Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Heating and decoherence due to light scattering in atomic media
Get PDF(English) Cold atom platforms have become central to quantum technologies such as information processing, simulation, and metrology. Their versatility and high degree of control make them especially powerful. A key breakthrough in the field was the ability to trap individual atoms using light. Far-off-resonant optical dipole traps—like optical tweezers and lattices—enable precise positioning of atoms in diverse geometries, from simple 2D arrays to complex 3D structures.
Another major advantage of cold atoms is their ability to mediate interactions between photons, which do not naturally interact in free space. Cold atomic ensembles act as a nonlinear medium, enabling strong interactions even at the two-photon level. Using collective atom-photon coupling and Rydberg-state excitations, they allow for photon-photon gates and the creation of non-classical states of light. These two features—strong optical nonlinearities and precise atomic positioning—make cold atoms a leading platform for quantum networks, quantum simulations, and studies of light-matter interaction.
A phenomenon common to both platforms is photon scattering, which can either be of an intended or unintended nature. Up until recently, simple theories of scattering were sufficient for the community. However, the advance of atomic platforms now requires more nuanced and sophisticated theories to understand scattering and their consequences on applications. This constitutes the main theme of the thesis.
In the application of atom trapping, in many practical situations atoms may experience state-dependent potentials. The potential mismatch can lead to excess heating and reduced elastic scattering of light, as compared to well-known limits like an atom in “magic-wavelength” traps or a trapped ion. In the first part of the thesis, we develop a model to analyze these effects, which can have important consequences in quantum optics or in atom imaging.
In the second part of the thesis, we investigate how Rydberg spin waves decohere in the presence of light scattering, within the context of Rydberg Electromagnetically Induced Transparency (EIT). Within Rydberg EIT, an initial photon is stored as a coherent, extended superposition across atoms. This initial photon can strongly modify the propagation of subsequent photons, leading to large nonlinearities, but the scattering of subsequent photons can reveal information about where the first photon was stored, leading to decoherence of the initial superposition state. This in turn can lead to decreased utility or ability to retrieve the first photon. Here, we elucidate the nature of decoherence, and in particular for the first time we take fully into account the three-dimensional nature of the ensemble and its multiple scattering of light. We find regimes in which multiple scattering might offer additional protection from decoherence, as compared to previous simplified theories.
Overall, this thesis makes new advances in understanding the nature of microscopic atom-light interactions and scattering, and connects this fundamental physics to key consequences in real-life applications.(Català) Les plataformes d’àtoms freds s’han situat al centre de les tecnologies quàntiques com ara el processament d’informació, la simulació i la metrologia. La seva versatilitat i el seu alt grau de control les fan especialment potents. Un dels avenços clau en aquest camp ha estat la capacitat de capturar àtoms individuals mitjançant llum. Les trampes òptiques dipolars fora de ressonància —com les pinces òptiques i les xarxes òptiques (lattices)— permeten posicionar àtoms amb gran precisió en una varietat de geometries, des d’arranjaments bidimensionals senzills fins a estructures tridimensionals complexes.
Un altre gran avantatge dels àtoms freds és la seva capacitat de mediar interaccions entre fotons, que de manera natural no interaccionen en l’espai lliure. Els conjunts d’àtoms freds actuen com un medi no lineal, possibilitant interaccions fortes fins i tot a nivell d’un sol fotó. Mitjançant l’acoblament col·lectiu entre àtoms i fotons i les excitacions als estats de Rydberg, es poden implementar portes fotòniques i generar estats no clàssics de la llum. Aquestes dues característiques —no linealitats òptiques fortes i posicionament atòmic precís— fan dels àtoms freds una plataforma capdavantera per a xarxes quàntiques, simulacions quàntiques i l’estudi de la interacció llum-matèria.
Un fenomen comú tant en les tècniques de captura d’àtoms com en l’òptica no lineal quàntica és la dispersió de fotons, que pot ser desitjada o no. Fins fa poc, les teories simples de dispersió eren suficients per a la comunitat. No obstant això, el desenvolupament de plataformes atòmiques més sofisticades exigeix teories més matisades i elaborades per entendre la dispersió i les seves conseqüències en les aplicacions. Aquest és el tema principal de la tesi.
En el context de la captura d’àtoms, en moltes situacions pràctiques els àtoms poden experimentar potencials dependents de l’estat intern. Aquesta discrepància dels potencials pot generar escalfament excessiu i una reducció de la dispersió elàstica de la llum, en comparació amb límits ben coneguts com els que es troben en trampes de “longitud d’ona màgica” o en ions atrapats. En la primera part de la tesi, desenvolupem un model per analitzar aquests efectes, que tenen implicacions importants en òptica quàntica o en la imatge d’àtoms.
En la segona part de la tesi, investiguem la decoherència en les ones d’espín de Rydberg en presència de la dispersió de la llum, en el context de la Transparència Induïda Electromagnèticament (EIT) amb Rydberg. En aquest esquema, un fotó inicial s’emmagatzema com una superposició coherent i estesa entre àtoms. Aquest fotó pot modificar fortament la propagació dels fotons posteriors, produint grans no linealitats, però la dispersió d’aquests fotons pot revelar informació sobre la localització del primer fotó, provocant la descoherència de l’estat de superposició inicial. Aquest és un mechanisme que pot reduir la possibilitat de recuperar el primer fotó. En aquest treball, es detalla la naturalesa d’aquesta descoherència, i per primera vegada es té en compte de manera completa la naturalesa tridimensional del conjunt atòmic i la dispersió múltiple de la llum. Identifiquem règims en què la dispersió múltiple pot oferir una protecció addicional contra la descoherència, en contrast amb les teories simplificades anteriors.
En conjunt, aquesta tesi aporta nous avenços en la comprensió de les interaccions microscòpiques entre àtoms i llum, i connecta aquesta física fonamental amb conseqüències rellevants en aplicacions del món real.(Español) Las plataformas de átomos fríos se han vuelto centrales en tecnologías cuánticas como el procesamiento de información, la simulación y la metrología. Su versatilidad y alto grado de control las hacen especialmente poderosas. Un avance clave en el campo fue la capacidad de atrapar átomos individuales utilizando luz. Las trampas ópticas dipolares fuera de resonancia —como las pinzas ópticas y los arreglos en red (lattices)— permiten posicionar átomos con precisión en geometrías diversas, desde simples arreglos 2D hasta estructuras complejas en 3D.
