Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Secure and privacy-preserving smart metering systems: a novel framework for data aggregation using encryption and reversible watermarking
Get PDFAs the world embraces the new era of smart technologies and the proliferation of IoT equipment, such as smart grids and metering systems, a significant concern regarding the privacy and security of users' confidential information is rapidly emerging. Smart meters, serving as the primary source of energy consumption data in smart grid networks, can record energy usage with fine granularity. This continued use of smart meters enhances interaction between energy suppliers and consumers. However, the detailed information generated about the energy consumption patterns increases the risks of data breaches, identity theft, and other forms of cyberattacks. The remarkable advancement of smart grid technology within the IoT sector has raised substantial concerns over the privacy and security of the data collected and transferred in real-time. Therefore, ensuring security for smart meters and privacy for users is an urgent challenge. Secure data aggregation in smart metering systems remains a challenging task due to a plethora of attainable cyber and physical attacks. Many existing solutions suffer from computational complexity, time consumption, and security vulnerabilities. To address these challenges, this research proposes multiple privacy-preserving data aggregation protocols, combining watermarking and encryption, tailored for both low-frequency and high-frequency smart meters in resource-constrained environments. By leveraging the combined strengths of reversible watermarking and cryptographic techniques, these protocols ensure data confidentiality, integrity, and authenticity without reliance on any trusted third party. Experimental results for real IoT hardware are reported to confirm the computational efficiency of the proposed protocols, showcasing minimal energy and time consumption while maintaining robust resistance to various active and passive attacks. Additionally, comparative analyses reveal the superiority of the performance of the proposed protocols over existing schemes in the literature in terms of cost-effectiveness and scalability. Future research directions include exploring more lightweight cryptographic methods, developing more robust watermarking techniques--including the increase in the number of embedded bits at each time frame—considering multidimensional datasets, and refining comparative methodologies with a real-time scenario analysis. These advancements aim to enhance the applicability of the protocols in evolving smart grid environments, building upon the robust and practical solution for secure and efficient data aggregation in resource-limited smart metering systems presented in this research.A medida que el mundo adopta la nueva era de las tecnologías inteligentes y la proliferación de equipos IoT, como las redes eléctricas inteligentes y los sistemas de medición, surge una preocupación creciente con respecto a la privacidad y la seguridad de la información confidencial de los usuarios. Los medidores inteligentes, que sirven como la principal fuente de datos de consumo de energía en las redes eléctricas inteligentes, pueden registrar el uso de energía con gran granularidad. Este uso continuado de los medidores inteligentes mejora la interacción entre los proveedores de energía y los consumidores. Sin embargo, la información detallada generada sobre los patrones de consumo de energía de los consumidores aumenta los riesgos de violaciones de datos, robo de identidad y otras formas de ciberataques. El notable avance de la tecnología de redes eléctricas inteligentes dentro del sector IoT ha generado preocupaciones sustanciales sobre la privacidad y la seguridad de los datos recopilados y transferidos en tiempo real. Por lo tanto, garantizar la seguridad de los medidores inteligentes y la privacidad de los usuarios es un reto urgente. La agregación segura de datos en sistemas de medición inteligente sigue siendo un desafío debido a la gran cantidad de ataques cibernéticos y físicos posibles. Muchas soluciones existentes sufren de complejidad computacional, consumo de tiempo y vulnerabilidades de seguridad. Para abordar estos retos, esta investigación propone múltiples protocolos de agregación de datos que preservan la privacidad, combinando marcas de agua y cifrado, diseñados para medidores inteligentes de baja y alta frecuencia en entornos con recursos limitados. Al aprovechar las fortalezas combinadas de las marcas de agua reversibles y las técnicas criptográficas, estos protocolos garantizan la confidencialidad, integridad y autenticidad de los datos sin depender de terceras partes de confianza. En esta tesis se han obtenido resultados experimentales para hardware real que confirman la eficiencia computacional de los protocolos propuestos, demostrando un consumo mínimo de energía y tiempo, mientras se mantiene una resistencia robusta a diversos ataques activos y pasivos. Además, análisis comparativos revelan el rendimiento superior de los protocolos propuestos sobre otros esquemas existentes de la literatura, en términos de coste y escalabilidad.Las líneas de investigación futuras incluyen la exploración de métodos criptográficos más ligeros, el desarrollo de técnicas de marcas de agua más robustas, el aumento del número de bits incrustados en cada intervalo de tiempo, la consideración de conjuntos de datos multidimensionales y el refinamiento de metodologías comparativas con análisis de escenarios en tiempo real. Estos avances tienen como objetivo mejorar la aplicabilidad de los protocolos en entornos de redes eléctricas inteligentes en evolución, tomando como base la solución presentada en esta investigación para la agregación de datos segura y eficiente en sistemas de medición inteligentes con recursos limitados.A mesura que el món adopta la nova era de les tecnologies intel·ligents i la proliferació d'equips IoT, com ara les xarxes elèctriques intel·ligents i els sistemes de mesura, sorgeix una preocupació creixent pel que fa a la privadesa i la seguretat de la informació confidencial dels usuaris. Els comptadors intel·ligents, que serveixen com la principal font de dades de consum d'energia a les xarxes elèctriques intel·ligents, poden registrar l'ús d'energia amb gran granularitat. Aquest ús expandit dels comptadors intel·ligents millora la interacció entre els proveïdors d'energia i els consumidors. No obstant això, la informació detallada generada sobre els patrons de consum d'energia dels consumidors augmenta els riscos de violacions de dades, robatori d'identitat i altres formes de ciberatacs. El notable avenç de la tecnologia de xarxes elèctriques intel·ligents dins del sector IoT ha generat preocupacions subs\-tan\-ci\-als sobre la privadesa i la seguretat de les dades recopilades i transferides en temps real. Per tant, garantir la seguretat dels comptadors intel·ligents i la privadesa dels usuaris és un repte urgent. L'agregació segura de dades en sistemes de mesura intel·ligents continua sent un desafiament a causa de la gran quantitat d'atacs cibernètics i físics possibles. Moltes solucions existents pateixen de complexitat computacional, consum de temps i vulnerabilitats de seguretat. Per abordar aquests reptes, aquesta recerca proposa múltiples protocols d'agregació de dades que preserven la privacitat, combinant marques d'aigua i xifratge, dissenyats per a comptadors intel·ligents de baixa i alta freqüència en entorns amb recursos limitats. En aprofitar les fortaleses combinades de les marques d'aigua reversibles i les tècniques criptogràfiques, aquests protocols garanteixen la confidencialitat, integritat i autenticitat de les dades sense dependre de terceres parts de confiança. En aquesta tesi s'han obtingut resultats experimentals per a maquinari IoT real que confirmen l'eficiència computacional dels protocols proposats, demostrant un consum mínim d'energia i temps, mentre es manté una resistència robusta davant de diversos atacs actius i passius. A més, anàlisis comparatives revelen el rendiment superior dels protocols proposats sobre altres esquemes existents de la literatura, en termes de cost i escalabilitat. Les línies de recerca futures inclouen l'exploració de mètodes criptogràfics més lleugers, el desenvolupament de tècniques de marques d'aigua més robustes --inclòs l'augment del nombre de bits incrustats a cada interval de temps--, la consideració de conjunts de dades multidimensionals i el refinament de metodologies comparatives amb anàlisi d'escenaris en temps real. Aquests avenços tenen com a objectiu millorar l'aplicabilitat dels protocols en entorns de xarxes elèctriques intel·ligents en evolució, prenent com a base la solució presentada en aquesta recerca per a l'agregació de dades segura i eficient en sistemes de mesura intel·ligents amb recursos limitats.Tecnologies de la informació i de xarxe
Análisis de nuevos biomarcadores moleculares en muestras obtenidas por ecoendoscopia para el diagnóstico y tipificación de lesiones neoplásicas de páncreas
Get PDFPrograma de Doctorat en Medicina i Recerca Translacional / Tesi realitzada a l'Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)[spa] INTRODUCCIÓN:
La patología maligna y premaligna del páncreas es uno de los grandes retos a los que se enfrenta la patología digestiva en la última década. La incidencia del adenocarcinoma ductal de páncreas (ACDP) está aumentando progresivamente
(1) sin acompañarse de un aumento de las tasas de supervivencia. Así, se espera que el ACDP que se convierta en la 2ª causa de muerte por cáncer en 2030 en los países desarrollados (2).
