La investigació té per objectius l’establiment del text del 'Tractat de les mules' i un estudi en profunditat de l’obra, l’autor i el seu públic i context general. Es presenta com un primer pas per a una edició i estudi futurs del conjunt del 'Llibre de la menescalia'. L’edició crítica parteix de la col·lació exhaustiva dels deu testimonis manuscrits catalans conservats, dels quals s’inclouen descripcions codicològiques detallades. S’identifiquen dues versions diferents del 'Tractat de les mules', una de més breu, present a nou testimonis, en què una part dels capítols són més breus i remeten al 'Llibre de cavalls', i una de més llarga, amb aquests capítols sencers i sense remissions, conservada en un sol testimoni, VU1 (València, BHUV, ms. 624). L’'stemma codicum' justifica la selecció del ms. PF (París, BnF, Esp. 215), amb la versió breu, com a testimoni base de l’edició canònica. A més, s’adjunta als annexos l’edició de VU1. La identificació d’aquestes dues versions del 'Tractat' de les mules pot ser una pista important per entendre la gestació del 'Llibre de la menescalia', possiblement ambdues per part del mateix autor. També s’analitza la complexa tradició dels impresos, i s’identifiquen tres famílies en les edicions castellanes. En un primer estudi de les impressions catalanes, de 1515 i 1523, es demostra que s’hi efectua una retrotraducció del text castellà al català, però que s’empra també la tradició manuscrita catalana. S’inclou, en annex, una transcripció del text de la primera edició impresa en català (Barcelona, Rosenbach, 1515). L’estudi presenta la biografia de Manuel Díez a partir de noves aportacions documentals, i proposa una nova datació per al 'Llibre de cavalls' i el 'Tractat de les mules', que haurien estat produïts entre 1424 i 1427. Es reavaluen les fonts de Díez —emmarcant-les dins el concepte medieval de 'compilatio'— i es confirma que la font principal del 'Tractat de les mules' és el 'Llibre de cavalls', del mateix autor. Pel que fa a aquest últim, es verifica la compilació de continguts que fa de l’anònim castellà conegut com 'Libro de los caballos' i es qüestiona la compilació directa del 'Liber marescalcie equorum' de Lorenzo Rusio, que s’havia plantejat prèviament. L’anàlisi del contingut del 'Tractat de les mules' confirma la important presència de la doctrina mèdica hipocràtico-galènica en la hipiatria medieval. Finalment, la tesi també inclou un estudi del lèxic tècnic present al 'Tractat de les mules', amb una anàlisi de la representació en els diccionaris històrics catalans i un glossari
Digital Solutions for Modeling Heterogeneous Catalysis
No full textLa catàlisi heterogènia és clau per afrontar els reptes socials i ambientals actuals. El disseny de catalitzadors més
sostenibles continua sent una tasca costosa i principalment experimental, i les simulacions computacionals encara
s’utilitzen poc en la presa de decisions a causa de la incertesa associada al modelatge dels fenòmens complexos a les
superfícies. L’arribada de l’Aprenentatge Automàtic (Machine Learning, ML) ha ofert una nova i fascinant alternativa,
no basada en l’estudi directe dels fenòmens fisicoquímics, sinó en un enfocament purament basat en dades. De la
mateixa manera que un catalitzador accelera una reacció química, l’Aprenentatge Automàtic ha d’accelerar el disseny
de catalitzadors en un futur proper.
Aquesta Tesi explora com el ML i l'automatització poden impulsar la química computacional des d’un paper de suport
fins a un rol central en la comprensió i descobriment de catalitzadors. Primer, es presenta GAME-Net, una xarxa
neuronal de grafs dissenyada per predir energies d’adsorció —un descriptor clau de l’activitat catalítica— sobre
superfícies de metalls de transició. Evitant les costoses simulacions de la Teoria del Funcional de la Densitat (DFT),
GAME-Net permet modelar de manera més ràpida i econòmica reaccions amb molècules complexes com plàstics,
biomassa i poliuretans.La catálisis heterogénea es fundamental para abordar los desafíos sociales y medioambientales actuales. El diseño
de catalizadores más sostenibles sigue siendo una tarea costosa y en gran parte experimental, y las simulaciones
computacionales aún se utilizan poco en la fase de toma de decisiones debido a la incertidumbre asociada al
modelado de fenómenos complejos en superficie. La aparición del Machine Learning (ML) ha ofrecido una nueva y
fascinante alternativa, no basada en el estudio directo de los fenómenos físico-químicos, sino en un enfoque
puramente basado en datos. Del mismo modo que un catalizador acelera una reacción química, ML debe acelerar el
diseño de catalizadores en futuro.