Otra gran ventaja de los átomos fríos es su capacidad para mediar interacciones entre fotones, los cuales no interactúan de forma natural en el espacio libre. Los conjuntos atómicos fríos actúan como un medio no lineal, permitiendo interacciones fuertes incluso a nivel de un solo fotón. Mediante el acoplamiento colectivo átomo-fotón y las excitaciones a estados de Rydberg, se hacen posibles compuertas entre fotones y la creación de estados no clásicos de luz. Estas dos características —no linealidades ópticas fuertes y posicionamiento atómico preciso— hacen de los átomos fríos una plataforma líder para redes cuánticas, simulaciones cuánticas y estudios de la interacción luz-materia.
Un fenómeno común tanto en las herramientas de atrapamiento atómico como en la óptica no lineal cuántica es la dispersión de fotones, que puede ser intencionada o no. Hasta hace poco, teorías simples de dispersión eran suficientes para la comunidad. Sin embargo, el avance de las plataformas atómicas ahora requiere teorías más matizadas y sofisticadas para entender la dispersión y sus consecuencias en diversas aplicaciones. Este constituye el tema principal de la tesis.
En la aplicación del atrapamiento atómico, en muchas situaciones prácticas los átomos pueden experimentar potenciales dependientes del estado interno. Esta diferencia de los potenciales puede conducir a un calentamiento excesivo y a una reducción de la dispersión elástica de la luz, en comparación con límites bien conocidos como los que se dan en trampas de “longitud de onda mágica” o en iones atrapados. En la primera parte de la tesis, desarrollamos un modelo para analizar estos efectos, los cuales pueden tener consecuencias importantes en óptica cuántica o en la imagen de átomos.
En la segunda parte de la tesis, investigamos la decoheréncia de las ondas de espín de Rydberg en presencia de a dispersión de la luz, dentro del contexto de Transparencia Inducida por Electromagnetismo (EIT) con Rydberg. En este esquema, un fotón inicial se almacena como una superposición coherente y extendida entre átomos. Este fotón inicial puede modificar fuertemente la propagación de fotones posteriores, dando lugar a grandes no linealidades, pero la dispersión de esos fotones posteriores puede revelar información sobre dónde fue almacenado el primer fotón, causando la descoherencia de la superposición inicial. Esto a su vez puede reducir la utilidad o la capacidad de recuperar ese primer fotón. En este trabajo, elucidamos la naturaleza de esta descoherencia, y en particular, por primera vez consideramos plenamente la naturaleza tridimensional del conjunto atómico y la dispersión múltiple de luz. Encontramos regímenes en los que la dispersión múltiple podría ofrecer protección adicional frente a la descoherencia, en comparación con teorías simplificadas previas.
En conjunto, esta tesis ofrece nuevos avances en la comprensión de las interacciones microscópicas entre átomos y luz, así como de la dispersión, y conecta esta física fundamental con consecuencias clave en aplicaciones del mundo real.DOCTORAT EN FOTÒNICA (Pla 2013
Factores moleculares que influyen en la fluorescencia intraoperatoria del ácido 5-aminolevulínico en gliomas malignos y su significado diagnóstico
No full text[spa] Introducción: El glioma maligno es el tumor cerebral primario maligno más frecuente. La esperanza de vida es de 14 meses. Para lograr una resección total se emplean la fluorescencia intraoperatoria por el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). La fluorescencia presenta una gran variabilidad en el tejido tumoral, postulándose diferentes razones para ello.
Contenido de la investigación: Comparamos la intensidad de fluorescencia en cultivos de líneas de glioma. Se emplearon dos presentaciones de 5-ALA para comparar la intensidad de fluorescencia de cada una. Se analizó la fluorescencia producida en muestras tumorales de pacientes. Para cuantificar la fluorescencia se empleó microscopia de fluorescencia invertida. En las muestras tumorales se analizaron factores moleculares por medio de inmunohistoquímica, siendo estos la mutación de IDH-1, la expresión de ATRX y p53, índice de proliferación celular Ki67. Se analizó la presencia de hipermetilación del promotor del gen MGMT por medio de pirosecuenciación. Se comparó la intensidad de la fluorescencia con cada una de las características moleculares analizadas. Se realizó un análisis de sobrevida en relación con la intensidad de fluorescencia y los factores moleculares analizados.
Para comprobar los resultados obtenidos se realizó un análisis de reducción de dimensionalidad empleando la base de datos sobre la expresión génica en gliomas malignos del “Cancer Genome Atlas”. Se incluyeron 23 genes identificados en la literatura como responsables de favorecer o impedir la fluorescencia emitida por 5-ALA. Se investigó la probabilidad de presentar o no fluorescencia según la presencia de mutación de IDH-1 y la metilación del promotor del gen del MGMT, y por grupos moleculares de glioma de alto grado (clásico, mesenquimal y proneural). Con la información de la base de datos se comparó la sobrevida en las poblaciones de alta y baja probabilidad de fluorescencia.
La comparación de la fluorescencia emitida tras administrar la sustancia comercial y la sustancia producida en el hospital mostró que ambas sustancias producen una fluorescencia equivalente. En las líneas celulares se observó una diferencia de intensidad de la fluorescencia, siendo mayor en las líneas U87MG y T98G, y menor en la línea LN229. La fluorescencia no fue diferente entre las muestras con y sin mutación de IDH-1, TP53, ATRX, tampoco en aquellas con y sin hipermetilación del promotor del MGMT. No hubo diferencias en muestras con mayor o menor índice de proliferación celular. En el análisis de reducción de dimensionalidad el subtipo proneural presentó una menor probabilidad de fluorescencia por el perfil genético. En el análisis de sobrevida no hubo diferencia significativa entre los pacientes con mayor y menor fluorescencia. Este resultado se corroboró al hacer el análisis de la base del “Glioblastoma Atlas Project".
Estudios previos han buscado factores moleculares asociados a la intensidad de fluorescencia. La mutación de IDH-1 en gliomas grado III y un elevado índice de proliferación celular en tumores de grado II y III se han asociado a mayor fluorescencia, siendo estos estudios de tipo cualitativos. En este estudio no se observó diferencia en la cuantificación de la fluorescencia con relación a estos factores ni con la presencia de mutación de ATRX, TP53 o el estado de metilación del MGTM. No hay estudios previos de sobrevida según la fluorescencia con 5-ALA en gliomas de alto grado. En este estudio no se observó una diferencia en la sobrevida según la intensidad de fluorescencia, teniendo un tiempo medio de sobrevida mayor aquellos con mayor fluorescencia.