Por otra parte, estamos asistiendo a un aumento de la prevalencia de las neoplasias quísticas pancreáticas de estirpe mucinosa (mLQP), en muchos casos aún en fase no maligna. La mejora y generalización de las técnicas radiológicas, así como la concienciación de radiólogos, gastroenterólogos y cirujanos tienen que ver con este aumento, pues la mayoría se detectan incidentalmente durante la realización de pruebas indicadas por cualquier motivo. Dichas lesiones requieren seguimiento estrecho para detectar cambios que indiquen la resección quirúrgica antes de que se desarrolle un carcinoma invasivo (3).
En la actualidad, los esfuerzos de la investigación en cáncer de páncreas y lesiones precursoras se centran en el diseño de terapias personalizadas, vigilancia de las poblaciones de riesgo, y búsqueda de biomarcadores pronósticos para terapias diana-específicas en tumores no resecables.
La presente tesis doctoral incide en uno de estos aspectos al investigar la viabilidad e impacto de la determinación de biomarcadores en muestras obtenidas por punción guiada por ecoendoscopia (USE-PAAF) de lesiones neoplásicas sólidas y quísticas del páncreas.
HIPÓTESIS:
Las muestras de lesiones neoplásicas del páncreas obtenidas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina permiten la determinación de biomarcadores moleculares que mejoran el diagnóstico y/o tipificación de las mismas.
OBJETIVOS:
1.- Objetivo general:
Evaluar la viabilidad de la determinación y el impacto de nuevos biomarcadores moleculares en muestras obtenidas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina, en el diagnóstico y tipificación de lesiones neoplásicas del páncreas.
2.- Objetivos específicos:
2.1 Estudio transcriptómico en el adenocarcinoma ductal de páncreas
(Estudio I - Estudio publicado).
2.1.1 Evaluar la capacidad de obtener muestras del adenocarcinoma ductal de páncreas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina, adecuadas para el análisis transcriptómico mediante tecnología Nanostring.
2.1.2 Comparar el perfil transcriptómico de las muestras de adenocarcinoma ductal de páncreas obtenidas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina con las muestras de los especímenes quirúrgicos.
2.2 Estudio de mutaciones en GNAS en lesiones quísticas pancreáticas
(Estudio II - Estudio en vías de publicación).
2.2.1 Valorar la viabilidad para el diagnóstico de lesiones mucinosas quísticas del páncreas, del análisis de mutaciones en GNAS mediante reacción en cadena de la polimerasa digital por gotas en el fluido de lesiones quísticas pancreáticas obtenido mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina.
2.2.2 Evaluar la capacidad para el diagnóstico de lesiones mucinosas quísticas pancreáticas, del análisis de mutaciones de GNAS mediante reacción en cadena de la polimerasa digital por gotas en el fluido lesiones quísticas pancreáticas obtenido mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina y compararla con otros métodos diagnósticos utilizados en la práctica clínica.[cat] INTRODUCCIÓ:
La patologia maligna i premaligna del pàncrees és un dels grans reptes als quals s'enfronta la patologia digestiva en l'última dècada. La incidència de l'adenocarcinoma ductal de pàncrees (ACDP) està augmentant progressivament
(1) sense acompanyar-se d'un augment de les taxes de supervivència. Així, es preveu que l'ACDP es converteixi en la 2a causa de mort per càncer el 2030 als països desenvolupats (2). D'altra banda, estem assistint a un augment de la prevalença de les neoplàsies quístiques pancreàtiques de tipus mucinos (mLQP), en molts casos encara en fase no maligna. La millora i generalització de les tècniques radiològiques, així com la conscienciació de radiòlegs, gastroenteròlegs i cirurgians té a veure amb aquest augment, ja que la majoria es detecten incidentalment durant la realització de proves indicades per qualsevol motiu. Aquestes lesions requereixen un seguiment estret per detectar canvis que indiquin la resecció quirúrgica abans que es desenvolupi un carcinoma invasiu (3). Actualment, els esforços de la recerca en càncer de pàncrees i lesions precursors se centren en el disseny de teràpies personalitzades, vigilància de les poblacions de risc i recerca de biomarcadors pronòstics per a teràpies diana-específiques en tumors no resecables. Aquesta tesi doctoral incideix en un d'aquests aspectes en investigar la viabilitat i impacte de la determinació de biomarcadors en mostres obtingudes per punció guiada per ecoendoscòpia (USE-PAAF) de lesions neoplàsiques sòlides i quístiques del pàncrees.
HIPÒTESI:
Les mostres de lesions neoplàsiques del pàncrees obtingudes mitjançant ecoendoscòpia per punció amb agulla fina permeten la determinació de biomarcadors moleculars que milloren el seu diagnòstic i/o tipificació.
OBJECTIUS:
1.- Objectiu general:
Avaluar la viabilitat de la determinació i l’impacte de nous biomarcadors moleculars en mostres obtingudes mitjançant ecoendoscòpia per punció amb agulla fina, en el diagnòstic i tipificació de lesions neoplàsiques del pàncrees.
2.- Objectius específics:
2.1 Estudi transcriptòmic en l'adenocarcinoma ductal de pàncrees (Estudi I - Estudi publicat).
2.1.1 Avaluar la capacitat d’obtenir mostres d’adenocarcinoma ductal de pàncrees mitjançant ecoendoscòpia per punció amb agulla fina, adequades per a l’anàlisi transcriptòmic mitjançant la tecnologia Nanostring.
2.1.2 Comparar el perfil transcriptòmic de les mostres d’adenocarcinoma ductal de pàncrees obtingudes mitjançant ecoendoscòpia per punció amb agulla fina amb les mostres d’especímens quirúrgics.
2.2 Estudi de mutacions en GNAS en lesions quístiques pancreàtiques
(Estudi II - Estudi en vies de publicació).
2.2.1 Valorar la viabilitat per al diagnòstic de lesions mucinoses quístiques del pàncrees, de l’anàlisi de mutacions en GNAS mitjançant reacció en cadena de la polimerasa digital per gotes en el fluid de lesions quístiques pancreàtiques obtingut mitjançant ecoendoscòpia per punció amb agulla fina.
2.2.2 Avaluar la capacitat per al diagnòstic de lesions mucinoses quístiques pancreàtiques, de l’anàlisi de mutacions de GNAS mitjançant reacció en cadena de la polimerasa digital per gotes en el fluid de lesions quístiques pancreàtiques obtingut mitjançant ecoendoscòpia per punció amb agulla fina i comparar-la amb altres mètodes diagnòstics utilitzats en la pràctica clínica.[eng] INTRODUCTION:
Malignant and premalignant pancreatic diseases are one of the major challenges faced by digestive pathology in the past decade. The incidence of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is progressively increasing (1) without a corresponding rise in survival rates. Thus, it is expected that PDAC will become the second leading cause of cancer-related death by 2030 in developed countries
(2). On the other hand, we are witnessing an increase in the prevalence of mucinous pancreatic cystic neoplasms (mPCL), many of which are still in a non-malignant phase. The improvement and generalization of radiological techniques, as well as increased awareness among radiologists, gastroenterologists, and surgeons, are related to this increase, as most are detected incidentally during tests conducted for any reason. These lesions require close monitoring to detect changes indicating the need for surgical resection before invasive carcinoma develops (3). Currently, pancreatic cancer research efforts focus on the design of personalized therapies, surveillance of at-risk populations, and the search for prognostic biomarkers (BM) for targeted therapies in unresectable tumours. This doctoral thesis addresses one of these aspects by investigating the feasibility and impact of biomarker determination in samples obtained via ultrasound-guided fine-needle aspiration (EUS-FNA) from solid and cystic neoplastic lesions of the pancreas.
HYPOTHESIS:
Samples of pancreatic neoplastic lesions obtained through endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration allow the determination of molecular biomarkers that improve the diagnosis and/or classification of these lesions.