Esta Tesis explora cómo el ML y la automatización pueden promover la química computacional desde un papel de
apoyo hasta un papel central en la comprensión y descubrimiento de catalizadores. Primero, se presenta GAME-Net,
una red neuronal de grafos diseñada para predecir energías de adsorción, un descriptor clave de la actividad
catalítica, sobre metales de transición. Al evitar las costosas simulaciones de Density Functional Theory (DFT),
GAME-Net permite un modelado más rápido y económico de reacciones con moléculas complejas como plásticos,
biomasa y poliuretanos.Heterogeneous catalysis is central to addressing today's societal and environmental challenges. Designing more
sustainable catalysts remains an expensive and largely experimental task, with computational simulations still
underused during the decision-making phase, due to the uncertainty in modeling complex surface phenomena. The
advent of Machine Learning (ML) created a new, fascinating alternative not based on the direct study of physicalchemical
phenomena, but on a purely data-driven fashion. In the same way a catalyst speeds up a chemical reaction,
Machine Learning must accelerate catalyst design in the near future.
This Thesis explores how ML and automation can promote computational chemistry from a supportive to a guiding role
in catalyst understanding and discovery. First, I introduce GAME-Net, a graph neural network designed to predict
adsorption energies—a key descriptor of catalytic activity—on transition metal surfaces. By bypassing costly Density
Functional Theory (DFT) simulations, GAME-Net enables faster, cheaper modeling of reactions involving complex
molecules such as plastics, biomass, and polyurethanes.
Next, I present GAME-Net-UQ, an extension of the model capable of predicting transition state energies and the
energy of adsorbed radical fragments."Universitat Rovira i Virgili. Programa de Doctorat en Ciència i Tecnologia Química
A murine model of adolescent social jet lag to investigate behavioral and gene expression dysregulation
No full textEl jet lag social provoca una baixa qualitat del descans, dificultats acadèmiques i un augment del risc psiquiàtric. Aquesta tesi ha desenvolupat i validat un model de ratolí que simula una cronodisrupció crònica durant l’adolescència per investigar els efectes a llarg termini sobre el comportament i la salut cerebral. Els ratolins exposats a cicles alterats de llum i foscor mostraven un deteriorament de la memòria espacial i de reconeixement en l’edat adulta. En canvi, aquest grup no presentava alteracions en els comportaments similars a l’ansietat, l’exploració, l’aprenentatge i la flexibilitat. A nivell molecular, la cronodisrupció va provocar canvis específics per regió en l’expressió i la ritmicitat dels gens centrals del rellotge biològic a l’hipotàlem i a l’hipocamp. A més, per primera vegada, es van mapar les oscil·lacions circadianes de gens no relacionats directament amb el rellotge, però vinculades amb la senyalització de la corticotropina i la plasticitat sinàptica, i es va demostrar que aquestes oscil·lacions es veuen alterades de manera diferent segons la regió cerebral estudiada. Aquests resultats posen de manifest com la disrupció circadiana durant l’adolescència pot causar dèficits cognitius persistents a través de l’alteració de l’expressió gènica cerebral i la desregulació circadiana.El jet lag social provoca una baja calidad del sueño, dificultades académicas y un aumento del riesgo psiquiátrico. Esta tesis desarrolló y validó un modelo murino que simula una cronodisrupción crónica durante la adolescencia para investigar los efectos a largo plazo sobre el comportamiento y la salud cerebral. Los ratones expuestos a ciclos alterados de luz y oscuridad mostraron un deterioro de la memoria espacial y memoria de reconocimiento en la edad adulta. En cambio, este grupo no presentó alteraciones en conductas de ansiedad, exploración, aprendizaje ni flexibilidad cognitiva. A nivel molecular, la cronodisrupción provocó cambios específicos por región en la expresión y la ritmicidad de genes centrales del reloj circadiano en el hipotálamo y el hipocampo. Además, por primera vez, se desciben las oscilaciones circadianas de genes no directamente vinculados al reloj molecular, si no relacionados con la señalización de la corticotropina y la plasticidad sináptica, demostrándose que dichas oscilaciones se ven alteradas de manera diferente dependiendo de la región cerebral. Estos resultados ponen de manifiesto cómo la disrupción circadiana durante la adolescencia puede causar déficits cognitivos persistentes a través de la alteración de la expresión génica cerebral y la desregulación circadiana.Social jet lag affects many adolescents and young adults, contributing to poor sleep, academic difficulties, and increased psychiatric risk. This thesis developed and validated a murine model simulating adolescent chronodisruption to investigate the long-term effects of chronic circadian disruption on behavior and brain health. Mice exposed to altered light-dark cycles during adolescence showed impaired spatial and recognition memory, in adulthood. In contrast, anxiety-like and exploratory behaviors as well as learning and cognitive flexibility remained largely unaffected. At the molecular level, chronodisruption led to region-specific changes in the expression and rhythmicity of core clock genes in the hypothalamus and hippocampus. Additionally, for the first time, circadian oscillations of non-clock genes related to corticotropin signaling and synaptic plasticity were mapped and shown to be disrupted in a region-dependent manner. These findings highlight how adolescent circadian disruption causes lasting cognitive deficits through altered brain gene expression and circadian dysregulation.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Biomedicin