Conclusión: La intensidad de la fluorescencia está condicionada por diversos factores tanto intrínsecos como extrínsecos al tumor. Aquellos factores que afectan el estado metabólico tumoral y que pueden intervenir en el metabolismo de las porfirinas tienen una mayor importancia sin que parezca condicionada por las mutaciones analizadas.[cat] Introducció: El glioma maligne és el tumor maligne cerebral primari més freqüent. L´esperança de vida és de 14 mesos. La resecció quirúrgica total afavoreix un millor pronòstic, per la qual cosa s'utilitzen adjuvants quirúrgic, entre els quals hi ha la fluorescència intraoperatòria amb l'àcid 5-aminolevulínic. La fluorescència produïda és variable en el teixit tumoral, raó per la qual es postulen diferents motius de la variabilitat. Contingut de la investigació: En aquest estudi observem diferències en la intensitat de fluorescència en cultius cel·lulars emprant dues presentacions de 5-ALA amb fluorescència comparable, fent posteriorment l'anàlisi de la fluorescència en mostres tumorals de pacients. Per a l'anàlisi de fluorescència es va emprar microscopia de fluorescència invertida, quantificant la fluorescència a la mostra. Es van analitzar factors moleculars de les mostres per immunohistoquímica, i aquests són la mutació IDH-1, l'expressió e ATRX i p53, així com l'índex de proliferació cel·lular Ki67. Per piroseqüenciació es va analitzar la hipermetilació del promotor de MGMT. S'hi va comparar la presència d'aquestes mutacions amb intensitat de fluorescència. Es va fer l'anàlisi de sobrevida amb relació a la intensitat de fluorescència i als factors moleculars analitzats. Per a comprovar els resultats es va fer una anàlisi de reducció de dimensionalitat usant la base de dades d'expressió gènica en gliomes malignes del “Cancer Genome Atlas”, incloent-hi 23 gens que s'han identificat com a responsables de la fluorescència per 5-ALA afavorint o disminuint la seva intensitat. S'ha analitzat la probabilitat de presentar alta o baixa fluorescència segons la presència de mutació d'IDH i la metilació del MGMT, i per a grups moleculars de glioma d'alt grau (clàssic, mesenquimal i proneural). Es va comparar la sobrevida a les poblacions d'alta i baixa probabilitat de fluorescència. La comparació inicial de la fluorescència emesa després d'administrar la substància comercial i la substància produïda a l'hospital va mostrar l'equivalència d'ambdues substàncies, observant una diferència d'intensitat entre les línies cel·lulars emprades, sent més gran a les línies U87MG i T98G, i de menor intensitat a la línia LN229. En l'anàlisi de fluorescència en mostres de pacients la intensitat de fluorescència no va ser diferent entre les mostres amb i sense mutació d'IDH-1, TP53, ATRX, tampoc en aquelles amb i sense hipermetilació del promotor del MGMT. No hi va haver diferències en intensitat de fluorescència en mostres amb més o menys índex de proliferació cel·lular. A l'anàlisi de reducció de dimensionalitat el subtipus proneural va presentar una menor probabilitat de fluorescència pel perfil genètic. A l'anàlisi de supervivència dels pacients inclosos no va ser diferent entre els pacients amb major i menor intensitat de fluorescència, observant el mateix resultat en analitzar la base del “Glioblastoma Atlas Project". Estudis previs han buscat factors moleculars associats a la intensitat de fluorescència, trobant en els gliomes de grau III la mutació d'IDH-1 i en els de grau II i III un elevat índex de proliferació cel·lular com a factors associats a la fluorescència, sent aquests estudis només qualitatius . En aquest estudi no es va observar cap diferència en fluorescència amb relació a aquests factors ni amb la presència de mutació d'ATRX, TP53 o l'estat de metilació del MGTM. No hi ha estudis previs de supervivència segons la fluorescència amb 5-ALA en gliomes d'alt grau. En aquest estudi no es va observar una diferència en la sobrevida segons la intensitat de fluorescència, tenint un temps mitjà de sobrevida més gran aquells amb més fluorescència. Conclusio: La diferència en la fluorescència està condicionada per diversos factors, i és més important l'afectació en el metabolisme tumoral que modifiqui el metabolisme de les porfirines, sense que sembli condicionat per les mutacions analitzades.[eng] Introduction: Malignant glioma is the most common primary malignant brain tumor. Life expectancy with current treatment is 14 months. Total surgical resection favors a better prognosis. Surgical adjuvants, such as intraoperative fluorescence produced by 5-aminolevulinic acid (5-ALA), are used to achieve a total resection. The fluorescence produced by 5-ALA shows great variability in tumor tissue, and different reasons for this have been postulated. Content of the investigation: In this study we compared the fluorescence intensity in cultures of different glioma lines. Two presentations of 5-ALA were used to compare the fluorescence intensity of each. In a second phase of the study, the fluorescence produced in tumor samples from patients was analyzed. Inverted fluorescence microscopy was used to quantify the fluorescence. Molecular factors in tumor samples were analyzed by immunohistochemistry, including IDH-1 mutation, ATRX and p53 expression, as well as the Ki67 cell proliferation index. The presence of MGMT gene promoter hypermethylation was analyzed by pyrosequencing. Fluorescence intensity was compared with each of the molecular characteristics analyzed. Survival analysis was performed in relation to fluorescence intensity and the molecular factors analyzed. To verify the results obtained, a dimensionality reduction analysis was performed using the ‘Cancer Genome Atlas’ database on gene expression in malignant gliomas. Twenty-three genes identified in the literature as being responsible for promoting or impeding the fluorescence emitted by 5-ALA were included. By means of this analysis, the probability of presenting or not fluorescence was investigated according to the presence of IDH-1 mutation and MGMT gene promoter methylation, and by molecular groups of high-grade glioma (classical, mesenchymal and proneural). Using information from the database, survival was compared in the high- and low-fluorescence populations. Comparison of the fluorescence emitted after administration of the commercial substance and the substance produced in the 5-ALA hospital showed that both substances produce equivalent fluorescence. A difference in fluorescence intensity was observed in the cell lines, being higher in the U87MG and T98G lines, and lower in the LN229 line. In the fluorescence analysis in malignant glioma patients, the fluorescence intensity was not different between samples with and without mutation of IDH-1, TP53, ATRX, nor in those with and without hypermethylation of the MGMT promoter. There was no difference in fluorescence intensity in samples with higher or lower cell proliferation index. In the dimensionality reduction analysis, the proneural subtype showed a lower probability of fluorescence by genetic profiling. In the survival analysis there was no significant difference between patients with higher and lower fluorescence. This result was corroborated by analysis of the “Glioblastoma Atlas Project” database. Previous studies have looked for molecular factors associated with fluorescence intensity. The presence of IDH-1 mutation in grade III gliomas and a high cell proliferation index in grade II and III tumors have been associated with increased fluorescence, these studies being qualitative. In this study, no difference in fluorescence quantification was observed in relation to these factors or to the presence of ATRX mutation, TP53 or MGTM methylation status. There are no previous studies of survival based on 5-ALA fluorescence in high-grade gliomas. In this study, no difference in survival was observed according to fluorescence intensity, with those with higher fluorescence having a longer median survival time. Conclusion: The intensity of 5-ALA fluorescence is conditioned by several factors both intrinsic and extrinsic to the tumor. Those factors that affect the metabolic state of the tumor and that may intervene in the metabolism of porphyrins are of greater importance without appearing to be conditioned by the mutations analyzed.Doctorat en Neurocièncie
Infinite Chains in the Tree of Numerical Semigroups and Generalizations
Get PDFEls semigrups numèrics són subconjunts de enters no negatius que contenen el zero, tancats per la suma i tenen complement finit en els enters no negatius. Malgrat la seva senzilla definició, molts problemes fonamentals es mantenen sense resoldre des de fa dècades. El tema global de la meva recerca és el recompte de semigrups numèrics segons el gènere, un problema iniciat per Maria Bras-Amorós, que va conjecturar que la seqüència que compta els semigrups numèrics amb un gènere donat exhibeix un comportament similar al de la seqüència de Fibonacci. S’han fet molts avenços teòrics i computacionals significatius en la comprensió d’aquesta seqüència, incloent-hi fites i propietats asimptòtiques. L’arbre de semigrups numèrics és una eina fonamental en aquesta investigació, ja que estructura els semigrups jeràrquicament segons el seu gènere.
