Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Insights from Family Businesses Operations Strategies: three essays on Supply Chain Resilience, Inventory Dynamics, and Quality Practices
No full textLes empreses familiars constitueixen un segment clau de l’economia global, representant més del 80% dels negocis a nivell mundial. Aquestes organitzacions es caracteritzen per la combinació d’aspectes familiars i empresarials, amb una gran diversitat en estructura de propietat, implicació familiar i etapes generacionals. La tesi es centra en comprendre com aquestes particularitats afecten la presa de decisions estratègiques i operatives en comparació amb empreses no familiars. Per a això, s’utilitza el marc teòric de la riquesa socioemocional (SEW), que reflecteix els valors no econòmics associats al control, la identitat i la continuïtat familiar. Integrant aquesta perspectiva amb teories d’Operations Management (gestió de la cadena de subministrament, inventaris i qualitat), es revela com les FBs adapten pràctiques per equilibrar l’eficiència operativa amb la preservació dels seus valors familiars. Així, es posa de manifest la importància del context familiar en la resiliència, la innovació i la sostenibilitat empresarial. Aquest enfocament interdisciplinari ajuda a ampliar la literatura ja existent, especialment pel que fa a l’impacte de la riquesa socioemocional en àrees operatives clau. Els resultats aporten una comprensió profunda de la dinàmica única de les empreses familiars, amb implicacions per a la teoria i la pràctica de la gestió empresarial.Las empresas familiares constituyen un segmento clave de la economía global, representando más del 80% de los negocios a nivel mundial. Estas organizaciones se caracterizan por la combinación de aspectos familiares y empresariales, con una gran diversidad en estructura de propiedad, implicación familiar y etapas generacionales. La tesis se centra en comprender cómo estas particularidades afectan la toma de decisiones estratégicas y operativas en comparación con empresas no familiares. Para ello, se utiliza el marco teórico de la riqueza socioemocional (SEW), que refleja los valores no económicos asociados al control, la identidad y la continuidad familiar. Integrando esta perspectiva con teorías de Operations Management (gestión de la cadena de suministro, inventarios y calidad), se revela cómo las empresas familiares adaptan prácticas para equilibrar la eficiencia operativa con la preservación de sus valores familiares. Así, se pone de manifiesto la importancia del contexto familiar en la resiliencia, la innovación y la sostenibilidad empresarial. Este enfoque interdisciplinar ayuda a ampliar la literatura existente, especialmente en cuanto al impacto de la riqueza socioemocional en áreas operativas clave. Los resultados aportan una comprensión profunda de la dinámica única de las empresas familiares, con implicaciones para la teoría y la práctica de la gestión empresarial.Family businesses constitute a key segment of the global economy, representing over 80% of businesses worldwide. These organizations are characterized by the combination of family and business aspects, with significant diversity in ownership structure, family involvement, and generational stages. The thesis focuses on understanding how these particularities affect strategic and operational decision-making compared to non-family businesses. To this end, it uses the theoretical framework of Socioemotional Wealth (SEW), which reflects the non-financial values associated with control, identity, and family continuity. By integrating this perspective with Operations Management theories (supply chain management, inventory, and quality), it reveals how family businesses adapt practices to balance operational efficiency with the preservation of their family values. Thus, the importance of the family context in resilience, innovation, and business sustainability is highlighted. This interdisciplinary approach helps to expand the existing literature, especially regarding the impact of socioemotional wealth on key operational areas. The findings provide a deep understanding of the unique dynamics of family businesses, with implications for both theory and business management practice.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Economia, Organització i Gestió (Business Economics
Multi-metallic Multivariate Metal-Organic Frameworks Based on meta-Carborane: Synthesis and Characterization
No full textEn aquesta tesi, ens hem centrat en la síntesi d’una sèrie de noves xarxes metalloorganicas multimetàl·liques i multivariants (MTV-MOFs) basades en el meta-carborà. En el sistema MTV-MOFs de terres rares (RE), vam incorporar amb èxit fins a vuit metalls RE diferents en una única estructura, un assoliment excepcionalment rar atesa l’àmplia variació dels radis iònics entre aquests metalls. En el sistema MTV-MOFs de metalls de transició (TM), hem preparat la primera família de MTV-MOFs basats en carborà, incloent-hi Co i/o Ni. Inspirant-nos en les seqüències d’ADN dels éssers vius, proposem per primera vegada un “mètode de dos recipients” per a la incorporació de metalls. Utilitzant tant el mètode tradicional d’“un recipient” com el nostre recent desenvolupat “mètode de dos recipients”, vam introduir TMs en MTV-MOFs per produir estructures amb composicions i estructures idèntiques, però amb seqüències metàl·liques diferents. A més, hem sintetitzat noves famílies de MOFs de Co i/o Ni basats en m-carborà, incorporant diversos ligands N, N’ de diferents mides. A banda de la seva excel·lent estabilitat i diversitat estructural, tots aquests MOFs basats en TM s’han investigat sistemàticament per explorar la correlació entre estructura i propietats electròniques. Experiments preliminars d’hidrogenació fotocatalítica han revelat, a més, una relació entre la separació de bandes (band gaps) i el rendiment catalític d’alguns dels nous materials.En esta tesis, nos hemos centrado en la síntesis de una serie de nuevas redes metal-orgánicas multimetálicas y multivariadas (MTV-MOFs) basados en el meta-carborano. En el sistema MTV-MOFs de tierras raras (RE), incorporamos con éxito hasta ocho metales RE diferentes en una única estructura, un logro excepcionalmente raro dada la amplia variación de radios iónicos entre estos metales. En el sistema MTV-MOFs de metales de transición (TM), hemos preparado la primera familia de MTV-MOFs basados en carborano, incluyendo Co y/o Ni. Inspirándonos en secuencias de ADN de organismos vivos, proponemos por primera vez un “método de dos recipientes” para la incorporación de metales. Utilizando tanto el método tradicional de “un recipiente” como nuestro recién desarrollado “método de dos recipientes”, introdujimos TMs en MTV-MOFs para producir estructuras con composiciones y estructuras idénticas, pero secuencias metálicas distintas. Además, hemos sintetizado nuevas familias de MOFs de Co y/o Ni basados en m-carborano, incorporando diversos ligandos N, N’ de diferentes tamaños. Además de su excelente estabilidad y diversidad estructural, todos estos MOFs basados en TM se investigaron sistemáticamente para explorar la correlación entre estructura y propiedades electrónicas. Experimentos preliminares de hidrogenación fotocatalítica revelaron además una relación entre la separación de bandas (band gaps) y el rendimiento catalítico de algunos de los nuevos materiales.In this thesis, we have focused on the synthesis of a series of novel meta-carborane-based multimetallic multivariate metal-organic frameworks (MTV-MOFs). In the rare-earth (RE) MTV-MOF system, we successfully incorporated up to eight different RE metals into a single MOF backbone—an achievement that is exceptionally rare given the wide variation in ionic radii among these metals. In the transition metal (TM) MTV-MOFs system, we have prepared the first carborane-based MTV-MOFs family, including Co and/or Ni. Inspired by DNA sequences in living organisms, we proposed for the first time a “two-pot method” for metal incorporation. Using both the traditional “one-pot method” and our newly developed “two-pot method”, we introduced TMs into MTV-MOFs to produce frameworks with identical compositions and structures, but distinct metal sequences. Additionally, we have synthesized new families of m-carborane-based Co and/or Ni MOFs incorporating various N, N’-linkers of different sizes. Beyond their excellent stability and structural diversity, all TM-based MOFs were systematically investigated to explore the correlation between structure and electronic properties. Preliminary photocatalytic hydrogenation experiments further revealed a relationship between bandgaps and catalytic performance of some of the new materials.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Químic
Branched-chain amino acid metabolic reprogramming in ventricular hypertrophy and heart failure
No full textLa insuficiència cardíaca (IC) continua sent una de les principals causes de morbiditat i mortalitat entre pacients majors de 65 anys, amb una taxa de supervivència als cinc anys al voltant del 50%, fet que posa de manifest la necessitat urgent de noves estratègies terapèutiques. Una característica clau en el desenvolupament de la IC és la hipertrofia ventricular patològica en resposta a l’estrès hemodinàmic, procés que s’acompanya d’una reprogramació profunda del metabolisme cardíac. Tot i que gran part de la investigació s’ha centrat en el metabolisme dels àcids grassos i la glucosa, el paper dels aminoàcids de cadena ramificada (BCAAs: leucina, isoleucina i valina) ha estat poc explorat, malgrat la seva importància en el creixement cel·lular, la senyalització de nutrients i la producció energètica.
Hi ha evidències sòlides que indiquen que nivells elevats de BCAAs, tant en sang com en teixit cardíac, són característics de la IC i contribueixen activament a la seva progressió. Tradicionalment s’ha atribuït a un catabolisme deficient, no obstant, el paper del transport de BCAAs al miocardi s’ha estudiat poc. Aquesta tesi es centra en el transportador LAT1 (L-type amino acid transporter 1, codificat per Slc7a5) i la seva implicació en la captació de BCAAs al cor, avaluant-ne el seu paper en el desenvolupament d’hipertròfia ventricular patològica i IC.
Els nostres resultats mostren que nivells sistèmics elevats de BCAAs es correlacionen amb una major severitat de la hipertrofia, tant en models animals com en pacients amb estenosi aòrtica. Després de dues setmanes de constricció aòrtica transversa (TAC), es va identificar una sobreexpressió significativa de Slc7a5 (LAT1) al cor, consistent en diversos models d’IC i independentment de l’estímul, es va correlacionar amb el grau d’hipertròfia. A més, també es va confirmar en septe interventricular de pacients amb estenosi aòrtica, i es va relacionar tant amb la hipertrofia com amb la seva disfunció.