OBJECTIVES:
1- General objective:
To evaluate the feasibility of determining and the impact of new molecular biomarkers in samples obtained through endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in the diagnosis and classification of pancreatic neoplastic lesions.
2.- Specific objectives:
2.1 Transcriptomic study in pancreatic ductal adenocarcinoma (Study I - Published study).
2.1.1 To evaluate the ability to obtain samples of pancreatic ductal adenocarcinoma by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration that are suitable for transcriptomic analysis using Nanostring technology.
2.1.2 To compare the transcriptomic profile of pancreatic ductal adenocarcinoma samples obtained via endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration with samples from surgical specimens.
2.2 Study of mutations in GNAS in pancreatic cystic lesions (Study II - Study under publication).
2.2.1 To assess the feasibility for diagnosing mucinous cystic lesions of the pancreas by analyzing mutations in GNAS using droplet digital polymerase chain reaction in cyst fluid obtained via endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration.
2.2.2 To evaluate the diagnostic capacity for mucinous pancreatic cystic lesions by analyzing mutations in GNAS using droplet digital polymerase chain reaction in cyst fluid obtained via endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration, and to compare it with other diagnostic methods used in clinical practice
Machine learning methods for smart grid operation with LECs
No full textTesi amb menció de Doctorat Internacional(English) Recent technological developments in renewable energy have enabled a shift in the energy generation capacity closer to the consumption. This evolution has led to a decentralisation process that is required for the coordination of generation and demand in electric power systems. Consequently, the energy sector is transitioning towards a more decentralised control due to these prosumers and active consumers, who cooperate for the management and control of storage systems and flexible demand. A resulting framework attempting to solve the challenges associated with this decentralisation is that of local energy communities (LECs) representing local, self-organising entities that operate autonomously or semi-autonomously within an electricity grid. At the same time, digitalisation has rendered machine learning a key tool for improving processes in several sectors, as in the case of electrical power systems. This thesis starts by analysing LECs and their integration to smart distribution grids. Ultimately, developing a definition for these entities. Then, an analysis on machine learning is assessed to generate an understanding of its capabilities, aiming to discover a relationship between the operation of LECs and existing machine learning algorithms. Finally, with this knowledge, a framework is developed to forecast congestions lines with machine learning in smart distribution with renewable and local energy communities presence, showing the capabilities machine learning can have in complex power systems.(Català) Els avenços tecnològics recents en energies renovables han permès un canvi en la capacitat de generació d’energia més proper del consum. Aquesta evolució ha donat lloc a un procès de descentralització que és necessari per a la coordinació de generació i demanda en sistemes elèctrics. En conseqüència, el sector energètic està en transició cap a un control més descentralitzat gràcies a aquests prosumidors i consumidors actius, que cooperen per a la gestió i control dels sistemes
d’emmagatzematge elèctric i la demanda flexible. Un possible marc per resoldre els reptes associats a aquesta descentralització és el que representen les comunitats energètiques locals (LEC). Entitats locals, autoorganitzades, que operen de manera autònoma o semiautònoma dins d’una xarxa elèctrica. Al mateix temps, la digitalització ha convertit l’aprenentatge automàtic en una eina clau per millorar els processos en diversos sectors, comès el cas dels sistemes elèctrics. Aquesta tesi comença analitzant les LECs i la seva integració a xarxes de distribució intel·ligents, desenvolupant una definició per a aquestes entitats. A continuació, s’avalua una anàlisi sobre l’aprenentatge automàtic per generar una comprensió de les seves capacitats, amb l’objectiu de descobrir una relació entre l’operació dels LECs i algorismes d’aprenentatge automàtic existents. Finalment, amb aquest coneixement, es desenvolupa un marc per predicció de congestions línies amb aprenentatge automàtic en distribució intel·ligent amb presència de comunitats d’energia renovable i local, mostrant les capacitats que pot tenir l’aprenentatge automàtic en sistemes elèctrics complexos.(Español) Los recientes avances tecnológicos en energías renovables han permitido acercar la capacidad de generación de energía al consumo. Esta evolución ha dado lugar a un proceso de descentralización necesario para la coordinación de la generación y la demanda en los sistemas de energía eléctrica. En consecuencia, el sector energético está en transición hacia un control más descentralizado debido a estos prosumidores y consumidores activos, que cooperan para la gestión y el control de los sistemas de almacenamiento y la demanda flexible. Un marco resultante que intenta resolver los retos asociados a esta descentralización es el de las comunidades energéticas locales (CEL), que representan entidades locales autoorganizadas que operan de forma autónoma o semiautónoma dentro de una red eléctrica. Al mismo tiempo, la digitalización ha hecho del aprendizaje automático una herramienta clave para mejorar los procesos en varios sectores, como es el caso de los sistemas de energía eléctrica. Esta tesis comienza analizando las CEL y su integración en las redes de distribución inteligentes. Concluyendo con el desarrollo de una definición para estas entidades. Partiendo de esta definición, se realiza un análisis sobre el aprendizaje automático para generar una comprensión de sus capacidades, con el objetivo de descubrir una relación entre el funcionamiento de los CEL y los algoritmos de aprendizaje automático existentes. Finalmente, con este conocimiento, se desarrolla una herramienta para predecir líneas de congestión con aprendizaje automático en redes de distribución inteligente con presencia de renovables y comunidades energéticas locales, mostrando las capacidades que el aprendizaje automático puede tener en sistemas eléctricos complejos.DOCTORAT EN ENGINYERIA ELÈCTRICA (Pla 2012
Cellular high-density lipoprotein-mediated cholesterol trafficking: pathophysiological mechanisms and therapeutic strategies in cardiovascular and Alzheimer’s disease
Get PDFEl transport del colesterol és essencial per al manteniment de la homeòstasi cel·lular. La seva alteració s’associa amb la malaltia cardiovascular (CVD) i la malaltia d’Alzheimer (AD). Aquesta tesi comprèn tres estudis complementaris que investiguen la regulació del transport de colesterol en l’arteriosclerosi i la neurodegeneració. Tot i que els tres estudis comparteixen metodologies per avaluar l’eflux de colesterol i el transport revers de colesterol (RCT), cadascun les aplica en models cel·lulars i animals específics per abordar diferents qüestions mecanístiques.
El primer estudi va examinar l’impacte de la inhibició de la proproteïna convertasa subtilisina/kexina tipus 9 (PCSK9) en la hipercolesterolèmia familiar (FH). Utilitzant mostres aparellades de pacients amb FH abans i després del tractament amb evolocumab, es va observar que la inhibició de PCSK9 no afecta l’eflux de colesterol dels macròfags. No obstant, indueix una redistribució del colesterol derivat dels macròfags, disminuint el colesterol associat a lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) i augmentant en lipoproteïnes d’alta densitat (HDL). En un model murí humanitzat de FH (ratolins heterozigots deficients del receptor LDL que expressen APOB100 humana) tractat amb anticossos contra PCSK9, es va observar un efecte similar que va donar lloc a un augment del RCT dels macròfags a causa d’un aclariment hepàtic accelerat de les LDL. Aquests resultats recolzen un efecte positiu de la inhibició de PCSK9 sobre el RCT dels macròfags, com a acció ateroprotectora addicional que transcendeix la seva capacitat de reduir el colesterol LDL en la FH.
El segon estudi va investigar el metabolisme del colesterol en les cèl·lules musculars llises vasculars (VSMCs), ja que es consideren una de les principals fonts de cèl·lules escumoses que promouen l’arteriosclerosi. Es va observar que, després de la càrrega de colesterol, les VSMCs experimenten un canvi fenotípic que disminueix la seva capacitat d’eflux de colesterol i redueix el RCT. L’activació dels receptors X hepàtics (LXRs) va restaurar la capacitat d’eflux de les VSMCs carregades de colesterol i va augmentar el RCT. Així mateix, la inhibició de l’enzim acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) també va millorar aquesta capacitat, ja que prevé l’esterificació del colesterol i, per tant, incrementa la disponibilitat de colesterol lliure. La combinació de l’activació de LXRs i la inhibició d’ACAT va tenir un efecte sinèrgic que va maximitzar l’eliminació de colesterol de les VSMCs. Aquests resultats indiquen que la càrrega de colesterol indueix un fenotip de cèl·lula escumosa en VSMCs caracteritzat per un RCT defectuós, que pot ser restaurat mitjançant estratègies farmacològiques específiques.