L’objectiu central d’aquesta tesi és l’estudi de les cadenes infinites en l’arbre de semigrups, les quals corresponen a seqüències de semigrups numèrics amb infinits descendents. Aquesta recerca refina caracteritzacions anteriors de cadenes infinites i demostra que, a mesura que el gènere augmenta, els semigrups numèrics que pertanyen a cadenes infinites són cada cop més difícils de trobar. A més, es calcula explícitament el nombre de semigrups numèrics en cadenes infinites amb multiplicitat de fins a . Finalment, la tesi amplia aquests conceptes al context dels semigrups numèrics generalitzats (GNS), que són submonoides de amb complement finit. S’explora un marc per als arbres de GNS i es presenta una caracterització de les cadenes infinites en aquest context generalitzat.: Los semigrupos numéricos son subconjuntos de enteros no negativos que contienen el cero, cerrados bajo la suma y con un complemento finito en los enteros no negativos. A pesar de su sencilla definición, muchos problemas fundamentales en la teoría han permanecido sin resolver durante décadas. El tema principal de esta investigación es el recuento de semigrupos numéricos por género, un problema iniciado por Maria Bras-Amorós, quien conjeturó que la secuencia que cuenta los semigrupos numéricos con un género dado exhibe un comportamiento similar a la sucesión de Fibonacci. Se han logrado avances teóricos y computacionales significativos en la comprensión de esta secuencia, incluyendo cotas y propiedades asintóticas. El árbol de semigrupos numéricos es una herramienta fundamental en esta investigación, ya que estructura los semigrupos jerárquicamente según su género.
El objetivo central de esta tesis es el estudio de cadenas infinitas en el árbol de semigrupos, las cuales corresponden a secuencias de semigrupos numéricos con infinitos descendientes. Esta investigación refina caracterizaciones previas de cadenas infinitas y demuestra que, a medida que el género aumenta, los semigrupos numéricos que pertenecen a cadenas infinitas se vuelven cada vez más raros. Además, se calcula explícitamente el número de semigrupos numéricos en cadenas infinitas con multiplicidad de hasta . Finalmente, la tesis extiende estos conceptos al contexto de los semigrupos numéricos generalizados (GNS), que son submonoidales de con complemento finito. Se explora un marco para los árboles de GNS y se presenta una caracterización de cadenas infinitas en este contexto generalizado.Numerical semigroups are subsets of the non-negative integers that contain zero, are closed under addition, and have a finite complement in the non-negative integers. Despite their straightforward definition, many fundamental problems have remained unsolved for decades. The overarching theme of this research is the counting of numerical semigroups by genus, a problem initiated by Maria Bras-Amorós, who conjectured that the sequence counting numerical semigroups with a given genus exhibits Fibonacci-like behavior. Significant theoretical and computational advances have been made in understanding this sequence, including bounds and asymptotic properties. The tree of numerical semigroups serves as a fundamental tool in this investigation, as it structures semigroups hierarchically according to their genus.
The central goal of this thesis is the study of infinite chains in the semigroup tree, which correspond to sequences of numerical semigroups with infinitely many descendants. This research refines previous characterizations of infinite chains and demonstrates that, as the genus increases, numerical semigroups belonging to infinite chains become rare. Furthermore, the number of numerical semigroups in infinite chains with multiplicity up to is explicitly computed. Additionally, the thesis extends these concepts to the setting of generalized numerical semigroups (GNS), which are submonoids of with finite complement. A framework for trees of GNSs is explored, and a characterization of infinite chains in this generalized setting is provided."Universitat Rovira i Virgili. Programa de doctorat en Enginyeria Informàtica i Matemàtiques de la Seguretat
El amor como búsqueda de plenitud en San Agustín
Get PDF[spa] Introducción
Esta tesis doctoral analiza el concepto del amor en el pensamiento filosófico de san Agustín.
No hay duda de que el amor ha sido y sigue siendo un concepto clave para entender el hombre y el sentido de su existencia, de ahí que muchos pensadores, incluido san Agustín, hayan dedicado tanto esfuerzo en indagar qué es, ya que afecta al hombre en todas sus dimensiones: antropológica, metafísica, ética, política, etc. De ahí que, Agustín, a partir del amor, esclarezca qué es el hombre para Dios, para uno mismo, para el prójimo y los demás seres humanos y, sobre todo, en relación con los bienes creados.
Contenido de la investigación
El amor está relacionado con la felicidad del hombre y su plenitud hasta tal punto que constituye un elemento esencial de su propio ser. Tan importante es el amor que está relacionado, además, con otros conceptos relevantes de su filosofía como la verdad, Dios, el alma, la voluntad, la libertad, etc. Todo ello conlleva a considerar al amor no como un tema cualquiera de los mencionados, sino que, dentro de su pensamiento filosófico, se le puede valorar como el hilo conductor que los enlaza a todos, ya que el amor es la base sobre el que se fundamentan sus reflexiones.
Por eso, a lo largo de este trabajo, se irá indagando sobre lo que el Filósofo de África entiende por amor en concordancia con la religión cristiana, basada en los evangelios y en las cartas de san Pablo, e influida por las diversas corrientes filosóficas helénicas y por el Neoplatonismo.
Por otra parte, el amor, entendido como eros, es aquella fuerza que pone en movimiento al hombre para que se dirija a Dios, el Amor ágape-caritas, y que es, además, el Bien inmutable que anhela, para conseguir la felicidad, sosiego y plenitud. Y, en este recorrido, a cada paso que avanza hacia Él, el hombre va conociéndole un poco más a la vez que se va conociendo a sí mismo como criatura dependiente de Él.