En cardiomiòcits aïllats de ratolins TAC i en cèl·lules H9c2 estimulades amb angiotensina II, es va observar una sobreexpressió de LAT1 i un augment en la captació de leucina marcada, associada a l’activació de mTORC1. Paral·lelament, el transcriptoma cardíac va revelar una disminució en l’expressió de gens del catabolisme dels BCAAs, i estudis de traçat metabòlic amb isòtops estables van mostrar un augment en la captació de leucina, una menor oxidació i una preferència per la seva reaminació. Durant les etapes inicials de la hipertrofia, es va observar un canvi en la utilització dels substrats energètics, amb un augment del consum de glucosa en detriment de l’oxidació d’àcids grassos. En etapes més avançades, aquest remodelat es va acompanyar d’un descens en la ràtio fosfocreatina / ATP i de disfunció cardíaca.
Per validar el paper de LAT1 en el metabolisme dels BCAAs, la hipertrofia cardíaca i la IC, es van utilitzar estratègies farmacològiques i genètiques. El tractament crònic amb JPH203, un inhibidor específic de LAT1, en ratolins sotmesos a TAC, va reduir la captació de leucina, va normalitzar els nivells de BCAAs, va restaurar la flexibilitat metabòlica, va atenuar la hipertrofia i va millorar la funció cardíaca, juntament amb una inhibició de mTORC1. Així mateix, la deleció específica de LAT1 en cardiomiòcits o el seu silenciament en cèl·lules H9c2 van confirmar el seu paper en el desenvolupament d’hipertròfia i IC.
En conclusió, aquesta tesi demostra que la reprogramació del metabolisme dels BCAAs és un esdeveniment primerenc i clau en el remodelat cardíac patològic. La sobreexpressió de LAT1 en cardiomiòcits promou la captació excessiva i acumulació de BCAAs i l’activació de la via mTORC1, contribuint al desenvolupament de la hipertrofia i la IC. Aquests resultats posicionen LAT1 com una diana terapèutica prometedora per prevenir o revertir la progressió cap a la IC.La insuficiencia cardiaca (IC) continúa siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre pacientes mayores de 65 años, con una tasa de supervivencia a cinco años en torno al 50%, lo que pone de relieve la necesidad urgente de nuevas estrategias terapéuticas. Una característica clave en el desarrollo de la IC es la hipertrofia ventricular patológica en respuesta al estrés hemodinámico, proceso asociado a una reprogramación profunda del metabolismo cardíaco. Aunque gran parte de la investigación se ha centrado en el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa, el papel de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs: leucina, isoleucina y valina) ha sido poco explorado, a pesar de su importancia en el crecimiento celular, la señalización de nutrientes y la producción energética.
Numerosas evidencias indican que niveles elevados de BCAAs, tanto en sangre como en tejido cardíaco, son característicos de la IC y contribuyen activamente a su progresión. Aunque tradicionalmente este acúmulo se ha atribuido a un catabolismo deficiente, el papel del transporte de BCAAs en el miocardio ha sido poco estudiado. Esta tesis se centra en el transportador LAT1 (L-type amino acid transporter 1, codificado por Slc7a5) y su implicación en la captación de BCAAs en el corazón, evaluando su rol en el desarrollo de hipertrofia ventricular patológica e IC.
Nuestros resultados muestran que niveles sistémicos elevados de BCAAs se correlacionan con mayor severidad de la hipertrofia cardíaca, tanto en modelos animales como en pacientes con estenosis aórtica. Tras dos semanas de constricción aórtica transversa (TAC), se identificó una sobreexpresión significativa de Slc7a5 (LAT1) en el corazón. Esta alteración fue consistente en múltiples modelos de IC, independientemente del estímulo, y correlacionó con el grado de hipertrofia. Además, la sobreexpresión de LAT1 también se confirmó en septo interventricular de pacientes con estenosis aórtica, y se relacionó tanto con hipertrofia como con disfunción.
En cardiomiocitos aislados de ratones TAC y en células H9c2 estimuladas con angiotensina II, se observó una sobreexpresión de LAT1 y un aumento en la captación de leucina marcada, asociado a la activación temprana de la vía de señalización mTORC1, clave en el crecimiento celular. En paralelo, el transcriptoma cardíaco reveló una disminución en la expresión de genes del catabolismo de BCAAs, y estudios de trazado metabólico con isótopos estables mostraron un aumento en la captación de leucina, una menor oxidación y una preferencia por su reaminación. Durante etapas iniciales de la hipertrofia, también se observó un cambio en la utilización de sustratos energéticos, caracterizado por un mayor uso de la glucosa en detrimento de la oxidación de ácidos grasos. En etapas más avanzadas, este remodelado metabólico se acompañó de un descenso en la ratio de fosfocreatina / ATP y disfunción cardiaca.
Para validar el papel de LAT1 en el metabolismo de los BCAAs, la hipertrofia cardiaca, y la IC, se emplearon enfoques farmacológicos y genéticos. El tratamiento crónico con JPH203, un inhibidor específico de LAT1, en ratones sometidos a TAC, redujo la captación de leucina, normalizó los niveles de BCAAs, restauró la flexibilidad metabólica, atenuó la hipertrofia y mejoró la función cardiaca, junto con una inhibición de mTORC1. Asimismo, la deleción específica de LAT1 en cardiomiocitos o su silenciamiento en células H9c2 reprodujo estos efectos beneficiosos.
En conclusión, esta tesis demuestra que la reprogramación del metabolismo de BCAAs es un evento temprano y clave en el remodelado cardíaco patológico. La sobreexpresión de LAT1 en cardiomiocitos promueve la captación excesiva de BCAAs, su acumulación intracelular y la activación de la vía mTORC1, contribuyendo al desarrollo de hipertrofia e IC. Estos hallazgos posicionan a LAT1 como una diana terapéutica prometedora para prevenir o revertir la progresión hacia la IC.Heart failure (HF) remains a leading global cause of mortality and hospitalization among patients over 65 years of age. Despite significant advances in treatment, five-year survival rates remain near 50%, stressing the need for novel therapies addressing unexplored physiopathological mechanisms.
Pathological ventricular hypertrophy is a key feature of myocardial remodeling and is causally linked to the development and progression of HF. During cardiac hypertrophy, the metabolic network is rewired, affecting the overall stress response of the heart. While research has largely focused on alterations in fatty acid and glucose metabolism during ventricular remodeling, the role of branched-chain amino acids (BCAAs) metabolism has received comparatively less attention. However, BCAAs—leucine, isoleucine, and valine—are critical for cellular growth, energy production, and nutrient sensing, and their dysregulation has been increasingly implicated in the structural and functional deterioration associated with cardiac remodeling.
Solid evidence indicates that elevated levels of systemic and myocardial BCAAs contribute to the development of adverse cardiac remodeling and HF, highlighting BCAA accumulation as a metabolic hallmark of HF. While these alterations have been attributed to impaired BCAA catabolism, the potential contribution of dysregulated BCAA transport remains poorly characterized.
This thesis explores the metabolic reprogramming of BCAAs during adverse ventricular remodeling, focusing on the role of the L-type amino acid transporter 1 (LAT1, encoded by Slc7a5) in mediating BCAA uptake and its contribution to the development of pathological ventricular hypertrophy and HF triggered by hemodynamic stress.
Our results show that elevated systemic BCAAs were associated with the severity of cardiac hypertrophy, both in preclinical models and in patients with aortic stenosis. Gene expression analysis performed after 2 weeks of transverse aortic constriction (TAC) revealed profound alterations in the expression of amino acid transporters, with LAT1 as the most upregulated. LAT1 overexpression was consistently observed across multiple HF models, irrespective of the underlying hypertrophic stimulus, and strongly correlated with the extent of cardiac hypertrophy. LAT1 overexpression was also confirmed in hypertrophied septal tissue from patients with aortic stenosis and correlated with both the degree of hypertrophy and the extent of cardiac dysfunction.
Importantly, LAT1 overexpression occurred in isolated cardiomyocytes from TAC mice and angiotensin II-treated H9c2 myoblasts, and was linked to a marked increase in radiolabeled leucine uptake. These findings are early events in cardiac remodeling and are associated with activation of the mTORC1 pathway.
In parallel, transcriptomic analysis revealed a downregulation of key enzymes involved in BCAA catabolism. In vivo stable isotope tracing demonstrated that LAT1 overexpression was associated with increased leucine uptake, impaired oxidation, and preferential reamination. During early hypertrophy, there was a metabolic shift toward increased glucose utilization over fatty acid oxidation. At more advanced stages, this metabolic remodeling was accompanied by a decline in the phosphocreatine to ATP ratio and cardiac dysfunction.
The role of LAT1 in BCAA metabolism, cardiac hypertrophy, and HF was explored using both pharmacological and genetic approaches. Mice subjected to TAC were treated with the LAT1 inhibitor JPH203 or genetically modified to induce cardiomyocyte-specific LAT1 deletion. Moreover, H9c2 cells were transfected with siRNAs targeting Slc7a5. LAT1 inhibition significantly reduced leucine uptake, lowered systemic and cardiac BCAA levels, restored metabolic flexibility, attenuated hypertrophy and improved cardiac function, in association with mTORC1 pathway inhibition. Genetic LAT1 downregulation further confirmed its critical role in the development of hypertrophy and HF.