El tercer estudi es va centrar en el transport de colesterol mediat pel líquid cefaloraquidi (CSF) en la AD. Les lipoproteïnes del CSF, similars a HDL i formades principalment per APOE, faciliten el transport de colesterol des d’astròcits a neurones. Es van utilitzar mostres de CSF de pacients amb AD i controls per estudiar l’eflux de colesterol des d’astròcits, que va ser similar en ambdós grups. No obstant, les lipoproteïnes del CSF de pacients amb AD van mostrar una capacitat reduïda per transportar colesterol a les neurones. Aquest defecte no es va veure influenciat per Aβ o tau. En canvi, es va demostrar que les isoformes d’APOE juguen un paper clau: partícules reconstituïdes d’HDL que contenien APOE4 van mostrar una capacitat significativament menor d’entregar colesterol a les neurones en comparació amb les que contenien APOE3. Això destaca un mecanisme dependent d’isoforma mitjançant el qual l’APOE4 contribueix al transport alterat de colesterol en la AD.
En conjunt, aquests estudis aprofundeixen en la comprensió dels mecanismes de transport de colesterol en la CVD i la AD, i subratllen la importància de reguladors moleculars com PCSK9, LXRs, ACAT i les isoformes d’APOE en la dinàmica del colesterol i la progressió d’aquestes malalties.El transporte de colesterol es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular. Su alteración se relaciona con la enfermedad cardiovascular (CVD) y la enfermedad de Alzheimer (AD). Esta tesis comprende tres estudios complementarios que investigan la regulación del transporte de colesterol en la arteriosclerosis y la neurodegeneración. Aunque los tres estudios comparten metodologías para evaluar el eflujo de colesterol y el transporte reverso de colesterol (RCT), cada uno las aplica en modelos celulares y animales específicos para abordar diferentes cuestiones mecanísticas.
El primer estudio examinó el impacto de la inhibición de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) en la hipercolesterolemia familiar (FH). Utilizando muestras pareadas de pacientes con FH antes y después del tratamiento con evolocumab, se demostró que la inhibición de PCSK9 no afecta el eflujo de colesterol desde macrófagos. Sin embargo, induce una redistribución del colesterol derivado de macrófagos, disminuyendo el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aumentándolo en lipoproteínas de alta densidad (HDL). En un modelo murino humanizado de FH (ratones heterocigotos deficientes del receptor LDL que expresan APOB100 humana) tratado con anticuerpos contra PCSK9, se observó un efecto similar que resultó en un incremento del RCT desde macrófagos debido a un aclaramiento hepático acelerado de las LDL. Estos resultados respaldan un efecto positivo de la inhibición de PCSK9 sobre el RCT desde macrófagos, como acción ateroprotectora adicional que trasciende su capacidad de reducir el colesterol LDL en la FH.
El segundo estudio investigó el metabolismo del colesterol en las células musculares lisas vasculares (VSMCs), ya que se consideran una de las principales fuentes de células espumosas que promueven la arteriosclerosis. Se observó que, tras la carga de colesterol, las VSMCs experimentan un cambio fenotípico que disminuye su capacidad de eflujo de colesterol y reduce el RCT. La activación de los receptores X hepáticos (LXRs) restauró la capacidad de eflujo de las VSMCs cargadas de colesterol y aumentó el RCT. Asimismo, la inhibición de la enzima acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) también mejoró dicha capacidad, ya que previene la esterificación del colesterol y, por consiguiente, aumenta la disponibilidad de colesterol libre. La combinación de la activación de LXRs y la inhibición de ACAT tuvo un efecto sinérgico que maximizó la eliminación de colesterol de las VSMCs. Estos hallazgos indican que la carga de colesterol induce un fenotipo de célula espumosa en VSMCs caracterizado por un RCT defectuoso, que puede ser restaurado mediante estrategias farmacológicas específicas.
El tercer estudio se centró en el transporte de colesterol mediado por el líquido cefalorraquídeo (CSF) en la AD. Las lipoproteínas del CSF, similares a HDL y formadas principalmente por APOE, facilitan el transporte de colesterol desde astrocitos a neuronas. Se emplearon muestras de CSF de pacientes con AD y controles para el estudio del eflujo de colesterol desde astrocitos, el cual fue similar en ambos grupos. Sin embargo, las lipoproteínas del CSF de pacientes con AD mostraron una capacidad reducida para transportar colesterol a neuronas. Este defecto no se vio influenciado por Aβ o tau. En cambio, se demostró que las isoformas de APOE desempeñan un papel clave: partículas reconstituidas de HDL que contenían APOE4 mostraron una capacidad significativamente menor de entregar colesterol a las neuronas en comparación con aquellas con APOE3. Esto destaca un mecanismo dependiente de isoforma mediante el cual APOE4 contribuye a un transporte alterado de colesterol en AD.
En conjunto, estos estudios profundizan en la comprensión de los mecanismos de transporte de colesterol en la CVD y la AD, y subrayan la importancia de reguladores moleculares como PCSK9, LXRs, ACAT y las isoformas de APOE en la dinámica del colesterol y la progresión de estas.Cholesterol transport is a fundamental process in maintaining cellular homeostasis. Its disruption has been linked to cardiovascular disease (CVD) and Alzheimer’s disease (AD). This thesis comprises three complementary studies investigating the regulation of cholesterol trafficking in the contexts of atherosclerosis and neurodegeneration. Although the studies share methodologies to assess cholesterol efflux and reverse cholesterol transport (RCT), each work applies these approaches to disease-specific cellular and animal models, addressing distinct mechanistic pathways.
The first study examines the impact of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition on cholesterol metabolism in familial hypercholesterolemia (FH). Using paired samples from FH patients before and after treatment with the PCSK9 inhibitor evolocumab, we demonstrate cholesterol efflux from macrophages was not affected following PCSK9 inhibition. However, it promotes a redistribution of macrophage-derived cholesterol by decreasing low-density lipoprotein (LDL)-associated cholesterol and increasing high-density lipoprotein (HDL)-bound cholesterol in plasma. Similar redistribution was observed in PCSK9 antibody-treated FH mice (heterozygous LDL receptor-deficient mice expressing human APOB100), resulting in enhanced macrophage-to-feces RCT due to accelerated hepatic clearance of LDL particles. These findings support a role for PCSK9 inhibition in positively modulating macrophage-specific RCT, which represents an additional atheroprotective effect beyond LDL-lowering in FH.
The second study investigates cholesterol metabolism in vascular smooth muscle cells (VSMCs), which are key contributors to foam cell formation and atherogenesis. Upon cholesterol loading, VSMCs undergo a phenotypic switch that reduces their cholesterol efflux capacity, and diminishes in vivo RCT. Activation of liver X receptors (LXRs) restores cholesterol efflux from lipid-laden VSMCs and enhances RCT. Additionally, inhibition of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) improves efflux capacity by preventing cholesterol esterification and increasing free cholesterol availability. Notably, LXR activation combined with ACAT inhibition exerts a synergistic effect that maximizes cholesterol removal from VSMCs. These results demonstrate that cholesterol loading impairs VSMC-mediated RCT, a hallmark of the foam cell-like phenotype, which can be pharmacologically restored by LXR activation and ACAT inhibition either individually or in combination.
The third study focuses on cerebrospinal fluid (CSF)-mediated cholesterol transport in AD. CSF HDL-like particles, primarily composed of APOE, facilitate the delivery of astrocyte-derived cholesterol to neurons. This process is critical for membrane remodeling and myelination. Using CSF samples from AD patients and control subjects, we show that cholesterol efflux from astrocytes to CSF HDL-like particles remains unaltered in AD. However, CSF HDL-like particles from AD patients display a markedly reduced ability to deliver cholesterol to neurons. This deficit is not influenced by the presence of hallmark AD biomarkers Aβ or tau proteins. Instead, we demonstrate that APOE isoforms play a critical role: reconstituted HDL particles containing APOE4 show significantly reduced neuronal cholesterol uptake compared to those with APOE3. These findings highlight an isoform-dependent mechanism by which APOE4 contributes to impaired cholesterol delivery to neurons in AD.