Este conocimiento del hombre a sí mismo le lleva a comprenderse como un ser finito creado por Dios por amor, a su imagen y semejanza. Y, por ello, es capaz de amar y de elegir si regirse por el orden establecido por Dios (ordo amoris) o no. Si elige amar ordenadamente, es decir, amar como Dios ama mediante caritas, el hombre irá asemejándose cada día más a su Creador. En cambio, si decide distanciarse del orden divino y, por tanto, de Dios, para buscar la felicidad en los bienes terrenales, el hombre amará desordenadamente (cupiditas). En este último caso, el hombre, al amar los bienes creados como fines (frui) y no como medios (uti) para llegar a Dios, no conseguirá ser totalmente feliz, ya que la plenitud sólo se obtiene cuando el alma reposa y descansa en el Bien supremo, tal como afirma Agustín de Hipona (ca.397/1946): “Nos has hecho para ti y nuestro corazón está inquieto hasta que descanse en ti” (conf., I, 1, 1).
El método utilizado en este trabajo consiste en una lectura e interpretación crítica del concepto de amor en los textos de san Agustín para confrontarlo con otras interpretaciones sobre dicha noción en textos de otros pensadores para ver las similitudes y diferencias respecto al mismo.
Conclusión
Este trabajo pretende sacar aportaciones que puedan ayudar a comprender qué es el hombre, qué se espera de él y cuál es su telos existencial a partir del amor.[cat]
Introducció
Aquesta tesi doctoral analitza el concepte de l’amor en el pensament filosòfic de sant Agustí.
No hi ha dubte que l’amor ha estat i continua essent un concepte clau per entendre l’home i el sentit de la seva existència. Per això, molts pensadors i, fins i tot sant Agustí, han dedicat grans esforços a investigar què és, ja que afecta l’ésser humà en totes les seves dimensions: antropològica, metafísica, ètica, política, etc. Així, a partir de l’amor, Agustí esclareix què és l’home per a Déu, per a un mateix, per al proïsme i la resta d’éssers humans i, sobretot, en relació amb els béns creats.
Contingut de la investigació
L’amor està relacionat amb la felicitat de l’home i la seva plenitud fins al punt de constituir un element essencial del seu propi ésser. L’amor és tan important que també està vinculat amb altres conceptes rellevants de la seva filosofia, com la veritat, Déu, l’ànima, la voluntat, la llibertat, etc. Tot això porta a considerar l’amor no com un tema qualsevol, sinó com el fil conductor que enllaça tots aquests elements dins del seu pensament filosòfic, ja que l’amor és la base sobre la qual se sustenten les seves reflexions.
Per això, al llarg d’aquest treball s’anirà aprofundint en el que el Filòsof d’Àfrica entén per amor en concordança amb la religió cristiana, basada en els evangelis i en les cartes de sant Pau, i influenciada per les diverses corrents filosòfiques hel·lenístiques i pel Neoplatonisme.
A més, l’amor, entès com a eros, és aquella força que impulsa l’home a dirigir-se cap a Déu, l’Amor àgape-caritas, que és, alhora, el Bé immutable que anhela per aconseguir la felicitat, la pau i la plenitud. En aquest camí, a mesura que avança cap a Ell, l’home va coneixent-lo més, al mateix temps que es coneix a si mateix com a criatura depenent d’ Ell.
Aquest coneixement de l’home sobre si mateix el porta a comprendre’s com un ésser finit creat per Déu per amor, a la seva imatge i semblança. I, per això, és capaç d’estimar i de triar si vol regir-se per l’ordre establert per Déu (ordo amoris) o no. Si tria estimar ordenadament, és a dir, estimar com Déu estima mitjançant la caritas, l’home anirà assemblant-se cada dia més al seu Creador. En canvi, si decideix allunyar-se de l’ordre diví i, per tant, de Déu, per buscar la felicitat en els béns terrenals, estimarà desordenadament (cupiditas). En aquest últim cas, l’home, en estimar els béns creats com a fins (frui) i no com a mitjans (uti) per arribar a Déu, no aconseguirà ser completament feliç, ja que la plenitud només s’obté quan l’ànima reposa i descansa en el Bé suprem, tal com afirma Agustí d’Hipona (ca. 397/1946): “Ens heu fet per a Vós, Senyor, i el nostre cor està inquiet fins que no reposi descansi en Vós” (conf., I, 1, 1).
El mètode utilitzat en aquest treball consisteix en una lectura i interpretació crítica del concepte d’amor en els textos de sant Agustí per confrontar-lo amb altres interpretacions sobre aquest concepte en textos d’altres pensadors i veure’n les similituds i diferències.
Conclusió
Aquest treball pretén aportar elements que ajudin a comprendre què és l’home, què s’espera d’ell i quin és el seu telos existencial a partir de l’amor.[eng] Introduction
This research analyses the concept of love in the philosophical thought of Saint Augustine.
There is no doubt that love has been and continues to be a key concept in understanding humanity and the meaning of its existence. For this reason, many philosophers, including Saint Augustine, have devoted great effort to investigating what love is, as it affects human beings in all their dimensions: anthropological, metaphysical, ethical, political, etc. So, through love, Augustine clarifies what man is for God, for oneself, for one’s neighbor, and for other human beings, and, above all, in relation to created goods.
Main Body of the Thesis
Love is closely linked to human happiness and fulfillment to such an extent that it constitutes an essential element of one's very being. Love is so important that it is also connected to other significant concepts in his philosophy, such as truth, God, the soul, will, freedom, and more. This leads to the consideration of love not as just another topic among those mentioned, but rather as the guiding thread that connects them all within his philosophical thought, since love is the foundation upon which his reflections are built.
For this reason, throughout this study, an in-depth analysis will be conducted on what the Philosopher of Africa understands by love, in alignment with Christian religion, which is based on the Gospels and the letters of Saint Paul and is influenced by various Hellenistic philosophical currents and Neoplatonism.
Furthermore, love, understood as eros, is the force that moves human beings to seek God, agape-caritas Love, which is also the immutable Good they long for, in order to attain happiness, peace, and fulfillment. In this journey, with every step towards Him, man comes to know God a little more, while also gaining deeper self-knowledge as a creature dependent on Him.