Elementos y herramientas de decisión para la conservación y manejo de paisajes altamente transformados. El caso del Bosque Modelo Risaralda (Risaralda, Colombia)
No full textENG- The Model Forests are a platform for action for sustainable landscapes, which was born in Canada and after the Rio de Janeiro Meeting expanded throughout the world. This platform, in Colombia, has existed in a single territory, Risaralda Department, in Colombia, for a period of 16 years and more recently in the Aburra Valley, since 2022. The Model Forests are integrated into a Latin American Network of Model Forests. This is the first time that quantitative and qualitative methods have been applied in the RLABM to address the study of tools and methodologies focused on governance and conservation. The doctoral thesis focused on developing elements and tools for the governance and conservation of the Risaralda Model Forest. The Model Forest is a large territory located between the Central and Western Cordilleras of Colombia and whose borders coincide with the political- administrative delimitation of the Department of Risaralda. The work was approached, with qualitative and quantitative methodologies, in four components that allowed understanding landscape dynamics, understanding the transformation of these landscapes and social dynamics in these landscapes: an analysis of metrics and landscape dynamics, an analysis of networks and interrelations between actors or interested parties and a governance model design based on five criteria and seven indicators that allowed organizing extensive bigrams, performing natural language processing and subsequently using the LDA (Latent Dirichlet Allocation) probabilistic model that directed much of the work of building interrelations and contributed the elements to the governance model. The components analyzed produced some expected findings, as in the case of landscapes, where the conceptual framework of conservation biology was available, and where the most recent analysis of landscape dynamics was produced, finding significant fragmentation and the lack of cores from which the sustainability of the landscape can be guaranteed. In the case of networks, documentary sources of public policy were reviewed and interviews were conducted throughout the territory and with multiple actors or interested parties. It was found that governance, deduced from the documentary, is biased towards the institutional, although in the analyses, based on the interviews, it is the network of relationships between citizens, institutions and organizations, which appears strongly linked to decisions and governance, although not sufficiently recognized in public policy. The purpose, if one can say, was to provide the Risaralda Model Forest with a governance model that recognized what was found from the public and social aspects and that would allow strengthening efforts and decisions aimed at strengthening sustainable landscapes in the case study of the Risaralda Model Forest. It is hoped that this study will offer elements that can be replicated to other Model Forests to review their governance in transformed landscapesCAT- Els Boscos Model són una plataforma d'acció pels paisatges sostenibles, que va néixer al Canadà i després de la Reunió de Rio de Janeiro es va expandir pel món. Aquesta plataforma, a Colòmbia, ha existit en un sol territori, Departament de Risaralda, a Colòmbia, per un període de 16 anys i més recentment a la Vall d'Aburra, des del 2022. Els Boscos Model estan integrats en una Xarxa Llatinoamericana de Boscos Model . Aquesta és la primera vegada que s'apliquen mètodes quantitatius i qualitatius a la RLABM per abordar l'estudi d'eines i metodologies enfocades a la governança i la conservació. La tesi de doctorat es va enfocar a desenvolupar elements i eines per a la governança i conservació del Bosc Model Risaralda. El Bosc Model és un territori extens ubicat entre les Serralada Central i Occidental de Colòmbia i les fronteres del qual coincideixen amb la delimitació politicoadministrativa del Departament de Risaralda. El treball es va abordar, amb metodologies qualitatives i quantitatives, en quatre components que permetessin entendre dinàmiques de paisatges, entenent la transformació d'aquests paisatges i dinàmiques socials en aquests paisatges: una anàlisi de mètriques i dinàmiques de paisatges, una anàlisi de xarxes i interrelacions entre actors o parts interessades i un disseny de model de governança basat en cinc criteris i set indicadors que van permetre organitzar bigrames extensos, realitzar processaments de llenguatge natural i posteriorment utilitzar el model probabilístic LDA (Latent Dirichlet Allocation) que va adreçar bona part del treball de construcció d'interrelacions i aporto els elements al model de governança.