Our study demonstrates that BCAA metabolism is profoundly altered during cardiac remodeling. We identify cardiomyocyte-specific LAT1 upregulation in response to hemodynamic stress as a key driver of pathological cardiac hypertrophy and HF through increased BCAA uptake and mTORC1 activation. These findings support LAT1 as a promising therapeutic target for preventing or potentially reversing cardiac hypertrophy and progression to HF.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin
La prueba preconstituida como medio de prevención de la victimización secundaria en menores
No full textENG- The criminal process has important shortcomings in the way it deals with the victim of the crime, who, when seeking justice with the expectation of obtaining an adequate institutional response and fair reparation for the crime suffered, is faced with a system centered on the exercise of the punitive power of the State, where their needs and desires are frequently left unattended. This disconnect between the victim's demands for justice and the institutional response offered by the criminal process gives rise to what is known as secondary victimization, defined as any harm additional to that caused by the crime that contributes to deepening the emotional, psychological, social and economic damage caused by the criminal system. This phenomenon, although it can affect any person without distinction, acquires special relevance in the case of minors, who, due to their condition as vulnerable subjects derived from the evolutionary moment in which they find themselves, together with the inadequacy of a justice system that is not adapted to their idiosyncrasies, are especially harmed as a consequence of their intervention in the criminal process. This problem has received special attention in recent decades, with a series of protective measures being implemented, among which pre-established evidence has become one of the most important.
Reflecting the growing prominence of pre-constituted evidence, the Ley Orgánica 8/2021, de 4 de junio, de protección integral a la infancia y la adolescencia frente a la violencia was approved in Spain in 2021. This regulation, within the framework of the comprehensive measures it promotes for tackling violence against children and adolescents, reinforces the normative organization of pre-constituted evidence and establishes its obligatory nature for all children under fourteen years of age, who will give evidence through this modality in order to avoid secondary victimization. However, along with the benefits that empirical evidence has shown, this figure has never been free of criticism. The proceduralist doctrine, despite the fact that the national legal system has contemplated this figure for centuries prior to the enactment of the LOPIVI, has been skeptical and suspicious, considering that its use undermines the structural pillars of the criminal process, particularly with regard to the principles of contradiction and immediacyCAT- El procés penal presenta importants mancances en la manera d’abordar la víctima del delicte, qui, en acudir a la justícia amb l’esperança d’obtenir una resposta institucional adequada i una reparació justa pel delicte sofert, s’enfronta a un sistema centrat en l’exercici de la potestat punitiva de l’Estat, on sovint les seves necessitats i desitjos queden desatesos. Aquesta desconnexió entre les demandes de justícia per part de la víctima i la resposta institucional que ofereix el procés penal origina el que es coneix com a victimització secundària, definida com tot perjudici addicional al causat pel delicte que contribueix a aprofundir el dany emocional, psicològic, social i econòmic a càrrec del sistema penal. Aquest fenomen, tot i que pot afectar qualsevol persona sense distinció, adquireix una rellevància especial en el cas dels menors d’edat que, per la seva condició de subjectes vulnerables derivada del moment evolutiu en què es troben, juntament amb la inadequació d’un sistema de justícia que no s’adapta a la seva idiosincràsia, resulten especialment perjudicats a conseqüència de la seva intervenció en el procés penal. Aquest problema ha rebut una atenció especial en les últimes dècades, havent-se desplegat una sèrie d’instruments de protecció, entre els que la prova preconstituïda esdevé un dels més importants.
Com a reflex del creixent protagonisme de la prova preconstituïda, l’any 2021 es va aprovar a Espanya la Ley Orgánica 8/2021, de 4 de junio, de protección integral a la infancia y la adolescencia frente a la violencia. Aquesta norma, en el marc de les mesures integrals que promou per a l’abordatge de la violència infantojuvenil, reforça l’ordenació normativa de la prova preconstituïda i estableix la seva obligatorietat per a tots els menors de catorze anys, que hauran de prestar declaració a través d’aquesta modalitat amb la finalitat d’evitar una victimització secundària. Ara bé, juntament amb els beneficis que l’evidència empírica ha posat de manifest, aquesta figura mai no ha estat exempta de crítiques. La doctrina processalista, tot i que l’ordenament jurídic nacional contempla aquesta figura des de segles abans de la promulgació de la LOPIVI, s’ha mostrat escèptica i recelosa per considerar que el seu ús atempta contra els pilars estructurals del procés penal, particularment pel que fa als principis de contradicció i immediacióPrograma de Doctorat Interuniversitari en Dret, Economia i Empres
Integrative diagnosis of sickle cell disease patients for personalized medicine
No full textLa malaltia de cèl·lules falciformes (MCF) és un trastorn multiorgànic autosòmic recessiu poc freqüent, causat per la producció d’una variant anòmala de l’hemoglobina adulta (HbA), anomenada hemoglobina falciforme (HbS). El terme MCF engloba diferents tipus d’herència de l’al·lel βS. Pot presentarse per herència homozigota de dos al·lels βS (βSβS), responsable de la forma més comuna i greu de la malaltia. Alternativament, l’herència pot ser heterozigota composta; les formes més habituals són la coherència de l’al·lel βS amb un al·lel de βtalassèmia, que dona lloc a la talassèmia HbSβ⁰ o HbSβ⁺, o la coherència de l’al·lel βS amb l’al·lel βC, originant la malaltia HbSC.
La HbS modifica les propietats reològiques dels eritròcits (RBC), provocant oclusió vascular i hemòlisi crònica, els principals signes distintius de la malaltia. A més, aquestes complicacions desencadenen nombroses manifestacions cròniques i agudes, complexes i imprevisibles, que empitjoren amb el temps. La hidroxiurea (HU) continua sent el tractament convencional de referència, ja que augmenta la síntesi d’hemoglobina fetal (HbF) i redueix la falciformació, mentre que els intercanvis crònics de RBC s’indiquen habitualment en pacients amb complicacions greus o recurrents per prevenir la seva reaparició.
L’ectacito¬metria és un mètode consolidat per mesurar la deformabilitat dels RBC. Recentment, s’ha desenvolupat un complement denominat oxygenscan, que a més d’avaluar la deformabilitat, mesura la tendència dels RBC a falciformar se quan s’exposen a un gradient d’oxigen sota tensió de cisallament. Fins ara, la validació clínica de l’oxygenscan s’ha limitat a estudis amb mostres reduïdes i resultats sovint inconclusius.
Per superar aquestes limitacions, en l’estudi d’oxygenscan més extens fins a dia d’avui en pacients amb MCF, es van definir dos paràmetres nous: Slope, que mesura la velocitat amb la qual els eritròcits falciformen durant la desoxigenació, i EI₂₀, que avalua la deformabilitat cel·lular a una tensió d’oxigen fixa (pO₂), permetent una caracterització més profunda del comportament dels eritròcits.
Mitjançant anàlisis de regressió lineal i logística en un estudi multicèntric amb 679 mostres, es va demostrar que tant els paràmetres convencionals com els nous de l’oxygenscan discriminaven eficaçment entre els genotips de MCF i valoraven l’eficàcia del tractament amb HU, subratllant la seva utilitat potencial en la fenotipificació i l’avaluació clínica. Tot i que els pacients amb HbSβ⁰ sovint s’agrupen amb els de HbSS per la similitud en la presentació clínica, els resultats indiquen que els individus amb HbSβ⁰ presenten perfils inflamatoris i associacions amb dany renal distintius, mentre que els pacients amb HbSS mostren un perfil hemolític diferent.
A més de l’anàlisi transversal, es va fer un seguiment longitudinal d’un subgrup de pacients sotmesos a intercanvi de RBC. En aquesta cohort, l’oxygenscan va resultar especialment valuós per al seguiment a llarg termini, ja que les variacions dels paràmetres de laboratori es reflectien en els paràmetres de l’oxygenscan. Tot i això, l’anàlisi individual va revelar que aquest assaig aporta informació clínica rellevant més enllà de la quantificació de HbS i HbF.
En conclusió, l’oxygenscan és una tècnica altament sensible per avaluar l’eficàcia del tractament i per a la fenotipificació dels pacients. Donada la complexitat de la MCF i la possible insuficiència dels models estadístics simples per captar ne tota la complexitat, calen futurs estudis longitudinals que apliquin enfocaments avançats d’aprenentatge automàtic. D’aquesta manera, es podran contemplar relacions no lineals i interaccions entre múltiples variables i explorar més a fons les capacitats predictives dels paràmetres de l’oxygenscan sobre els resultats clínics en pacients amb MCF.La enfermedad de células falciformes (ECF) es un trastorno multiorgánico autosómico recesivo poco frecuente, causado por la producción de una variante anómala de la hemoglobina adulta (HbA), denominada hemoglobina falciforme (HbS). La ECF agrupa diferentes patrones de herencia del alelo βS. Puede presentarse como herencia homocigota de dos alelos βS (βSβS), responsable de la forma más frecuente y grave de la enfermedad. Alternativamente, la herencia puede ser heterocigota compuesta; las formas más comunes incluyen la coherencia del alelo βS con un alelo de βtalasemia, que da lugar a la talasemia HbSβ⁰ o HbSβ⁺, o la coherencia del alelo βS con el alelo βC, produciendo la enfermedad HbSC.
La HbS altera las propiedades reológicas de los eritrocitos (RBC), conduciendo a vasooclusión y hemólisis crónica, los principales rasgos patognomónicos de la enfermedad. Además, estas complicaciones provocan múltiples manifestaciones crónicas y agudas, complejas e impredecibles, que se agravan con el tiempo. La hidroxiurea (HU) sigue siendo el tratamiento convencional de referencia, pues incrementa la síntesis de hemoglobina fetal (HbF) y reduce el proceso de falciformación, mientras que el recambio crónico de eritrocitos se indica habitualmente en pacientes con complicaciones graves o recurrentes para prevenir su reaparición.
La ectacitometría es un método consolidado para medir la deformabilidad de los RBC. Más recientemente, se ha desarrollado un complemento llamado oxygenscan, que además de evaluar la deformabilidad, mide la tendencia de los RBC a falciformar cuando se exponen a un gradiente de oxígeno bajo tensión de cizallamiento. Hasta la fecha, la validación clínica del oxygenscan se ha limitado a estudios con tamaños de muestra reducidos y resultados a menudo inconcluyentes.