This self-knowledge leads man to understand himself as a finite being created by God out of love, in His image and likeness. Therefore, he is capable of loving and choosing whether or not to follow the order established by God (ordo amoris). If he chooses to love in an orderly manner—that is, to love as God loves through caritas—he will increasingly resemble his Creator. On the other hand, if he decides to distance himself from the divine order and, consequently, from God, in pursuit of happiness in earthly goods, he will love in a disordered way (cupiditas). In the latter case, by loving created goods as ends (frui) rather than as means (uti) to reach God, he will never achieve complete happiness, since true fulfillment can only be found when the soul rests and finds peace in the Supreme Good. As Augustine of Hippo states (ca. 397/1946): “You have made us and drawn us to yourself, and our heart is restless until it rests in you” (conf., I, 1, 1).
The methodology used in this study consists of a critical reading and interpretation of the concept of love in Augustine’s texts, comparing it with other interpretations of this notion found in the works of other philosophers in order to identify similarities and differences.
Conclusion
This work aims to contribute insights that may help to understand what man is, what is expected of him, and what his existential telos is, through the lens of love.Doctorat en Filologia i Filosofi
He.R.A. heritage at risk assessment: seismic and landslide vulnerability estimation of masonry churches for multilayer single-hazard analysis
Get PDFTesi en modalitat de cotutela: Universitat Politècnica de Catalunya i Università di Pisa(English) This research was developed in response to the increasing need for coherent and integrated methodologies to assess the complex and multifaceted risks threatening cultural heritage. Three critical issues were identified at the outset. The inconsistency in terminology and the absence of standardised definitions across risk analysis frameworks, hindering both comparability between studies and the development of actionable strategies. The scarcity of methodologies capable of addressing a large number of heritage architectures, resulting in time and cost-intensive risk assessments that are tailored to specific architectural contexts and difficult to apply elsewhere. The prevailing preference for methodologies that focus on single hazardous events often overlooks the potential for cascading or compound events, despite current risk management guidelines advocating for the integration of multi-event information in planning and preparedness strategies. To address these gaps, the research proposes a quantitative methodology for regional-scale physical vulnerability estimation, specifically targeting seismic and landslide vulnerabilities in historical churches. The adopted methodology is based on a multilayer single-hazard framework, aiming to harmonise and standardise risk analysis procedures. Physical vulnerability is expressed through an index-based approach that combines event intensity indicators with churches physical resistance indicators. While seismic and landslide phenomena are analysed independently, both are evaluated within a shared conceptual approach, which enables direct comparison and prioritisation across hazardous events. Three main phases can be identified. First, the risk context is defined by identifying the objectives, study area characteristics, and hazardous event types. A consistent and scalable data collection process is designed, including the creation of a survey form tailored to masonry churches. The survey form draws on literature-based indicators and existing vulnerability analysis methodologies to support systematic and standardised data gathering for a large building sample. Second, event-specific physical vulnerability indices are developed and validated. The seismic vulnerability index draws on a regression-based model informed by nonlinear static analyses performed on archetypes derived from a typological classification. Generalised Linear Models (GLMs) are employed to relate the probability of failure to churches main geometric attributes. The resulting seismic physical vulnerability index represents the expected tendency of vulnerability over a properly selected range of intensities. The landslide vulnerability index is adapted from an existing method and recalibrated using resistance indicators specifically selected for historical churches. Both indices range into a 0–1 scale and allow for comparability within prioritisation and disaster risk reduction frameworks. Finally, the methodology is extended to estimate scenario-based risk for earthquake-triggered landslides, combining the landslide vulnerability index with susceptibility data and uniform exposure. This scenario-based approach enables the estimation of risk without requiring information on the frequency of the triggering events. The full methodology is applied to a case study in northern Tuscany, a region characterised by high seismicity and widespread slope instability, encompassing 71 surveyed masonry churches. Results reinforce the value of an integrated yet adaptable vulnerability analysis strategy.(Català) Aquesta recerca s’ha desenvolupat com a resposta a la necessitat creixent de metodologies coherents i integrades per avaluar els riscos complexos i multifacètics que amenacen el patrimoni cultural. Des de l’inici es van identificar tres qüestions crítiques. La inconsistència en la terminologia i l’absència de definicions estandarditzades en els marcs d’anàlisi de risc, que dificulten tant la comparabilitat entre estudis com el desenvolupament d’estratègies aplicables. L’escassetat de metodologies capaces d’abordar un gran nombre d’arquitectures patrimonials, fet que resulta en avaluacions de risc costoses i llargues en el temps, adaptades a contextos arquitectònics específics i difícils de transferir a altres àmbits. La preferència predominant per metodologies centrades en fenòmens perillosos aïllats, que sovint passen per alt el potencial d’esdeveniments en cascada o compostos, malgrat que les directrius actuals de gestió del risc promouen la integració d’informació multiamenaça en les estratègies de planificació i preparació. Per abordar aquestes mancances, la recerca proposa una metodologia quantitativa per a l’estimació de la vulnerabilitat física a escala regional, centrada específicament en la vulnerabilitat sísmica i per esllavissades en esglésies històriques. La metodologia adoptada es basa en un marc d’anàlisi de perill únic per capes múltiples (multilayer single-hazard), amb l’objectiu d’harmonitzar i estandarditzar els procediments d’anàlisi del risc. La vulnerabilitat física s’expressa mitjançant un enfocament basat en índexs que combina indicadors d’intensitat dels esdeveniments amb indicadors de resistència física de les esglésies. Tot i que els fenòmens sísmics i els despreniments s’analitzen de manera independent, ambdós s’avaluen dins un enfocament conceptual compartit, el qual permet la comparació directa i la priorització entre esdeveniments perillosos. Es poden identificar tres fases principals. En primer lloc, es defineix el context de risc mitjançant la identificació dels objectius, les característiques de l’àrea d’estudi i els tipus d’esdeveniments perillosos. Es dissenya un procés coherent i escalable de recollida de dades, que inclou la creació d’un formulari d’inspecció adaptat a esglésies de maçoneria. El formulari es fonamenta en indicadors extrets de la bibliografia i metodologies existents d’anàlisi de vulnerabilitat, i té per finalitat donar suport a una recollida de dades sistemàtica i estandarditzada sobre una mostra àmplia d’edificis. En segon lloc, es desenvolupen i validen índexs de vulnerabilitat física específics per a cada esdeveniment. L’índex de vulnerabilitat sísmica es basa en un model de