Together, these studies deepen our understanding of cholesterol transport mechanisms in CVD and AD. They also underscore the importance of molecular regulators, such as PCSK9, LXR and ACAT, and APOE isoforms, in modulating cholesterol dynamics and disease pathology.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin
Identificación de nuevos biomarcadores con potencial pronóstico y diagnóstico en enfermedades cardiovasculares y metabólicas
Get PDFAquesta tesi es duu a terme en 3 poblacions amb 3 patologies diferents: Diabetis mellitus tipus 2, aterosclerosi carotídia i malaltia arterial coronària. Els 3 estudis es van basar en la recerca de biomarcadors per millorar el pronòstic i la detecció primerenca de la malaltia, fent servir la sang dels pacients com a font d'aquests biomarcadors.Esta tesis se lleva a cabo en 3 poblaciones con 3 patologías diferentes: Diabetes mellitus tipo 2, aterosclerosis carotídea y enfermedad arterial coronaria. Los 3 estudios se basaron en la búsqueda de biomarcadores para mejorar el pronóstico y la detección temprana de la enfermedad, utilizando la sangre de los pacientes como fuente de estos biomarcadores.This thesis is conducted in three populations with three different pathologies: type 2 diabetes mellitus, carotid atherosclerosis, and coronary artery disease. All three studies were based on the search for biomarkers to improve prognosis and early detection of the disease, using patient blood as the source of these biomarkers.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Maternal fatty acids and infants' neurodevelopment
Get PDFLa nutrició materna durant l’embaràs és fonamental per al creixement fetal, especialment per al desenvolupament del cervell i del sistema nerviós, que depenen en gran mesura de nutrients com els àcids grassos poliinsaturats de cadena llarga (AGPICCL). Aquests lípids són essencials per als processos de neurodesenvolupament i han estat àmpliament estudiats; tanmateix, els resultats sobre el seu impacte específic en el desenvolupament infantil continuen sent inconsistents, especialment en poblacions mediterrànies. Aquesta tesi analitza la relació entre els nivells sèrics materns d’AGPICCL durant l’embaràs i el neurodesenvolupament infantil als 40 dies postpart en una població mediterrània del nord d’Espanya.
L’estudi es basa en una recerca longitudinal realitzada en aquesta regió, que va incloure 348 parelles mare-nadó. Es van quantificar les concentracions sèriques maternes d’àcids grassos omega-3, com el DHA i l’EPA, i omega-6, com l’ARA, durant el primer i el tercer trimestre de l’embaràs. També es van recollir dades sociodemogràfiques, clíniques, nutricionals, psicològiques i obstètriques. El neurodesenvolupament infantil es va avaluar als 40 dies de vida mitjançant l’escala BSID-III. Per analitzar les associacions es van utilitzar models de regressió lineal múltiple ajustats per factors de confusió.
Els resultats van mostrar que nivells més baixos d’omega-3 i DHA materns en el primer trimestre s’associaven amb un millor desenvolupament motor infantil als 40 dies. En canvi, una proporció elevada d’omega-6/omega-3 i d’ARA/DHA en el tercer trimestre es va associar negativament amb el desenvolupament motor, afectant tant les habilitats motrius fines com les generals. No es van observar associacions significatives amb la proporció ARA/EPA en el tercer trimestre ni amb cap proporció en el primer.
En conclusió, aquesta tesi destaca la importància del perfil lipídic matern durant l’embaràs en el desenvolupament motor infantil i suggereix que tant els nivells com l’equilibri d’AGPICCL poden influir de manera diferent segons el trimestre.La nutrición materna durante el embarazo es fundamental para el crecimiento fetal, especialmente para el desarrollo del cerebro y el sistema nervioso, que dependen en gran medida de nutrientes como AGPICCL. Estos lípidos son esenciales para los procesos neurodesarrollativos y han sido ampliamente estudiados; sin embargo, los hallazgos sobre su impacto específico en los resultados infantiles siguen siendo inconsistentes, especialmente en poblaciones mediterráneas. Esta tesis analiza la relación entre los niveles séricos maternos de AGPICCL durante el embarazo y el neurodesarrollo infantil a los 40 días posparto en una población mediterránea del norte de España.
El estudio se basa en una investigación longitudinal llevada a cabo en esta región, que incluyó a 348 binomios madre-hijo. Se cuantificaron las concentraciones séricas maternas de ácidos grasos omega-3, como DHA y EPA, y de omega-6, como ARA, durante el primer y el tercer trimestre del embarazo. También se recopilaron datos sociodemográficos, clínicos, nutricionales, psicológicos y obstétricos. El neurodesarrollo infantil se evaluó a los 40 días posparto mediante la escala BSID-III. Para analizar las asociaciones se aplicaron modelos de regresión lineal múltiple ajustados por factores de confusión.
Los resultados mostraron que niveles más bajos de omega-3 y DHA maternos en el primer trimestre se asociaron con un mayor desarrollo motor infantil a los 40 días. En cambio, una mayor proporción materna de omega-6/omega-3 y ARA/DHA en el tercer trimestre se relacionó inversamente con el desarrollo motor, afectando tanto las habilidades motoras totales como las finas. No se observaron asociaciones significativas con la proporción ARA/EPA en el tercer trimestre ni con ninguna proporción en el primer trimestre.
En conclusión, esta tesis destaca la importancia del perfil lipídico materno durante el embarazo en el desarrollo motor infantil y sugiere que tanto los niveles como el equilibrio de AGPICCL pueden influir de forma diferencial según el trimestre.Maternal nutrition during pregnancy is pivotal for fetal growth, particularly for the development of the brain and nervous system, which rely heavily on nutrients such as LCPUFAs. These fatty acids are integral to neurodevelopmental processes and have been widely studied; however, findings regarding their specific impact on infant outcomes remain inconsistent, especially in Mediterranean populations. This thesis examines the relationship between maternal serum levels of LCPUFAs during pregnancy and infant neurodevelopment at 40 days postpartum in a Northern Spanish Mediterranean population.
This study is grounded in a longitudinal investigation conducted in Northern Spain’s Mediterranean region, encompassing 348 mother-infant pairs. Maternal serum concentrations of n-3, including DHA and EPA, alongside omega-6 fatty acids such as ARA, were quantified during the first and third trimesters. Data on sociodemographic, clinical, nutritional, psychological, and obstetrical factors were also gathered. Infant neurodevelopment was assessed at 40 days postpartum using BSID-III. Multiple linear regression models, adjusted for confounders, were utilized to explore these associations.
Findings indicated that lower maternal n-3 and DHA levels in the first trimester were linked to enhanced infant motor development at 40 days. In contrast, elevated maternal omega-6 to omega-3 ratios and ARA/DHA ratios in the third trimester were inversely associated with infant motor development, affecting both total and fine motor skills. No notable relationships were observed for the ARA/EPA ratio in the third trimester or for any ratios in the first trimester.