Para superar estas limitaciones, en el estudio de oxygenscan más extenso realizado hasta hoy con pacientes de ECF, se definieron dos parámetros novedosos: Slope, que cuantifica la rapidez con la que los eritrocitos falciforman durante la desoxigenación, y EI20, que mide la deformabilidad celular a una tensión de oxígeno fija (pO₂), permitiendo así una caracterización más profunda del comportamiento de los eritrocitos.
Mediante análisis de regresión lineal y logística en un estudio multicéntrico con 679 muestras, se demostró que tanto los parámetros convencionales como los nuevos de oxygenscan discriminan eficazmente entre los genotipos de ECF y evalúan la eficacia del tratamiento con HU, resaltando su utilidad potencial en la fenotipificación y valoración clínica. Aunque los pacientes con HbSβ⁰ suelen agruparse con los de HbSS dada la similitud en la presentación clínica, los hallazgos sugieren que los individuos con HbSβ⁰ presentan perfiles inflamatorios y asociaciones con daño renal distintivos, mientras que los pacientes con HbSS muestran un perfil hemolítico diferente.
Además del análisis transversal, se realizó un seguimiento longitudinal en un subgrupo de pacientes sometidos a recambio de RBC. En esta cohorte, el oxygenscan resultó especialmente valioso para el monitoreo a lo largo del tiempo, ya que las variaciones en los parámetros de laboratorio se reflejaron en los parámetros de oxygenscan. No obstante, el análisis individual reveló que este ensayo aporta información clínica relevante que trasciende la cuantificación de HbS y HbF.
En conclusión, el oxygenscan es una técnica altamente sensible para evaluar la eficacia del tratamiento y para la fenotipificación de los pacientes. Dada la complejidad de la ECF y la posible insuficiencia de modelos estadísticos simples para capturarla, se necesitan futuros estudios longitudinales que apliquen enfoques avanzados de aprendizaje automático. De esta manera, podrán contemplarse relaciones no lineales e interacciones entre múltiples variables y explorarse aún más las capacidades predictivas de los parámetros de oxygenscan sobre los resultados clínicos en pacientes con ECF.Sickle cell disease (SCD) is rare, autosomal recessive, multiorgan disorder caused by production of an abnormal variant of adult hemoglobin (HbA), called sickled hemoglobin (HbS). SCD is an umbrella term for different types of inheritance of βS allele. It can be homozygous inheritance of two βS alleles (βSβS) responsible for the most common and most severe type of SCD. Otherwise, the inheritance can be compound heterozygous, and most common forms are coinheritance of βS allele with a β-thalassemia allele, causing HbSβ0-thalassemia, HbSβ+-thalassemia or coinheritance of βS allele with βC causing the HbSC disease.
HbS alters the rheological properties of red blood cells (RBCs) leading to vaso-occlusion and chronic hemolysis, the main hallmarks of the disease. Further, these complications cause myriads of complex and unpredictable chronic and acute complications that worsen over time. Hydroxyurea (HU) remains the standard conventional treatment that elevates fetal hemoglobin (HbF) synthesis and reduces sickling, while chronic RBC exchange procedures are typically indicated to patients with severe chronic and acute complications, to prevent their recurrence. Ektacytometry is a well-established method for measuring deformability of RBCs. More recently, a novel add-on, called the oxygenscan, has been developed. Besides RBC deformability, it also assesses the tendency of RBCs to sickle when exposed to an oxygen gradient, under shear stress. Clinical validation of oxygenscan has thus far been limited to a few studies with modest sample sizes and inconclusive results.
To address these limitations, in this globally largest oxygenscan study in SCD patients, two novel oxygenscan parameters were developed: Slope that measures how rapidly RBCs sickle during deoxygenation and EI20 that measures RBC deformability at fixed oxygen tension (pO2), to enable deeper characterization of RBC behavior.
Using linear and logistic regression analysis in a multi-centric study with 679 samples, it was demonstrated that both conventional and novel oxygenscan parameters effectively discriminate among SCD genotypes and HU treatment efficacy, underscoring their potential utility in phenotype characterization and clinical evaluation. Although HbSβ⁰ patients are often grouped with HbSS patients due to their comparable clinical presentation, findings from this research project suggest that HbSβ⁰ individuals may have distinct inflammatory profiles and associations with kidney damage, whereas HbSS patients show a different hemolytic profile. Apart from cross-sectional analysis, a group of patients that underwent RBC exchange were followed longitudinally. Within this cohort, oxygenscan analysis proved particularly valuable for longitudinal monitoring, as the changes in laboratory parameters were mirrored by oxygenscan parameters. However, patient-specific analysis indicated that this assay captures additional, clinically relevant information beyond HbS and HbF.
Ultimately, oxygenscan is a highly sensitive technique useful to assess treatment efficacy and phenotyping of patients. As SCD is very complex and simple statistical models may be insufficient for capturing its complexity, future longitudinal studies applying complex machine learning approaches are needed. This way the complexity beyond linear relationships and interactions among different variables can be captured and the potential of oxygenscan parameters in predicting clinical outcomes in SCD patients can be further explored.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Genètic
Development of a gene therapy approach for the treatment of hereditary spastic paraplegia type 52 (SPG52)
No full textLa paraparèsia espàstica hereditària de tipus 52 (SPG52) és un trastorn neurològic ultra-rar caracteritzat per feblesa i espasticitat en les extremitats inferiors, retard del desenvolupament, discapacitat intel·lectual, convulsions i reducció del gruix del cos callós (CC). La SPG52 és causada per mutacions bial·lèliques en el gen AP4S1, que codifica la subunitat sigma del complex proteic adaptador 4 (AP-4). Mutacions en qualsevol de les subunitats del complex AP-4 provoquen la seva desestabilització i degradació, donant lloc a una fisiopatologia i simptomatologia comunes conegudes com a paraparèsia espàstica hereditària associada al complex AP-4. La funció exacta del complex AP-4 en la cèl·lula no està totalment definida però es creu que facilita la biogènesi dels autofagosomes mitjançant la classificació i el transport d'ATG9A. En l'actualitat, no existeix cura ni tractament per a la malaltia. Per tant, un enfocament de teràpia gènica destinat a restaurar l'expressió del gen AP4S1 representa una estratègia racional.
Aquesta tesi doctoral presenta el desenvolupament de dos models per a avaluar l'eficàcia i la seguretat de la teràpia gènica proposada, que empra un vector viral adenoassociat. En concret, s'ha establert un model in vivo, concretament el primer model murí per a la SPG52, que presenta una eliminació completa del gen AP4S1 (AP4S1 KO). A més, s'ha desenvolupat un model in vitro mitjançant la generació de cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) derivades de biòpsies de pell d'una pacient i dos controls, amb la finalitat de produir neurones corticals derivades d’iPSC per a crear un model rellevant per a la malaltia humana.
Després de la generació i caracterització satisfactòries de les neurones corticals derivades d’iPSC, les neurones derivades de pacients mostren una acumulació del cargo principal del complex AP-4, ATG9A, dins de la xarxa del trans-Golgi. A més, s’observen anomalies en la morfologia de les neurites i una reducció de l'activitat de la xarxa neuronal. La sobreexpressió del gen AP4S1 restableix amb èxit la formació del complex, millorant així el fenotip neuropatològic.
Paral·lelament, es va dur a terme la generació, establiment i caracterització del model de ratolí AP4S1 KO. Aquest model animal reprodueix eficaçment la reducció del gruix del CC que presenten el 94% dels pacients amb SPG52. A més, els ratolins KO mostren reduccions en el pes corporal, la força muscular, la coordinació motora i l'esperança de vida en comparació amb ratolins sans no modificats genèticament (WT). Els dèficits neuromusculars identificats en la musculatura de les extremitats posteriors dels ratolins KO es van corroborar mitjançant avaluacions de la funció neuromuscular, que demostren una disminució del potencial d'acció muscular compost (CMAP). A més, els ratolins KO mostren diferències de comportament respecte als ratolins WT, com un augment del comportament exploratori sense signes d'ansietat, tal com s'observa en els pacients. Per avaluar l'eficàcia de l'enfocament de teràpia gènica proposada, es va administrar a dues cohorts d'animals un vector viral adenoassociat AAV9P31 que conté una còpia correcta del gen AP4S1 humà. Una cohort va rebre el tractament durant l'etapa neonatal, mentre que la segona cohort va ser tractada durant l'edat adulta primerenca. Es va avaluar la recuperació del fenotip en totes dues cohorts, la qual cosa va demostrar una restauració completa de la integritat del CMAP i el CC, una recuperació parcial de la reducció del gruix del CC, la coordinació motora i la força muscular; però, no es va observar cap efecte en el pes corporal dels animals. Aquests prometedors resultats estableixen les bases per als assajos de seguretat, augmentant les perspectives d'iniciar assajos clínics pel tractament de la SPG52.La paraparesia espástica hereditaria de tipo 52 (SPG52) es un trastorno neurológico ultra-raro caracterizado por debilidad y espasticidad en las extremidades inferiores, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, convulsiones y reducción del grosor del cuerpo calloso (CC). La SPG52 está causada por mutaciones bialélicas con pérdida de función en el gen AP4S1, que codifica la subunidad sigma del complejo proteico adaptador 4 (AP-4). Alteraciones en cualquiera de las subunidades del complejo AP-4 provocan su desestabilización y degradación, resultando en una fisiopatología y sintomatología comunes, conocidas como la paraparesia espástica hereditaria asociada al complejo AP-4. La función exacta del complejo AP-4 en la célula todavía no está totalmente definida, pero se cree que facilita la biogénesis de los autofagosomas mediante la clasificación y el transporte de ATG9A. Actualmente, no existe cura ni tratamiento para esta enfermedad. Por ello, un enfoque basado en la terapia génica destinada a restaurar la expresión del gen AP4S1 es una estrategia racional.