regressió fonamentat en anàlisis estàtiques no lineals realitzades sobre arquetips derivats d’una classificació tipològica. Es fan servir Models Lineals Generalitzats (GLMs) per relacionar la probabilitat de fallada amb els principals atributs geomètrics de les esglésies. L’índex de vulnerabilitat sísmica resultant representa la tendència esperada de la vulnerabilitat al llarg d’un interval d’intensitats adequadament seleccionat. L’índex de vulnerabilitat per esllavissades s’adapta a partir d’un mètode existent i es recalibra emprant indicadors de resistència específicament seleccionats per a esglésies històriques. Ambdós índexs estan acotats entre 0 i 1, i permeten la comparabilitat dins de marcs de priorització i reducció del risc de desastres. Finalment, la metodologia s’amplia per estimar el risc basat en escenaris d’esllavissades provocades per terratrèmols, combinant l’índex de vulnerabilitat per esllavissades amb dades de susceptibilitat i una exposició uniforme. Aquest enfocament basat en escenaris permet estimar el risc sense requerir informació sobre la freqüència dels esdeveniments desencadenants.La metodologia completa s’aplica a un cas d’estudi al nord de la Toscana, una regió caracteritzada per una elevada sismicitat i una inestabilitat generalitzada de vessants.(Español) Esta investigación se desarrolló en respuesta a la creciente necesidad de metodologías coherentes e integradas para evaluar los riesgos complejos y multifacéticos que amenazan al patrimonio cultural. Desde el inicio se identificaron tres cuestiones críticas. La inconsistencia en la terminología y la ausencia de definiciones estandarizadas en los marcos de análisis de riesgos, lo que dificulta tanto la comparabilidad entre estudios como el desarrollo de estrategias aplicables. La escasez de metodologías capaces de abordar un gran número de arquitecturas historicas, lo que da lugar a evaluaciones de riesgo costosas y prolongadas en el tiempo, adaptadas a contextos arquitectónicos específicos y difíciles de aplicar en otros lugares. La preferencia predominante por metodologías centradas en eventos individuales peligrosos, que a menudo pasan por alto el potencial de eventos en cascada o compuestos. Para abordar estas carencias, la investigación propone una metodología cuantitativa para la estimación de la vulnerabilidad física a escala regional, centrada específicamente en la vulnerabilidad sísmica y por deslizamiento de tierras en iglesias históricas. La metodología adoptada se basa en un marco de trabajo de amenaza única por capas múltiples (multilayer single-hazard), con el objetivo de armonizar y estandarizar los procedimientos de análisis de riesgos. La vulnerabilidad física se expresa a través de un enfoque basado en índices que combina indicadores de intensidad del evento con indicadores de resistencia física de las iglesias. Aunque los fenómenos sísmicos y de deslizamientos se analizan de forma independiente, ambos se evalúan dentro de un enfoque conceptual compartido que permite la comparación directa y la priorización entre eventos peligrosos. Se pueden identificar tres fases principales. En primer lugar, se define el contexto de riesgo mediante la identificación de los objetivos, las características del área de estudio y los tipos de eventos peligrosos. Se diseña un proceso de recopilación de datos coherente y escalable, que incluye la creación de un formulario de encuesta adaptado a iglesias de obra de fábrica. El formulario se basa en indicadores provenientes de la literatura y metodologías existentes de análisis de vulnerabilidad, para apoyar una recolección de datos sistemática y estandarizada sobre una amplia muestra de edificios. En segundo lugar, se desarrollan y validan índices de vulnerabilidad física específicos para cada evento. El índice de vulnerabilidad sísmica se basa en un modelo de regresión fundamentado en análisis estáticos no lineales realizados sobre arquetipos derivados de una clasificación tipológica. Se emplean Modelos Lineales Generalizados (GLMs) para relacionar la probabilidad de fallo con los principales atributos geométricos de las iglesias. El índice resultante representa la tendencia esperada de la vulnerabilidad a lo largo de un intervalo de intensidades adecuadamente seleccionado. El índice de vulnerabilidad por deslizamientos se adapta a partir de un método existente y se recalibra utilizando indicadores de resistencia seleccionados específicamente para iglesias históricas. Ambos índices están acotados entre 0 y 1, y permiten la comparabilidad dentro de marcos de priorización y reducción del riesgo de desastres. Por último, la metodología se amplía para estimar el riesgo basado en escenarios de deslizamientos de tierras inducidos por terremotos, combinando el índice de vulnerabilidad por deslizamientos con datos de susceptibilidad y una exposición uniforme. Este enfoque basado en escenarios permite estimar el riesgo sin requerir información sobre la frecuencia de los eventos desencadenantes. La metodología completa se aplica a un caso de estudio en el norte de la Toscana, una región caracterizada por una alta sismicidad e inestabilidad generalizada de laderas.DOCTORAT EN ENGINYERIA DE LA CONSTRUCCIÓ (Pla 2012
Implicaciones sobre la funcionalidad, el rendimiento cognitivo, la hiperprolactinemia y el funcionamiento sexual del cambio de risperidona a paliperidona palmitato en esquizofrenia
No full textImplicacions sobre la funcionalitat, el rendiment cognitiu, la hiperprolactinèmia i el funcionament sexual del canvi de risperidona a paliperidona palmitat en esquizofrènia
Introducció: L’esquizofrènia és una de les principals causes de discapacitat a nivell mundial. Les alteracions cognitives són un símptoma nuclear de la malaltia i s’associen amb un pitjor pronòstic funcional. Risperidona i paliperidona són dos antipsicòtics atípics àmpliament utilitzats per al tractament de l’esquizofrènia, i ambdós disposen de formulacions injectables d’alliberació prolongada (risperidona injectable d’alliberació prolongada [R-ILP] i paliperidona palmitat [PP]), que han demostrat millors resultats en la prevenció de recaigudes i el risc de reingrés hospitalari. Tot i que la paliperidona, o 9-hidroxi-risperidona, és el metabòlit actiu de la risperidona, estudis previs suggereixen que la paliperidona podria mostrar un millor perfil de funcionament social i de capacitats cognitives que la risperidona, així com un perfil de tolerabilitat més favorable.
Objectius: Estudiar si, en pacients amb esquizofrènia, el canvi de risperidona (oral o R-ILP) a PP en condicions pragmàtiques comporta una millora del funcionament social i del rendiment cognitiu. També s’avalua l’efecte del canvi de risperidona a PP sobre la funció sexual i els nivells de prolactina.
Mètodes: Es van estudiar 38 pacients diagnosticats d’esquizofrènia (criteris DSM-IV), que estaven en tractament amb risperidona en monoteràpia (oral o R-ILP) a dosis estables durant almenys 2 mesos i els seus psiquiatres indicaven el canvi a PP. Es van completar tres avaluacions: 1) basal (abans del canvi), 2) 3 mesos després del canvi i 3) 6 mesos després del canvi. A cada visita es va avaluar el funcionament social amb l’escala de Funcionament Personal i Social (PSP), es va fer una avaluació cognitiva amb la bateria cognitiva de consens MATRICS i es va analitzar el funcionament sexual amb l’Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). En cada avaluació es van determinar les concentracions de prolactina i d’hormones sexuals en plasma. Les anàlisis estadístiques es van realitzar amb una mostra final de 27 pacients que van completar almenys una visita de seguiment. Les anàlisis estadístiques es van dur a terme amb R. Es van utilitzar models lineals mixtos per explorar els canvis longitudinals en el funcionament social, els resultats cognitius, així com els nivells de prolactina i la funció sexual. La significació es va establir en p < 0.05.