In conclusion, this thesis underscores the significance of maternal fatty acid profiles during pregnancy for infant motor development. Lower n-3 levels in early pregnancy and an imbalanced n-6/n-3 ratio in late pregnancy appear to influence neurodevelopmental outcomes differentially. These results advocate for the optimization of maternal fatty acid intake to support fetal neurodevelopment and call for further studies to unravel the mechanisms driving these associations and their long-term effects."Universitat Rovira i Virgili. Programa de doctorat en Nutrició i Metabolisme
Precision Oncology Strategy and Personalized Medicine for the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor
No full textPrograma de Doctorat en Biomedicina[eng] INTRODUCTION: Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are aggressive soft tissue sarcomas with an unfavorable prognosis and a low five-year survival rate. Approximately 50% of cases occur in patients with Neurofibromatosis type 1 (NF1), while the rest are sporadic or related to prior radiation exposure. Currently, there are no effective treatments, highlighting the urgent need for new therapeutic strategies. The pathogenesis of MPNSTs is driven by the inactivation of key tumor suppressor genes, such as NF1, CDKN2A, and EED/SUZ12 (components of the Polycomb Repressive Complex 2, PRC2). This doctoral thesis focuses on three main objectives: (i) Expanding the preclinical MPNST platform developed by our research group by characterizing new in vitro and in vivo models; (ii) Identifying a novel therapeutic combination based on a precision medicine strategy targeting the loss of NF1, CDKN2A, and PRC2; (iii) Implementing a feedback system based on tumor genomic analysis and preclinical drug testing to inform tumor molecular boards (MTBs) in clinical decision-making and treatment personalization in MPNST patients. METHODS: Patient-derived models, including cell lines and orthotopic xenografts (PDOX), were developed and validated through in-depth characterization at multiple levels. A high- throughput screening of 28 inhibitors targeting MEK, CDK, and BET was performed, evaluating 147 drug combinations. The most promising combinations were validated in vitro and subsequently tested in vivo. Additionally, a personalized medicine strategy was implemented, which included comprehensive genomic analysis of patient tumors to guide precision oncology treatments using PDOX models. RESULTS: The generated models faithfully reproduced the main genomic and histological features of the original tumors. Functional characterization of the cell lines revealed differences in proliferation, colony formation capacity, migration, and tumorigenic potential. Notably, the NF1-18B cell line displayed two distinct subpopulations with different ploidy states (<3n and 4n) and differential functional behavior in vitro. Moreover, the SP-10 cell line represents one of the few documented sporadic MPNST models with classic genomic and histological features. Among the evaluated co-treatments, the combination of Arry-162 (MEK inhibitor) and I- BET151 (BET inhibitor) was the most effective, achieving a 65% reduction in tumor volume in the sporadic model and completely halting tumor growth in the NF1-related model. Furthermore, the triple combination of Arry-162 + I-BET151 + Ribociclib (CDK inhibitor) enhanced this effect, achieving an average tumor reduction of 85% in the sporadic model. The personalized medicine strategy illustrated two clinical cases: one NF1 patient who developed two independent MPNSTs, and one sporadic case with multiple metastatic relapses. In the latter, the combination of MEK and BET inhibitors showed the highest efficacy, achieving a 60% tumor reduction. As a result, the MTB decided to administer this treatment to the patient to prevent further relapses. Moreover, genomic analysis of samples at different stages of MPNST progression revealed genomic stability across primary tumors, relapses, and metastases. CONCLUSIONS: We successfully expanded the preclinical MPNST platform, which enabled the identification of a promising triple therapeutic combination (MEK-BET-CDK) and the development of a personalized medicine strategy that supports clinical decision-making based on functional models and molecular analysis. These advances pave the way for more targeted and effective treatments for MPNST patients.[cat] INTRODUCCIÓ: Els tumors malignes de la beina del nervi perifèric (MPNST) són sarcomes agressius de teixits tous amb un pronòstic desfavorable i una baixa taxa de supervivència a cinc anys. Aproximadament el 50% dels casos es presenten en pacients amb Neurofibromatosi tipus 1 (NF1), mentre que la resta són esporàdics o estan relacionats amb l'exposició prèvia a radioteràpia. Actualment no existeixen tractaments efectius, el que subratlla la necessitat urgent de noves estratègies terapèutiques. La patogènesi dels MPNST està impulsada per la inactivació de gens supressors tumorals clau, com NF1, CDKN2A i EED/SUZ12 (components del complex repressiu de Polycomb 2, PRC2). Aquesta tesi doctoral es centra en tres objectius principals: (i) Ampliar la plataforma preclínica de MPNST desenvolupada pel nostre grup mitjançant la caracterització de nous models in vitro i in vivo; (ii) Identificar una nova combinació terapèutica basada en una estratègia de medicina de precisió dirigida a la pèrdua de NF1, CDKN2A i PRC2; (iii) Implementar un sistema de retroalimentació basat en l'anàlisi genòmic tumoral i l'avaluació preclínica de fàrmacs per informar els comitès moleculars de tumors (MTB) en la presa de decisions clíniques i la personalització de tractaments en pacients amb MPNST. MÈTODES: Es van desenvolupar models derivats de pacients, incloent línies cel·lulars i xenoinjerts ortotòpics (PDOX), que es van validar i caracteritzar profundament a diferents nivells. Es va realitzar un cribratge d'alt rendiment de 28 inhibidors dirigits a MEK, CDK i BET, avaluant 147 combinacions. Les combinacions més prometedores es van validar in vitro i posteriorment in vivo. A més, es va implementar una estratègia de medicina personalitzada que incloïa un anàlisi genòmic exhaustiu dels tumors dels pacients per guiar els tractaments d'oncologia de precisió utilitzant models PDOX. RESULTATS: Els models generats van reproduir les principals característiques genòmiques i histològiques dels tumors originals. A més, la caracterització funcional de les línies cel·lulars va revelar diferències en proliferació, capacitat de formació de colònies, migració i potencial tumorigènic. Cal destacar que la línia cel·lular NF1-18B va presentar dues subpoblacions distintes amb diferents estats de ploïdia (< 3n i 4n) i comportament funcional diferencial in vitro. D'altra banda, la línia cel·lular SP-10 representa un dels pocs models esporàdics de MPNST documentats amb característiques genòmiques i histològiques clàssiques. Entre els co- tractaments avaluats, la combinació de Arry-162 (inhibidor de MEK) i I-BET151 (inhibidor de BET) va ser la més eficaç, aconseguint una reducció del volum tumoral del 65% en el model esporàdic i aturant completament el creixement tumoral en el model relacionat amb NF1. A més, la combinació triple de Arry-162 + I-BET151 + Ribociclib (inhibidor de CDK) va potenciar aquest efecte, aconseguint una reducció tumoral mitjana del 85% en el model esporàdic. L'estratègia de medicina personalitzada va il·lustrar dos casos clínics: un pacient amb NF1 que va desenvolupar dos MPNST independents i un cas esporàdic amb múltiples recaigudes metastàtiques. En aquest últim, la combinació d'inhibidors de MEK i BET va mostrar la major eficàcia, aconseguint una reducció tumoral del 60%. Com a resultat, el MTB va decidir administrar aquest tractament al pacient per prevenir possibles recaigudes. A més, l'anàlisi genòmic de les mostres en diferents etapes de la progressió dels MPNST va revelar estabilitat genòmica entre el tumor primari, les recaigudes i les metàstasis. CONCLUSIONS: S’ha ampliat amb èxit la plataforma preclínica d’MPNSTs, el que ha permès identificar una combinació terapèutica triple prometedora (MEK-BET-CDK) i desenvolupar una estratègia de medicina personalitzada que dona suport a la presa de decisions clíniques basades en models funcionals i anàlisis moleculars. Aquests avenços obren el camí per a tractaments més dirigits i eficaços per als pacients amb MPNST.