Esta tesis doctoral presenta el desarrollo de dos modelos para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia génica propuesta, en la que se emplea un vector viral adenoasociado. Se ha establecido un modelo in vivo, concretamente el primer modelo murino para la SPG52, con una eliminación completa del gen AP4S1 (AP4S1 KO). Además, se ha desarrollado un modelo in vitro mediante la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de biopsias de piel de una paciente y dos controles, con el fin de crear un modelo relevante para la enfermedad humana.
Tras la generación y caracterización satisfactorias de las neuronas corticales derivadas de iPSC, las neuronas derivadas de pacientes muestran una acumulación del cargo principal del complejo AP-4, ATG9A, dentro de la red del trans-Golgi. Además, se observan anomalías en la morfología de las neuritas y una reducción de la actividad de la red neuronal. La sobreexpresión del gen AP4S1 reestablece la formación del complejo, mejorando así el fenotipo neuropatológico.
Paralelamente, se llevó a cabo la generación, establecimiento y caracterización del modelo de ratón AP4S1 KO. Este modelo animal reproduce eficazmente la reducción del grosor del CC que tienen el 94 % de los pacientes con SPG52. Además de este fenotipo, los ratones KO muestran reducciones en el peso corporal, la fuerza muscular, la coordinación motora y la esperanza de vida en comparación con ratones sanos no modificados genéticamente (WT). Los déficits neuromusculares identificados en la musculatura de las extremidades posteriores de los ratones KO se corroboraron mediante evaluaciones de la función neuromuscular, que demuestran una disminución del potencial de acción muscular compuesto (CMAP). Además, los ratones KO mostraron diferencias de comportamiento con respecto a los ratones WT, como un aumento del comportamiento exploratorio sin signos de ansiedad, como se observa en los pacientes. Para evaluar la eficacia del enfoque de terapia génica propuesta, se administró a dos cohortes de animales un vector viral adenoasociado AAV9P31 que porta una copia correcta del gen AP4S1 humano. Una cohorte recibió el tratamiento durante la etapa neonatal, mientras que la segunda cohorte fue tratada durante la edad adulta temprana. Se evaluó la recuperación del fenotipo en ambas cohortes, lo que demostró una restauración completa de la integridad del CMAP y el CC, una recuperación parcial de la reducción del grosor del CC, la coordinación motora y la fuerza muscular; sin embargo, no se observó ningún efecto en el peso corporal de los animales. Estos prometedores resultados sientan las bases para los ensayos de seguridad, aumentando las perspectivas de iniciar ensayos clínicos para el tratamiento de la SPG52.Hereditary spastic paraplegia type 52 (SPG52) is an ultra-rare neurological disorder characterized by weakness and spasticity in the lower limbs, developmental delay, intellectual disability, seizures, and thinning of the corpus callosum (CC). SPG52 is caused by biallelic loss-of-function mutations in the AP4S1 gene, which encodes the sigma subunit of the adaptor protein complex 4 (AP-4). Disruptions in any subunit of the AP-4 complex lead to its destabilization and degradation, resulting in a shared pathophysiology and symptomatology, known as the AP-4 complex associated hereditary spastic paraplegia. Although the exact role of the AP-4 complex remains undefined, it is hypothesized to facilitate the biogenesis of autophagosomes through the sorting and trafficking of ATG9A. At present, no cure or disease-modifying treatment is available. Therefore, a gene therapy approach aimed at restoring AP4S1 gene expression represents a rational therapeutic strategy for SPG52.
This doctoral thesis presents the development of two models to assess the efficacy and safety of the proposed gene therapy approach employing an adeno-associated viral vector. Specifically, an in vivo model has been established, namely the first mouse model for SPG52 featuring a complete knockout of the AP4S1 gene (AP4S1 KO). Furthermore, an in vitro model has been constructed through the generation of induced pluripotent stem cells (iPSC) derived from skin biopsies of a patient and two controls, with the purpose of producing iPSC-derived cortical neurons to create a human disease-relevant model.
Following the successful generation and characterization of the iPSC-derived cortical neurons, patient-derived neurons demonstrated an accumulation of the primary cargo of the AP-4 complex, ATG9A, within the Trans-Golgi network. Additionally, abnormalities in neurite morphology and reduced neuronal network activity were observed. The overexpression of the AP4S1 gene successfully reestablished complex formation, thereby ameliorating the neuropathological phenotype.
In parallel, the generation, establishment, and characterization of the AP4S1 KO mouse model were undertaken. As observed in 94% of SPG52 patients, this animal model effectively recapitulated the thinning of the CC. In addition to this phenotype, KO mice exhibited reductions in body weight, muscle strength, motor coordination, and lifespan in comparison to their wild-type (WT) littermates. Neuromuscular deficits identified in the hindlimb musculature of KO mice were substantiated by neuromuscular function assessments, which demonstrated decreased compound muscle action potential (CMAP). Furthermore, KO mice showed behavioral differences relative to WT mice, such as increased exploratory behavior without signs of anxiety, as observed in patients. To evaluate the efficacy of the proposed gene therapy approach, two cohorts of animals were administered an AAV9P31 adeno-associated viral vector carrying a correct copy of the human AP4S1 gene. One cohort received treatment during the neonatal stage, while the second cohort was treated during young adulthood. The phenotype rescue was assessed in both cohorts, demonstrating a complete restoration of CMAP and CC integrity, a partial rescue of CC thinning, motor coordination, and muscle strength; however, no effect was observed on the body weight of the animals. These promising results provide a foundation for safety trials, advancing the prospects for initiating clinical trials for SPG52 therapy.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin
Clinical and molecular factors associated with allergic contact dermatitis
No full textLa dermatitis de contacte al·lèrgica (DCA) és una malaltia dermatològica freqüent caracteritzada per l’aparició de vesícules, edema, descamació i pruïja. És causada per una reacció d’hipersensibilitat retardada contra un o diversos haptens. Tot i que pot ser clínicament heterogènia i difícil de sospitar, el diagnòstic es pot efectuar mitjançant proves epicutànies.
Diversos estudis han contribuït a ampliar els nostres coneixements sobre la DCA en els darrers anys. No obstant això, atès que la DCA resulta d’una interacció complexa entre factors de risc individuals, patrons d’exposició a potencials al·lèrgens i mecanismes immunitaris, encara queden per desvetllar molts aspectes moleculars i clínic-epidemiològics de la malaltia. L’objectiu del present projecte de recerca és caracteritzar la DCA des d’una perspectiva molecular, clínica i demogràfica, i oferir una visió multi-anivellada de la DCA, des dels patrons transcriptòmics entre al·lèrgens fins als esquemes de polisensibilització i factors de sensibilització relacionats amb l’edat.
El primer estudi se centra en l’anàlisi transcriptòmica de reaccions positives en proves epicutànies amb quatre al·lèrgens diferents (níquel, metilisotiazolinona, 2-hidroxietilmetacrilat i formaldehid) en 40 pacients, acompanyat de 19 controls oclosos amb petrolat. Aquest estudi va demostrar que el major pes molecular de la reacció recau en els gens comuns sobre-expressats comuns a tots els al·lèrgens, generant diverses vies enriquides que contribueixen a la comprensió de la inflamació en la DCA. A més, conjunts de gens específics van posar de manifest vies inflamatòries addicionals -especialment rellevants per al níquel i el 2-hidroxietilmetacrilat-, suggerint que, malgrat que predomina una “empremta” compartida a la DCA, les variacions específiques d’al·lèrgens poden matisar el micro-ambient immunitari local.
El segon estudi va avaluar 10,176 pacients sotmesos a proves epicutànies per analitzar els patrons d’agregació d’al·lèrgens en pacients polisensibilitzats i identificar factors de risc de polisensibilització en comparació amb l’oligosensibilització. La polisensibilització es va observar en menys del 10 % dels casos, però es va associar amb característiques específiques de les proves epicutànies (p. ex., major rellevància clínica de les positivitats) i amb factors clínics com dermatitis atòpica, edat avançada i afectació de les mans. Mitjançant anàlisi de “clústers” (o grups) jeràrquics no supervisats i xarxa d’associacions, es van delinear mòduls d’al·lèrgens diferenciats -metalls, fragàncies/botànics, fàrmacs tòpics, derivats del cautxú i biocides- i es van confirmar interaccions prèviament descrites, suggerint que tant la reactivitat creuada com l’exposició concomitant afavoreixen la formació de clústers/grups en individus polisensibilitzats.
L’últim estudi analitza la relació entre edat, sensibilització i variació dels al·lèrgens en funció de l’edat. Els resultats mostren que les taxes de sensibilització i la rellevància clínica varien significativament entre cinc grups d’edat: nens, adolescents, adults joves, adults de mitjana edat i adults grans. Els adults de mitjana edat van presentar la proporció més alta de proves positives i reaccions rellevants. Encara que la majoria d’haptens no van mostrar una tendència dependent de l’edat, es van observar diferències significatives segons l’edat per a níquel, dicromat de potassi, anestèsics locals (“caïnes”), colofònia, resina de Myroxylon pereirae, 2-hidroxietilmetacrilat i hidroperòxid de limonè.La dermatitis de contacto alérgica (DCA) es una enfermedad dermatológica frecuente caracterizada por la aparición de vesículas, edema, descamación y picor. Está causada por una reacción de hipersensibilidad retardada contra uno o diversos haptenos. A pesar de que puede ser clínicamente heterogénea y difícil de sospechar, el diagnóstico se puede efectuar mediante pruebas epicutáneas.
Diversos estudios han contribuido a ampliar nuestros conocimientos sobre la DCA estos últimos años. Sin embargo, debido a que la DCA surge de una interacción compleja entre factores de riesgo individuales, patrones de exposición a alérgenos y diversos mecanismos inmunitarios, aún quedan por desvelar muchos aspectos moleculares y clínico-epidemiológicos de la enfermedad. El objetivo del presente proyecto de investigación es caracterizar la DCA desde una perspectiva molecular, clínica y demográfica, y ofrecer una visión diversificada de la DCA, desde los patrones transcriptómicos entre alérgenos hasta los asociados con polisensibilización y factores de sensibilización relacionados con la edad.