Els components analitzats van produir algunes troballes esperades, com en el cas dels paisatges, on es va disposar del marc conceptual de bilogia de la conservació, i on es va produir la més recent anàlisi de dinàmica de paisatge, trobant-se una fragmentació important i la no disposició de nuclis des d'on se'n pot garantir la sostenibilitat. En el cas de les xarxes, es van revisar fonts documentals de política pública i es van realitzar entrevistes a tot el territori i amb multiactors o parts interessades, trobat que la governança, deduïda des del documental, està esbiaixada a l'institucional, encara que sense embragatge als anàlisi, des de les entrevistes, és la xarxa de relacions entre ciutadans, institucions i organitzacions, la que apareix fortament lligada a les decisions i la governança, encara que no reconeguda suficientment a la política pública.
El propòsit, si es pot dir, superior, va ser proveir el Bosc Model Risaralda d'un model de governança que reconegués allò que s'ha trobat des d'allò públic i social i que permetés enfortir els esforços i decisions dirigits a enfortir els paisatges sostenibles en el cas d'estudi del Bosc Model Risaralda. S'espera que aquest estudi ofereixi elements replicables a altres Boscos Model per revisar la seva governança en paisatges transformatPrograma de Doctorat en Medi Ambien
Pragmatic strategies in the EFL (English as a Foreign Language) classroom: exploring speech act production in digitally mediated communication
No full textAquesta tesi investiga el desenvolupament de la competència pragmàtica d’estudiants de primer curs d’anglès com a llengua estrangera (EFL) en la comunicació mediada digitalment (DMC), amb un enfocament en la producció de peticions i rebuigs. S’analitzen els actes de parla en diferents graus de distància social, poder i imposició, així com en correus electrònics i missatges de WhatsApp en un context acadèmic. A més, l’estudi examina els efectes de l’exposició a la L2 i de l’actitud lingüística en el desenvolupament de la competència pragmàtica dels estudiants de L2. Les dades es van recollir mitjançant un qüestionari en línia amb l’administració d’una prova posterior al cap de cinc mesos. L’anàlisi va seguir un enfocament de mètodes mixtos. Els resultats van revelar que la producció d’actes de parla dels participants era significativament més apropiada en situacions de baixa imposició i de relacions simètriques pel que fa a la distància social i la igualtat de poder. A més, amb el temps, els estudiants van desenvolupar de manera significativa la seva competència pragmàtica. L’anàlisi estadística va confirmar que la participació en xarxes socials i videojocs, així com una actitud lingüística positiva, van contribuir de manera significativa a les millores pragmàtiques. En definitiva, aquest estudi posa en relleu la importància de fomentar la competència pragmàtica dels estudiants d’anglès com a llengua estrangera en contextos de comunicació digitalment mediada i ofereix informació valuosa per als agents educatius.Esta tesis investiga el desarrollo de la competencia pragmática de estudiantes de primer curso de inglés como lengua extranjera (EFL) en la comunicación mediada digitalmente (DMC), centrándose en la producción de peticiones y rechazos. Se analizan los actos de habla en distintos grados de distancia social, poder, imposición en correos electrónicos y mensajes de WhatsApp en un contexto académico. Además, el estudio examina los efectos de la exposición a la L2 y la actitud lingüística en el desarrollo de la competencia pragmática de los estudiantes de L2. Los datos se recogieron a través de un cuestionario en línea con la administración de una prueba posterior al cabo de cinco meses. El análisis siguió un enfoque de métodos mixtos. Los resultados revelaron que la producción de actos de habla de los participantes era significativamente más apropiada en las situaciones de baja imposición, distancia social simétrica e igualdad de poder. Además, con el tiempo, los alumnos desarrollaron significativamente su competencia pragmática. El análisis estadístico confirmó que la participación en redes sociales y videojuegos, junto con una actitud lingüística positiva, habían contribuido significativamente a las ganancias pragmáticas. En definitiva, este estudio pone de relieve la importancia de fomentar la competencia pragmática de los alumnos de inglés como lengua extranjera en el DMC y ofrece información valiosa para las partes interesadas en la educación.This dissertation investigates the development of pragmatic competence of first-year English as a Foreign Language (EFL) students in digitally mediated communication (DMC), with a focus on the production of requests and refusals. It analyses speech acts across varying degrees of social distance, power, imposition and in emails and WhatsApp messages in an academic context. Additionally, the study examines the effects of L2 exposure and language attitude on the development of L2 learners’ pragmatic competence. Data were collected via an online questionnaire with the post-test administration after five months and analysed following a mixed-methods approach. Findings revealed that the participants’ production of speech acts was significantly more appropriate in situations of low imposition, symmetrical social distance and equal power. Furthermore, the learners, over time, significantly developed their L2 pragmatic competence, and such development was influenced by engagement with social networks and video games, along with positive language attitudes. All in all, this study highlights the importance of fostering EFL pragmatic competence in DMC and offers valuable insights for educational stakeholders.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Traducció i Ciències del Llenguatg