[spa] INTRODUCCIÓN: Los tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST, por sus siglas en inglés) son sarcomas agresivos de tejidos blandos con pronóstico desfavorable y una baja tasa de supervivencia a cinco años. Alrededor del 50% de los casos se presentan en pacientes con Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), mientras que el resto son esporádicos o están relacionados con exposición previa a radioterapia. Actualmente no existen tratamientos efectivos, lo que subraya la necesidad urgente de nuevas estrategias terapéuticas. La patogénesis de los MPNST está impulsada por la inactivación de genes supresores tumorales clave, como NF1, CDKN2A y EED/SUZ12 (componentes del complejo represivo de Polycomb 2, PRC2). Esta tesis doctoral se centra en tres objetivos principales: (i) Ampliar la plataforma preclínica de MPNST que ha generado nuestro grupo mediante la caracterización de nuevos modelos in vitro e in vivo; (ii) identificar una nueva combinación terapéutica basada en una estrategia de medicina de precisión dirigida a la pérdida de NF1, CDKN2A y PRC2; (iii) implementar un sistema de retroalimentación basado en el análisis genómico tumoral y la evaluación preclínica de fármacos para informar a los comités moleculares de tumores (MTB, por sus siglas en inglés) en la toma de decisiones clínicas y la personalización de tratamientos en pacientes con MPNST. MÉTODOS: Se desarrollaron modelos derivados de pacientes, incluyendo líneas celulares y xenoinjertos ortotópicos (PDOX) a partir de pacientes, que fueron validados y caracterizados con profundidad a diferentes niveles. Se realizó un cribado de alto rendimiento de 28 inhibidores dirigidos a MEK, CDK y BET, evaluando 147 combinaciones. Las combinaciones más prometedoras se validaron in vitro y posteriormente in vivo. Además, se implementó una estrategia de medicina personalizada que incluyó un análisis genómico exhaustivo de los tumores de los pacientes para guiar tratamientos de oncología de precisión utilizando modelos PDOX. RESULTADOS: Los modelos generados reprodujeron las principales características genómicas e histológicas de los tumores originales. Además, la caracterización funcional de las líneas celulares reveló diferencias en proliferación, capacidad de formación de colonias, migración y potencial tumorigénico. Cabe destacar que la línea celular NF1-18B presentó dos subpoblaciones distintas con diferente estado de ploidia (< 3n y 4n) y comportamiento funcional diferencial in vitro. Por otro lado, la línea celular SP-10 representa uno de los pocos modelos esporádicos de MPNST documentados con características genómicas e histológicas clásicas. Entre los co-tratamientos evaluados, la combinación de Arry-162 (inhibidor de MEK) e I- BET151 (inhibidor de BET) fue la más eficaz, logrando una reducción del volumen tumoral del 65% en el modelo esporádico y deteniendo completamente el crecimiento tumoral en el modelo relacionado con NF1. Además, la combinación triple de Arry-162 + I-BET151 + Ribociclib (inhibidor de CDK), potenció este efecto, logrando una reducción tumoral promedio del 85% en el modelo esporádico. La estrategia de medicina personalizada ilustró dos casos clínicos: un paciente con NF1 que desarrolló dos MPNST independientes y un caso esporádico con múltiples recaídas metastásicas. En este último, la combinación de inhibidores de MEK y BET mostró la mayor eficacia, logrando una reducción tumoral del 60%. En consecuencia, el MTB decidió administrar este tratamiento al paciente para prevenir posibles recaídas. Además, el análisis genómico de las muestras en distintas etapas de la progresión de los MPNSTs reveló estabilidad genómica entre el tumor primario, las recaídas y las metástasis. CONCLUSIONES: Se amplió con éxito la plataforma preclínica de MPNST, lo que permitió identificar una combinación terapéutica triple prometedora (MEK-BET-CDK) y desarrollar una estrategia de medicina personalizada que apoya decisiones clínicas basadas en modelos funcionales y análisis moleculares. Estos avances abren el camino hacia tratamientos más dirigidos y eficaces para pacientes con MPNST
Contributions to Multifrequency Power Distribution Systems
Get PDFAquesta tesi doctoral presenta un enfocament innovador basat en l’electrònica de potència per a la distribució
multifreqüència d’energia en microxarxes, permetent una transferència d’energia descentralitzada punt a punt mentre
es confina la distorsió multifreqüència a una secció específica de la microrred. El sistema proposat aborda reptes clau
en la distribució moderna d’energia, en particular la flexibilitat d’integració, les limitacions de gestió centralitzada de
l’energia i els alts requisits de filtratge en sistemes multifreqüència. La tesi introdueix una estructura de doble inversor
formada per dos inversors en pont complet que regulen de manera independent els components de tensió i corrent a
una freqüència addicional, específicament al tercer harmònic de la xarxa (150 Hz). Mitjançant la implementació de dos
sistemes de doble inversor en una línia de distribució designada, actuant com a emissor i receptor, el sistema permet
una transferència d’energia punt a punt a 150 Hz, com la que es produeix entre una font d’energia renovable i un
sistema d’emmagatzematge d’energia. La dissertació explora l’arquitectura i les estratègies de control necessàries per
al doble inversor, proporciona simulacions per validar el sistema de transferència multifreqüència proposat i presenta
un prototip de prova de concepte. Els resultats experimentals confirmen una alta eficiència en la transferència
d’energia, amb una fuita mínima de distorsió harmònica més enllà de la secció multifreqüència, reduint
significativament els requisits de filtratge per a la resta d'usuaris de la microxarxa.Esta tesis doctoral presenta un enfoque innovador basado en la electrónica de potencia para la distribución
multifrecuencia de energía en microrredes, permitiendo una transferencia de energía descentralizada punto a punto
mientras confina la distorsión multifrecuencia a una sección específica de la microrred. El sistema propuesto aborda
desafíos clave en la distribución moderna de energía, en particular la flexibilidad de integración, las limitaciones de
gestión centralizada de la energía y los altos requisitos de filtrado en sistemas multifrecuencia. La tesis introduce una
estructura de doble inversor compuesta por dos inversores en puente completo que regulan de manera independiente
los componentes de voltaje y corriente a una frecuencia adicional, específicamente al tercer armónico de la red (150
Hz). Mediante la implementación de dos sistemas de doble inversor en una línea de distribución designada, actuando
como emisor y receptor, el sistema permite una transferencia de energía punto a punto a 150 Hz, como la que se da
entre una fuente de energía renovable y un sistema de almacenamiento de energía. La disertación explora la
arquitectura de hardware y las estrategias de control necesarias para el doble inversor, proporciona simulaciones para
validar el sistema de transferencia multifrecuencia propuesto y presenta un prototipo de prueba de concepto. Los
resultados experimentales confirman una alta eficiencia en la transferencia de energía, con una fuga mínima de
distorsión armónica más allá de la sección multifrecuencia, reduciendo significativamente los requisitos de filtrado para el resto de usuarios de la microred.This doctoral thesis presents a novel power electronics-based approach for multifrequency power distribution in
microgrids, enabling decentralized point-to-point energy transfer while confining multifrequency distortion to a specific
microgrid section. The proposed system addresses key challenges in modern power distribution, particularly
integration flexibility, centralized power management constraints, and high filtering requirements in multifrequency
systems.
The thesis introduces a dual-inverter structure comprising two full-bridge inverters that independently regulate voltage
and current components at an additional frequency, specifically the grid’s third harmonic (150 Hz). By deploying two
dual-inverter systems within a designated power distribution line as emitter and receiver, the system enables a pointto-
point power transfer at 150 Hz, such as between a renewable energy source and an energy storage system.
The dissertation explores the hardware architecture and control strategies required for the dual inverter, provide
simulations to validate the proposed multifrequency transfer system and presents a proof-of-concept prototype.
Experimental results confirm high power transfer efficiency, with minimal harmonic distortion leakage beyond the
multifrequency section, significantly reducing filtering requirements for non-participating microgrid users."Universitat Rovira i Virgili. Programa de doctorat en Tecnologies per a Nanosistemes, Bioenginyeria i Energia
Computational studies of electrocatalytic reactions of interest in the C, N and O cycles
Get PDFPrograma de Doctorat en Química Teòrica i Modelització Computacional[eng] The global challenge of climate change has underscored the urgent need for sustainable energy solutions that reduce dependence on fossil fuels and mitigate harmful emissions. Electrocatalysis, which enables key reactions for energy conversion, storage, and emissions reduction, plays a critical role in this transition. From the electrochemical reduction of CO2 to the generation of clean hydrogen and the mitigation of nitrogen oxide emissions, electrocatalytic processes are at the forefront of efforts to combat climate change. However, the efficiency and scalability of these processes depend heavily on the design of effective electrocatalysts.
This thesis investigates key electrocatalytic reactions within the carbon, nitrogen, and oxygen cycles using density functional theory (DFT). In fact, DFT modeling is a useful approach for uncovering reaction mechanisms, material properties, and solvent interactions, enabling the rational design and optimization of electrocatalytic materials. The study introduces correction methods to refine the activity description of electrocatalysts, emphasizing the importance of solvent–adsorbate interactions and adsorbate- phase error corrections for more accurate simulations. These advancements enable better
alignment between computational predictions and experimental results.