El primer estudio se centra en el análisis transcriptómico de reacciones positivas a pruebas epicutáneas de cuatro alérgenos diferentes (níquel, metilisotiazolinona, 2-hidroxietilmetacrilato y formaldehido) en 40 pacientes y 19 controles. Este estudio ha demostrado que el mayor significado molecular de la reacción recae en los genes sobreexpresados comunes a todos los alérgenos, generando diferentes vías enriquecidas que contribuyen a la comprensión de la inflamación de la DCA. Además, conjuntos de genes específicos ponen de manifiesto vías inflamatorias adicionales – especialmente relevantes para níquel y 2-hidroxietilmetacrilato-, sugiriendo que, a pesar del patrón compartido de la DCA, las variaciones específicas de alérgenos pueden matizar el microambiente inmunitario local.
El segundo estudio ha evaluado 10.176 pacientes sometidos a pruebas epicutáneas para analizar los patrones de agregación de alérgenos en pacientes polisensibilizados e identificar factores de riesgo de polisensibilización en comparación con la oligosensibilización. La polisensibilización se observó en menos de un 10% de los casos, pero se asoció con características específicas de las pruebas epicutáneas (ej., mayor relevancia clínica de las positividades) y de factores clínicos (ej., dermatitis atópica, edad avanzada, afección manual). Mediante el análisis no supervisado de grupos jerárquicos y el estudio de redes de asociación, se pudo delinear módulos de alérgenos diferenciados -metales, fragancias/botánicos, fármacos tópicos, derivados del caucho y biocidas- y se confirmaron interacciones previamente descritas, sugiriendo que tanto la reactividad cruzada como la exposición concomitante favorecen la formación de grupos en individuos polisensibilizados.
El último estudio analiza la relación entre edad, sensibilización y variación de los alérgenos en función de la edad. Los resultados mostraron que las tasas de sensibilización y la relevancia clínica pueden variar significativamente entre los cinco grupos de edad: niños, adolescentes, adultos jóvenes, adulto de mediana edad y adultos mayores. Los adultos de mediana edad presentaron la mayor proporción de pruebas positivas y de reacciones relevantes. A pesar de que la mayoría de haptenos no mostraron una tendencia dependiente de la edad, se observaron diferencias significativas según la edad para níquel, dicromato potásico, anestésicos locales (“caínas”), colofonia, resina de Myroxylon pereirae, 2-hidroxietilmetacrilato e hidroperóxido de limoneno.Allergic contact dermatitis (ACD) is a common skin condition characterized by the appearance of vesicles, edema, desquamation, and itch. It is caused by a delayed hypersensitivity reaction against one or several haptens. Despite it may be clinically heterogeneous and difficult to suspect, the diagnosis can be performed with patch testing.
Several studies have contributed to increase our knowledge regarding ACD in the past years. However, since ACD results from a complex interplay of patient‐level risk factors, exposure patterns and immune‐mediated mechanisms, many molecular and clinical-epidemiological aspects of the disease remain undisclosed. The objective of the present research project is to characterize from a molecular, clinical and demographic perspective ACD and to provide a multilayered portrait of ACD, from the transcriptomic patterns between allergens to cohort patterns of polysensitization and age‐related sensitization factors.
The first study focuses on the transcriptomic analysis of positive patch test reactions to 4 different allergens (nickel, methylisothiazolinone, 2-hydroxyethylmethacrylate and formaldehyde) in 40 patients along with 19 petrolatum‐occluded controls. This study showed that the molecular core of the elicitation reaction lies in the upregulated shared genes that were common to all allergens, resulting in several enriched pathways that contribute to the understanding of inflammation in ACD. Furthermore, unique gene sets highlighted additional inflammatory pathways -especially pronounced for nickel and 2-hydroxyethylmethacrylate- suggesting that while a core ACD “imprinting” prevails, allergen‐specific variations may refine the local immune milieu.
The second study evaluated 10,176 patch‐tested patients the patterns of aggregation of allergens in polysensitized patients as well as risk factors for polysensitization versus oligosensitization. Polysensitization was observed in less than 10 per cent of cases, but was associated with specific patch-test features (e.g., greater current clinical relevance) and clinical features (e.g., atopic dermatitis, older age and hand involvement, among others). Unsupervised hierarchical clustering and network analysis delineated distinct allergen modules -metals, fragrances/botanicals, topical drugs, rubber derivatives and biocides- and confirmed previously described allergen interactions, suggesting that both cross‐reactivity and concomitant sensitization drive the formation of allergen clusters in polysensitized individuals.
The relationship between age, sensitization and allergens variation according to age is analyzed in the last study. This study found that sensitization rates and clinical relevance varied significantly across five age strata: children, adolescents, young adults, middle‐aged adults and older adults. Middle‐aged adults exhibited the highest proportion of positive tests and relevant reactions. Although most haptens showed no age trend, significant age‐dependent differences were noted for nickel, potassium dichromate, local anesthetics (caine allergens), colophonium, Myroxylon pereirae resin, 2-hydroxyethyl methacrylate and limonene hydroperoxide.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Building Organizational Resiliency in Tourism: Rapid versus Gradual Approaches
No full textCom que el sector turístic és vulnerable als impactes de la disrupció, entendre com construir resiliència organitzativa és important per als líders que necessiten gestionar aquestes dinàmiques transformant i enfortint l'organització per al futur. Aquesta tesi explora com es comporten i interactuen els líders turístics a través dels reptes i els canvis culturals derivats de les disrupcions. Des d'una perspectiva, explora com els líders turístics construeixen resiliència ràpidament durant la crisi. Una altra perspectiva investiga com els directius van encendre els comportaments de ciutadania organitzacional per construir resiliència. A més, revela els reptes i els canvis culturals que sorgeixen durant la transformació digital i com els directius poden facilitar transicions positives i resiliència.
Utilitzant tècniques d'investigació qualitativa, aquesta tesi amplia el nostre coneixement de com els directius poden construir resiliència organitzativa. Els estudis de cas d'empreses turístiques internacionals utilitzen enfocaments interpretatius per estudiar les persones en el seu entorn natural, cosa que permet a l'investigador experimentar la vida real dels participants en èpoques de grans canvis. Les narratives que contenen descripcions gruixudes proporcionen una visió profunda i un significat al fenomen de la resiliència organitzativa.
El primer estudi presenta un nou concepte i model de resiliència ràpida que posa èmfasi en quatre enfocaments de gestió per construir ràpidament resiliència durant la crisi, com ara: adoptar una visió renovada i una estratègia emergent, adoptar una gestió innovadora de recursos humans, fomentar solucions integrades i cultivar la innovació. Els resultats del segon estudi destaquen com els directius amplifiquen el comportament de la ciutadania organitzacional alterant els mètodes de gestió, com ara promoure un sentit de connexió, demostrar un lideratge vulnerable i versàtil, fomentar l'agilitat i accelerar la presa de decisions. El tercer estudi explora una empresa en el seu viatge de transformació digital i proposa enfocaments de gestió que poden abordar els reptes que sorgeixin, permetent així la resiliència. La tesi revela que la manca d'atenció de la direcció als reptes que sorgeixen a través del canvi pot impedir que una organització faci una transició amb èxit cap a un nou estat desitjat de major resiliència i preparació per al futur.
Aquesta tesi contribueix a una major comprensió de com els enfocaments de gestió poden fomentar la creació de resiliència. Es distingeix un nou concepte de resiliència ràpida de la resiliència organitzativa basat en l'element del temps i es descriuen els enfocaments de gestió. Cadascun dels enfocaments de gestió proposats es contrasta entre la resiliència ràpida i la resiliència organitzativa per distingir les accions més ràpides necessàries en comparació amb un enfocament més planificat i que requereix més temps. D'altra banda, es proporcionen aplicacions pràctiques que els directius poden utilitzar per encendre comportaments de ciutadania organitzacional per construir resiliència. Finalment, es presenta un model holístic de gestió de la transformació organitzacional que facilita les transicions positives. També es discuteix la gestió de conflictes a mesura que augmenta el risc de conflicte a mesura que els canvis amenacen les normes i valors establerts. Es suggereix que canviar els modes de col·laboració basats en el propòsit de la interacció pot ajudar a mantenir les activitats de col·laboració i evitar possibles conflictes derivats de la transformació digital.Dado que el sector turístico es vulnerable a los impactos de la disrupción, comprender cómo desarrollar la resiliencia organizacional es importante para los líderes que necesitan gestionar dicha dinámica transformando y fortaleciendo la organización para el futuro. Esta tesis explora cómo los líderes turísticos se comportan e interactúan a través de los desafíos y cambios culturales que surgen de las disrupciones. Desde una perspectiva, explora cómo los líderes turísticos construyen resiliencia rápidamente durante la crisis. Otra perspectiva investiga cómo los gerentes encendieron comportamientos de ciudadanía organizacional para construir resiliencia. Además, revela los desafíos y cambios culturales que surgen durante la transformación digital y cómo los gerentes pueden facilitar transiciones positivas y resiliencia.
Utilizando técnicas de investigación cualitativa, esta tesis amplía nuestro conocimiento sobre cómo los gerentes pueden construir resiliencia organizacional. Los estudios de caso de empresas turísticas internacionales utilizan enfoques interpretativos para estudiar a las personas en su entorno natural, lo que permite al investigador experimentar la vida real de los participantes en tiempos de grandes cambios. Las narrativas que contienen descripciones densas proporcionan una visión profunda y un significado al fenómeno de la resiliencia organizacional.
El primer estudio presenta un nuevo concepto y modelo de resiliencia rápida que hace hincapié en cuatro enfoques de gestión para construir rápidamente la resiliencia durante la crisis, a saber: adoptar una visión renovada y una estrategia emergente, adoptar una gestión innovadora de los recursos humanos, fomentar las soluciones integradas y cultivar la innovación. Los hallazgos del segundo estudio destacan cómo los gerentes amplifican el comportamiento de ciudadanía organizacional al alterar los métodos de gestión, incluida la promoción de un sentido de conexión, la demostración de un liderazgo vulnerable y versátil, el fomento de la agilidad y la aceleración de la toma de decisiones. El tercer estudio explora una empresa en su viaje de transformación digital y propone enfoques de gestión que pueden abordar los desafíos que surjan, permitiendo así la resiliencia. La tesis revela que la falta de atención de la gerencia a los desafíos que surgen a través del cambio, puede impedir que una organización realice una transición exitosa a un nuevo estado deseado de mayor resiliencia y preparación para el futuro.
Esta tesis contribuye a una mayor comprensión de cómo los enfoques de gestión pueden fomentar la construcción de resiliencia. Se distingue un nuevo concepto de resiliencia rápida de la resiliencia organizacional basada en el elemento del tiempo y se esbozan los enfoques de gestión. Cada uno de los enfoques de gestión propuestos contrasta entre la resiliencia rápida y la resiliencia organizacional para distinguir las acciones requeridas más rápidas en comparación con un enfoque planificado que requiere más tiempo. Por otro lado, las aplicaciones prácticas son: aportadas que los gerentes puedan utilizar para encender comportamientos de ciudadanía organizacional para construir resiliencia. Por último, se presenta un modelo holístico de gestión de la transformación organizacional que facilita las transiciones positivas. También se discute la gestión de conflictos, ya que el riesgo de conflicto aumenta a medida que los cambios amenazan las normas y valores establecidos. Se sugiere que cambiar los modos de colaboración en función del propósito de la interacción puede ayudar a mantener las actividades de colaboración y evitar posibles conflictos que surjan a través de la transformación digital.As the tourism sector is vulnerable to the impacts of disruption, understanding how to build organizational resilience is important for leaders who need to manage such dynamics by transforming and strengthening the organization for the future. This thesis explores how tourism leaders behave and interact through challenges and cultural changes arising from disruptions. From one perspective, it explores how tourism leaders build resiliency rapidly during crisis. Another perspective investigates how managers ignited organizational citizenship behaviors to building resiliency. Furthermore, it reveals challenges and cultural changes that arise during digital transformation and how managers can facilitate positive transitions and resiliency.
Using qualitative research techniques, this thesis expands our knowledge of how managers can build organizational resiliency. Case studies of international tourism companies use interpretative approaches to study people in their natural setting allowing the researcher to experience participants’ real lives during times of extensive change. Narratives containing thick descriptions provide deep insights and meaning to the phenomenon of organizational resiliency.
The first study presents a new concept and model of rapid resiliency emphasizing four management approaches to quickly build resilience during crisis including: embrace renewed vision and emergent strategy, adopt innovative human resource management, encourage integrated solutioning, and cultivate innovation. The findings of the second study highlights how managers amplify organizational citizenship behavior by altering management methods including promoting a sense of connection, demonstrating vulnerable and versatile leadership, encouraging agility, and accelerating decision making. The third study explores a company on its digital transformation journey and proposes management approaches that can address challenges that arise, thus enabling resiliency. The thesis reveals that a lack of management attention to challenges emerging through change, can impede an organization from transitioning successfully to a new desired state of greater resilience and future readiness.
This thesis contributes to a greater understanding of how management approaches can foster resiliency building. A new concept of rapid resiliency is distinguished from organizational resiliency based on the element of time and management approaches are outlined. Each of the proposed management approaches is contrasted between rapid resiliency and organizational resiliency to distinguish quicker actions required compared to a more time consuming, planful approach. On another hand practical applications are provided that managers can use to ignite organizational citizenship behaviors to build resiliency. Lastly, a holistic model of organizational transformation management that facilitates positive transitions is presented. Conflict management is also discussed as the risk of conflict increases as changes threaten established norms and values. It is suggested that shifting collaboration modes based on the purpose of interaction may help to sustain collaboration activities and avoid potential conflicts arising through digital transformation.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Turism
Cellular and molecular characterization of the circadian electrochemical signals that regulate growth in Arabidopsis thaliana
No full textEn aquesta tesi doctoral, hem combinat anàlisis moleculars, cel·lulars i fisiològiques per desentranyar els mecanismes mitjançant els quals el component del rellotge circadiari CIRCADIAN CLOCK ASSOCIATED 1 (CCA1) modula diferencialment el creixement d’òrgans específics a Arabidopsis thaliana. Utilitzant un sensor de pH codificat genèticament i un anàleg fluorescent de sacarosa, vam demostrar que CCA1 regula de manera distintiva el pH apoplàstic en diferents tipus cel·lulars. Específicament, CCA1 redueix el pH de l’apoplast en cèl·lules epidèrmiques mentre que l’augmenta en les cèl·lules acompanyants del floema. Aquests gradients electroquímics oposats promouen el creixement de l’hipocòtil però reprimeixen l’elongació de l’arrel. Des del punt de vista mecanístic, CCA1 activa la senyalització de les auxines a la part aèria de la planta mentre que reprimeix directament els gens SUCROSE TRANSPORTER 2 (SUC2) i la bomba de protons electrogènica ATPasa 3 (AHA3) mitjançant la unió als seus promotors. Aquesta repressió redueix la càrrega de sacarosa al floema i disminueix la velocitat del seu transport cap a les arrels. L’expressió específica de CCA1 en cèl·lules acompanyants reprimeix l’elongació de l’arrel, mentre que la sobreexpressió d’AHA3 en plantes que sobreexpressen CCA1 rescata el defecte de creixement radicular de CCA1-ox. Les dades experimentals i els models computacionals suggereixen que CCA1 actuaria com un reòstat, orquestrant senyals electroquímiques per optimitzar temporalment la capacitat dels teixits font per transportar energia fotosintètica en funció de la demanda dels teixits col·lectors, consumidors d’aquesta energia.En esta Tesis Doctoral, hemos combinado análisis moleculares, celulares y fisiológicos para desentrañar los mecanismos mediante los cuales el componente del reloj circadiano CIRCADIAN CLOCK ASSOCIATED 1 (CCA1) modula diferencialmente el crecimiento de órganos específicos en Arabidopsis thaliana. Utilizando un sensor de pH genéticamente codificado y un análogo fluorescente de sacarosa, demostramos que CCA1 regula distintivamente el pH apoplástico en diferentes tipos celulares. Específicamente, CCA1 reduce el pH del apoplasto en células epidérmicas mientras aumenta el pH en las células acompañantes del floema. Estos gradientes electroquímicos opuestos promueven el crecimiento del hipocotilo pero reprimen la elongación de la raíz. Mecanísticamente, CCA1 activa la señalización de auxinas en la parte aérea de la planta mientras que reprime directamente los genes SUCROSE TRANSPORTER 2 (SUC2) y la bomba de protones electrogénica ATPasa 3 (AHA3) mediante la unión a sus promotores. Esta represión reduce la carga de sacarosa en el floema y disminuye la velocidad de su transporte hacia las raíces. La expresión específica de CCA1 en células acompañantes reprime la elongación de la raíz, mientras que la sobre-expresión de AHA3 en plantas que sobre-expresan CCA1 rescata el defecto de crecimiento radicular de CCA1-ox. Los datos experimentales y modelos computacionales sugieren que CCA1 funcionaría como un reóstato, orquestando señales electroquímicas para optimizar temporalmente la capacidad de los tejidos fuente de transportar energía fotosintética en función de la demanda de los tejidos sumidero, consumidores de esa energía.In this Doctoral Thesis, we have employed an integrative approach, spanning molecular, cellular, and physiological analyses, to unravel how the circadian clock component CIRCADIAN CLOCK ASSOCIATED 1 (CCA1) modulates organ-specific growth in Arabidopsis thaliana. Using in-vivo imaging tools, including a genetically encoded pH sensor and a fluorescent sucrose analog, we demonstrate that CCA1 opposingly regulates the apoplastic pH in different cell types. Specifically, CCA1 lowers the pH of the apoplast in epidermal cells while increase the apoplastic pH in phloem companion cells. These spatially opposed electrochemical gradients driven by CCA1 promote shoot growth but suppress root elongation. Mechanistically, CCA1 enhances auxin signaling in shoots while directly repressing SUCROSE TRANSPORTER 2 (SUC2) and the electrogenic proton pump ATPase AHA3 by directly binding to their promoters. This repression reduces sucrose loading into the phloem and decreases sucrose transport velocity to the roots. Cell-type-specific expression of CCA1 in the companion cells effectively represses root elongation, while over-expression of AHA3 in CCA1-over-expressing seedlings rescues the CCA1-ox root growth defect. Combining experimental data with computational modeling demonstrates that CCA1 might function as a rheostat, orchestrating electrochemical signals to timely optimize source capacity with sink demand.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Biologia i Biotecnologia Vegeta
When chronic pain and age combine: Psychobiological bases of chronic pain during aging
No full text[eng] Approximately 50% of individuals over the age of 65 experience chronic pain,
which significantly impacts their physical and cognitive functioning, and overall
quality of life. Given current demographic trends, this high prevalence and its
associated challenges underscore the urgent need to better understand how aging
influences the development and persistence of chronic pain. Building on evidence
that chronic pain and aging induce similar neuroplastic changes, this thesis seeks to
explore the psychobiological mechanisms underlying chronic pain in the aging
population. The sample for studies 1- 4 consisted of three groups: older adults (>60
years) with chronic musculoskeletal pain, older adults (>60 years) without pain, and
a group of young individuals without pain (<25 years). In contrast, the sample for
study 5 included middle-aged and older individuals (>50 years) with knee
osteoarthritis. In Study 1, differences in temporal dynamics of brain activity were
examined using electroencephalography (EEG) during painful and non-painful
electrical stimulation in older adults with chronic pain. Main results revealed
heightened frontoparietal cortical responses during painful stimulation, particularly
in late-evoked potentials, suggesting an enhanced alarm/orienting response in this
population. In Study 2, EEG was used to investigate attentional differences to
somatosensory stimuli through an oddball paradigm with affective modulation.