The thesis also inspects specific catalytic reactions, including the oxygen evolution reaction (OER), acetylene reduction to 1,3-butadiene, and NO hydrogenation. A statistical criterion based on electrochemical symmetry is presented to identify effective OER catalysts. The beneficial influence of catalyst morphology, surface composition, and co-adsorbed anions on acetylene reduction is explored. In the case of NO hydrogenation, the use of catalytic matrices allowed for a deeper understanding of structural sensitivity and selectivity trends across various transition metal electrodes. The comparison of the computational hydrogen electrode (CHE) and the Grand Canonical DFT (GC-DFT) models demonstrates the advantages of GC-DFT in providing a more detailed and accurate description of catalytic behavior under applied potentials.[cat] El canvi climàtic continua sent un dels reptes globals més urgents, el que requereix una reducció immediata i significativa de les emissions de gasos d'efecte d'hivernacle. Iniciatives globals com el Protocol de Kyoto i l'Acord de París pretenen abordar l'augment de les temperatures, però els últims informes indiquen que, sense retallades significatives de les emissions, les temperatures globals podrien superar el llindar de 1,5 ºC, la qual cosa comportaria greus conseqüències mediambientals i socioeconòmiques. Les activitats humanes, en concret la crema de combustibles fòssils, la desforestació i els processos industrials, són els principals motors del canvi climàtic. Aquestes activitats alteren els cicles interconnectats de carboni, nitrogen i oxigen, intensificant el clima extrem, la pèrdua de biodiversitat i augmentant de la contaminació. L'electroquímica i, en particular, l'electrocatàlisi es proposen com a part de la solució, ja que tenen un paper crucial en les aplicacions d'energia sostenible, incloent la reducció d'emissions, la captura de carboni i la producció d'hidrogen. De totes maneres, altres reptes com la millora de l'eficiència dels catalitzadors, la gestió de l'escassetat de materials i la minimització dels impactes ambientals s’han de solucionar per convertir l'electrocatàlisi en una solució pràctica per a la conversió i l'emmagatzematge d'energia neta. Objectius de recerca i metodologia Aquesta tesi utilitza mètodes computacionals basats en la teoria funcional de la densitat (DFT) per explorar les reaccions electrocatalítiques rellevants dins dels cicles de carboni, nitrogen i oxigen. L'estudi es centra en emprar models i mètodes computacionals per a refinar estructures dels electrocatalitzadors tenint en compte la incorporació d'interaccions amb el solvent i correccions en la descripció de l’adsorbat en fase gas, millorant així la precisió predictiva de l'activitat electrocatalítica. A més, la tesi investiga els mecanismes de reacció i les propietats del material que influeixen en el rendiment catalític en processos com la reacció d'evolució de l'oxigen (OER), la reducció de l'acetilè al butadiè i la hidrogenació del NO. Interaccions dissolvent-adsorbat L'estudi destaca la importància de les interaccions adsorbat-solvent a l’hora de dur a terme simulacions realistes de reaccions electrocatalítiques. Es proposa un mètode de microsolvatació refinat que té en compte els enllaços d'hidrogen, millorant la precisió de les avaluacions d'estabilització d'energia per a adsorbats petits en superfícies metàl·liques. Els resultats mostren que les contribucions de la dispersió són generalment innecessàries per avaluar les energies d'autosolvatació de l'aigua i les energies de solvatació dels adsorbats, reduint el temps computacional sense comprometre’n la precisió. Correcció dels errors adsorbat en fase gas per millorar la predicció dels diagrames d'activitats La investigació demostra que tenir en compte els errors dels adsorbats en fase gas millora significativament la concordança entre els potencial necessari per iniciar la reacció calculat i l’experimental per a reaccions electrocatalítiques. L'estudi utilitza la reducció de l'òxid d'etilè a l'etilè com a model per il·lustrar els errors sistemàtics i específics del funcional pels adsorbats en fase gas quan s’adsorbeixen en diversos metalls de transició. Aquest procediment millora la fiabilitat de les simulacions DFT en la predicció del comportament catalític. Simetria de les etapes electroquímiques en la reacció d'evolució d'oxigen S’introdueix un criteri estadístic centrat en la simetria de les etapes involucrades en el procés electroquímic per classificar l’activitat de catalitzadors de la OER. Els materials amb tres etapes amb potencial per sobre del potencial d'equilibri d'1,23 V presenten una forta simetria electroquímica, correlacionant-se amb una eficàcia catalítica millorada. L'estudi remarca la importància d'optimitzar la simetria, entesa com a nombre d’etapes amb potencial per sobre del potencial d'equilibri, per millorar l'eficiència de l'OER, proporcionant un enfocament estratègic per al desenvolupament de millors electrocatalitzadors. Electroreducció selectiva de l'acetilè a 1,3-butadiè en llocs induïts per iodur Cuδ+-Cu0 El treball investiga la influència de la morfologia del catalitzador, la composició de la superfície i el paper dels anions coadsorbits, en el procés de reducció electrocatalítica de l'acetilè a 1,3-butadiè. La presència d'anions adsorbits afecta l'energia lliure d'adsorció de l'acetilè, sent el iodur (I-) l’anió que la disminueix més. L'estudi identifica una superfície Cu(100) amb defectes, parcialment oxidada i amb iodur coadsorbit, com el lloc més actiu per a la reducció de l'acetilè en les termes termodinàmics i cinètics. Entendre el comportament catalític dels metalls de transició tardans en la hidrogenació de NO L'estudi de la hidrogenació del NO mostra com la sensibilitat estructural afecta la selectivitat i l’activitat de diversos elèctrodes de metalls de transició. Els catalitzadors formats principalment per Cu, específicament aquells amb llocs poc coordinats, són molt eficaços per a la hidrogenació de NO, amb el NHO com intermedi predominant. Simulació Gran Canònic DFT de la hidrogenació del NO sota potencial aplicat Es demostren els avantatges de l'enfocament de la simulació amb el formalisme Gran Canònic DFT (GC-DFT) per proporcionar una descripció més realista i precisa del comportament catalític considerant el potencial explícitament. A més, el formalisme GC-DFT permet l'anàlisi de la cinètica del procés mitjançant l'avaluació dels estats de transició dels passos electroquímics en funció del potencial extern, obtenint així una comprensió detallada dels processos catalítics involucrats en la hidrogenació del NO. Conclusions generals La tesi presenta una sèrie de resultats rellevants obtinguts a partir de càlculs de DFT sobre catàlisi heterogènia. Les interaccions adsorbat-dissolvent són determinants per a simulacions realistes, i l’aproximació de la microsolvatació representa correctament els enllaços d'hidrogen involucrats. Corregir els errors dels adsorbats en fase gas millora significativament la correlació entre els valor predit via computacional del potencial al que s’inicia la reacció i l’experimentalment L'estudi de reaccions catalítiques específiques senyala la importància de la morfologia del catalitzador, la composició de la superfície i els anions coadsorbits. Per a l'OER, un criteri estadístic centrat en la simetria de les diferents etapes del procés electroquímic dona lloc a un descriptor fiable per classificar catalitzadors actius. En la reducció de l'acetilè, la presència d'anions afecta l'energia d'adsorció, sent el iodur el que la redueix més. Els catalitzadors formats principalment per Cu són altament eficients per a la hidrogenació del NO, amb NHO com a intermedi predominant. El formalisme Gran Canònic DFT (GC-DFT) proporciona una descripció més precisa del comportament catalític en la hidrogenació del NO, incorporant efectes depenents del potencial i permetent l'anàlisi de la cinètica del procés
Computational and Neural Mechanisms of Planning
Get PDFIn daily life, we often plan future actions without immediate feedback, relying on a sequence of interdependent decisions. Most choices involve multiple steps rather than isolated decisions, making planning an essential cognitive process. However, how humans plan in novel, real-world scenarios is still not fully understood.
To explore this, we developed a task where participants planned in realistic situations by selecting one option from three categories (e.g., cakes, locations, decorations for a birthday party). Participants' responses and gaze patterns were tracked. The results showed that participants prioritized decisions based on subjective importance and difficulty, typically first selecting what they found most important and easiest. Their behavior reflected complex internal planning, navigating a decision tree whose complexity increased with each additional option.
In a second experiment, we modified the task and added EEG recording to investigate the neural dynamics underlying planning behavior. This allowed us to capture brain activity associated with decision prioritization and internal evaluation processes. Together, these experiments provide new insights into how people engage in multi-step planning by evaluating multiple alternatives through imagination, internal sampling, and prioritization, both behaviorally and neutrally.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Tecnologies de la Informació i les Comunicacion