Results showed that older adults with chronic pain exhibited a somatosensory
habituation impairment (enhanced N100) during frequent stimuli, which was more
pronounced in affective contexts. In Study 3, functional magnetic resonance
imaging (fMRI) revealed that altered resting-state functional connectivity (rsFC)
within the pain network in older adults with chronic pain, particularly increased
amygdala-dorsolateral prefrontal cortex connectivity, was linked to impaired pain
inhibition. This suggests chronic pain may heighten amygdala projections to the
frontal cortex, disrupting cognitive processes involved in pain control. Building on
these findings, Study 4 examined how alterations in rsFC within the brain's major
functional networks were associated with cognitive decline in older adults with
chronic pain. Results indicated that increased connectivity within the Default Mode
Network (DMN) was linked to poorer cognitive flexibility in older adults with
chronic pain, impairing age-related compensatory mechanism. Finally, Study 5
examined how the chronic pain impact, defined as the degree of functional
1
limitation caused by pain, in middle-aged and older adults is associated with rsFC
alterations within the Salience Network (SN) and its relationship with interoceptive
sensitivity. Findings showed reduced SN connectivity in those with high-impact
chronic pain. Chronic pain severity also modulated the link between SN
connectivity and interoceptive attentional regulation, indicating that greater pain
impact disrupts interoceptive mechanisms in older adults. Altogether, the findings
of this thesis shed light on the various alterations caused by chronic pain in the
perception of bodily sensations, pain inhibition, and cognitive decline. It proposes
different psychobiological bases to explain these changes, aiming to understand the
higher prevalence of pain in this population and adapt various intervention
protocols to alleviate pain in this age group.[cat] Aproximadament el 50% de les persones majors de 65 anys experimenten dolor
crònic, afectant la seva funcionalitat i qualitat de vida. Les tendències
demogràfiques actuals ressalten la necessitat d'entendre com l'envelliment afecta el
desenvolupament i la persistència del dolor crònic. Basant-se en l'evidència que el
dolor crònic i l'envelliment poden induir processos de neuroplasticitat similars,
aquesta tesi explora els mecanismes psicobiològics del dolor crònic en adults grans.
Els estudis 1-4 van incloure tres grups de participants: adults grans (>60 anys) amb
dolor musculoesquelètic crònic, adults grans sense dolor i joves (<25 anys) sense
dolor. D'altra banda, l'estudi 5 va comptar amb una mostra de participants majors
de 50 anys amb osteoartritis de genoll. L'Estudi 1 va utilitzar un registre
d'electroencefalograma (EEG) per analitzar la dinámica temporal de l’activitat
cerebral en adults grans amb dolor crònic durant l'estimulació elèctrica dolorosa i
no dolorosa. Els resultats van mostrar una major amplitud en els elèctrodes
frontoparietals en els potencials evocats tardans davant d'estímuls dolorosos, la qual
cosa suggereix una resposta augmentada d'alarma i orientació en aquesta població.
L'Estudi 2 va emprar EEG per avaluar com el dolor crònic afecta l'atenció a estímuls
somatosensorials mitjançant un paradigma oddball amb modulació afectiva. Els
resultats van mostrar un deteriorament en l'habituació somatosensorial (N100
reduit) davant d'estímuls freqüents en adults grans amb dolor crònic, sent aquest
efecte més pronunciat en contextos afectius. L'Estudi 3 va utilitzar ressonància
magnètica funcional (fMRI) per analitzar la connectivitat funcional en repòs (rsFC)
en la xarxa del dolor i la seva relació amb la inhibició del dolor en adults grans amb
dolor crònic. Es va trobar que una major connectivitat entre l'amígdala i el còrtex
prefrontal dorsolateral s'associava amb una menor capacitat per inhibir el dolor,
suggerint que el dolor crònic intensifica les projeccions de l'amígdala cap a
estructures frontals, afectant les funcions cognitives d'inhibició del dolor. L'Estudi
4 va analitzar com les alteracions en la rsFC dins de les principals xarxes funcionals
cerebrals es relacionen amb el deteriorament cognitiu en adults grans amb dolor
crònic. Els resultats van mostrar que una major connectivitat a la Xarxa per Defecte
(DMN) s'associava amb una menor flexibilitat cognitiva, la qual cosa suggereix que
el dolor crònic podria contribuir a una major rigidesa cognitiva i afectar els
mecanismes compensatoris de l'envelliment. L'Estudi 5 va analitzar la relació entre
5
l'impacte del dolor crònic, definit com el grau de limitació funcional causat pel
dolor, la connectivitat funcional en repòs (rsFC) de la Xarxa de Saliència (SN) i la
sensibilitat interoceptiva en adults de mitjana edat i grans. Es va trobar una reducció
de la connectivitat dins de la SN en persones amb dolor crònic d'alt impacte. A més,
els resultats suggereixen que el dolor crònic modula la relació entre la connectivitat
de la SN i la regulació de l'atenció interoceptiva, indicant que una major gravetat
del dolor altera els mecanismes interoceptius en aquesta població. Els resultats
d'aquesta tesi mostren les alteracions causades pel dolor crònic en la percepció
sensorial, la inhibició del dolor i el deteriorament cognitiu durant l'envelliment. A
més, proposa bases psicobiològiques per explicar aquests canvis, amb l'objectiu
d'entendre la major prevalença del dolor en aquesta població i adaptar els protocols
d'intervenció per alleujar-lo en aquesta població.[eng] Aproximadamente el 50% de las personas mayores de 65 años experimentan dolor
crónico, afectando a su funcionalidad y calidad de vida. Las tendencias
demográficas actuales resaltan la necesidad de entender cómo el envejecimiento
afecta el desarrollo y mantenimiento del dolor crónico, destacando la importancia
de comprender mejor cómo el envejecimiento afecta el desarrollo y la prevalencia
del dolor crónico. Basándose en la evidencia de que el dolor crónico y el
envejecimiento pueden inducir procesos de neuroplasticidad similares, esta tesis
explora los mecanismos psicobiológicos del dolor crónico en adultos mayores. Los
estudios 1-4 incluyeron tres grupos de participantes: adultos mayores (>60 años)
con dolor musculoesquelético crónico, adultos mayores (>60 años) sin dolor y
jóvenes (<25 años) sin dolor. Por otro lado, el estudio 5 contó con una muestra de
participantes mayores de 50 años con osteoartritis de rodilla. El Estudio 1 utilizó un
registro de electroencefalograma (EEG) para analizar la dinámica temporal de la
actividad cerebral en adultos mayores con dolor crónico durante la estimulación
eléctrica dolorosa y no dolorosa. Los resultados mostraron una mayor amplitud en
los potenciales evocados tardíos en electrodos frontoparietales ante estímulos
dolorosos, lo que sugiere una respuesta aumentada de alarma y orientación en esta
población. El Estudio 2 empleó EEG para evaluar cómo el dolor crónico afecta la
atención a estímulos somatosensoriales mediante un paradigma oddball con
modulación afectiva. Los resultados mostraron un deterioro en la habituación
somatosensorial (N100 aumentado) ante estímulos frecuentes en adultos mayores
con dolor crónico, en comparación con el grupo de mayores sin dolor, siendo este
efecto más pronunciado en contextos afectivos. El Estudio 3 utilizó resonancia
magnética funcional (fMRI) para analizar la conectividad funcional en reposo
(rsFC) en la red del dolor y su relación con la inhibición del dolor en adultos
mayores con dolor crónico. Los resultados indicaron que una mayor conectividad
entre la amígdala y la corteza prefrontal dorsolateral se asociaba con una menor
capacidad para inhibir el dolor en el grupo de mayores con dolor crónico, lo que
sugiere que el dolor crónico intensifica las proyecciones de la amígdala hacia
estructuras frontales, afectando así las funciones cognitivas relacionadas con la
inhibición del dolor. El Estudio 4 analizó cómo las alteraciones en la rsFC dentro
de las principales redes funcionales cerebrales se relacionan con el deterioro
3
cognitivo en adultos mayores con dolor crónico. Los resultados mostraron que una
mayor conectividad en la Red por Defecto (DMN) se asoció con una menor
flexibilidad cognitiva en el grupo de mayores con dolor crónico, lo que sugiere que
el dolor crónico podría contribuir a una mayor rigidez cognitiva y afectar los
mecanismos compensatorios del envejecimiento. El Estudio 5 analizó la relación
entre el impacto del dolor crónico, definido como el grado de limitación funcional
causado por el dolor, la rsFC de la Red de Saliencia (SN) y la sensibilidad
interoceptiva en adultos de mediana edad y mayores. Se encontró una reducción de
la conectividad dentro de la SN en personas con dolor crónico de alto impacto.
Además, los resultados sugieren que el dolor crónico modula la relación entre la
conectividad de la SN y la regulación de la atención interoceptiva, indicando que
una mayor gravedad del dolor altera los mecanismos interoceptivos en esta
población. Los hallazgos de esta tesis muestran las alteraciones causadas por el
dolor crónico en la percepción sensorial, la inhibición del dolor y el deterioro
cognitivo durante el envejecimiento. Además, propone bases psicobiológicas para
explicar estos cambios, con el fin de comprender la mayor prevalencia de dolor en
esta población y adaptar los protocolos de intervención para aliviarlo en esta
población.Doctorat en Neurocièncie