Resultats: Els resultats reflecteixen una millora significativa de la funcionalitat després del canvi de risperidona a PP. Una anàlisi de sensibilitat va trobar una interacció negativa significativa entre el temps i les dosis de manteniment de PP (millora més gran en aquells pacients que van rebre dosis més baixes en comparació amb dosis més altes). Pel que fa als canvis longitudinals en el funcionament cognitiu, els pacients van millorar en 6 de 10 tasques cognitives que implicaven velocitat de processament, memòria de treball, memòria visual, raonament i resolució de problemes, i atenció i vigilància. En les dones, les concentracions de prolactina es van reduir després del canvi, amb un efecte temps significatiu. Les dosis d’antipsicòtic van influir en els nivells de prolactina, de manera que les dosis més altes s’associaven amb concentracions més altes de prolactina. No es van trobar diferències significatives en les puntuacions totals de l’ASEX als 6 mesos després del canvi.
Conclusions: Els resultats suggereixen que el canvi de risperidona a PP podria contribuir positivament al rendiment cognitiu i al funcionament social dels pacients amb esquizofrènia, especialment en aquells que reben dosis més baixes de PP. Així mateix, el canvi de risperidona a PP podria reduir les concentracions de prolactina en dones amb esquizofrènia, per la qual cosa aquesta estratègia podria considerar-se com una opció terapèutica en dones amb esquizofrènia i hiperprolactinèmia.Implicaciones sobre la funcionalidad, el rendimiento cognitivo, la hiperprolactinemia y el funcionamiento sexual del cambio de risperidona a paliperidona palmitato en esquizofrenia
Introducción: La esquizofrenia es una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial. Las alteraciones cognitivas son un síntoma nuclear de la enfermedad y se asocian con un peor pronóstico funcional de los pacientes. Risperidona y paliperidona son dos antipsicóticos atípicos ampliamente utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia y ambos disponen de formulaciones ILP (risperidona inyectable de liberación prolongada [R-ILP] y paliperidona palmitato [PP]), que han demostrado mejores resultados en la prevención de recaídas y riesgo de rehospitalización. Aunque la paliperidona, o 9-hidroxi-risperidona, es el metabolito activo de la risperidona, estudios previos sugieren que la paliperidona podría mostrar un mejor perfil de funcionamiento social y capacidades cognitivas que la risperidona, así como un perfil de tolerabilidad más favorable.
Objetivos: estudiar si en pacientes con esquizofrenia, el cambio de risperidona (oral o R-ILP) a PP en condiciones pragmáticas, comporta una mejora del funcionamiento social y del rendimiento cognitivo. Además, se evalúa el efecto del cambio de risperidona a PP sobre la función sexual y los niveles de prolactina.
Métodos: Se estudiaron 38 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia (criterios DSM-IV), que fueron tratados con risperidona en monoterapia (oral o R-ILP) a dosis estables durante al menos 2 meses y sus psiquiatras indicaban el cambio a PP. Se completaron tres evaluaciones: 1) basal (antes del cambio), 2) 3 meses después del cambio y 3) 6 meses después del cambio. En cada visita se evaluó el funcionamiento social con la Escala de Funcionamiento Personal y Social (PSP), se realizó la evaluación cognitiva con la batería cognitiva de consenso MATRICS y se analizó el funcionamiento sexual con la Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). En cada evaluación, se determinaron las concentraciones de prolactina y de hormonas sexuales en plasma. Los análisis estadísticos se realizaron en una muestra final de 27 pacientes que completaron al menos una visita de seguimiento. Los análisis estadísticos se realizaron con R. Se utilizaron modelos lineales mixtos para explorar cambios longitudinales en el funcionamiento social, en los resultados cognitivos, así como en los niveles de prolactina y la función sexual. La significación se estableció en p < 0.05.
Resultados: Los resultados reflejan una mejoría significativa de la funcionalidad después del cambio de risperidona a PP. Un análisis de sensibilidad encontró una interacción negativa significativa entre el tiempo y las dosis de mantenimiento de PP (mayor mejoría en aquellos pacientes que recibieron dosis más bajas en comparación con dosis más altas). En cuanto a los cambios longitudinales en el funcionamiento cognitivo, los pacientes mejoraron en 6 de 10 tareas cognitivas que involucraban velocidad de procesamiento, memoria de trabajo, memoria visual, razonamiento y resolución de problemas, y atención y vigilancia. En las mujeres, las concentraciones de prolactina se redujeron después del cambio, con un efecto tiempo significativo. Las dosis de antipsicótico influyeron en los niveles de prolactina, de modo que las dosis más altas de antipsicóticos se asociaron con concentraciones más altas de prolactina. No se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones totales de la ASEX a los 6 meses después del cambio.
Conclusiones: Los resultados sugieren que el cambio de risperidona a PP podría contribuir positivamente en el rendimiento cognitivo y en el funcionamiento social de los pacientes con esquizofrenia, especialmente en aquellos que reciben dosis más bajas de PP. Así mismo, el cambio de risperidona a PP podría reducir las concentraciones de prolactina en mujeres con esquizofrenia, por lo que la estrategia del cambio podría contemplarse como una opción terapéutica en mujeres con esquizofrenia e hiperprolactinemia.Implications for functionality, cognitive performance, hyperprolactinemia, and sexual functioning of switching from risperidone to paliperidone palmitate in schizophrenia
Introduction: Schizophrenia is one of the leading causes of disability worldwide. Cognitive impairments are a core symptom of the illness and are associated with poorer functional outcomes. Risperidone and paliperidone are two widely used atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia, both available in long-acting injectable formulations (long-acting injectable risperidone [R-LAI] and paliperidone palmitate [PP]), which have demonstrated improved outcomes in relapse prevention and reduced risk of rehospitalization. Although paliperidone, or 9-hydroxy-risperidone, is the active metabolite of risperidone, previous studies suggest that paliperidone may offer a better profile in terms of social functioning and cognitive abilities, as well as a more favourable tolerability profile.
Objectives: To examine whether, in patients with schizophrenia, switching from risperidone (oral or R-LAI) to PP under pragmatic conditions leads to improvements in social functioning and cognitive performance. Additionally, the study evaluates the effects of switching from risperidone to PP on sexual function and prolactin levels.
Methods: A total of 38 patients diagnosed with schizophrenia (DSM-IV criteria) who had been receiving stable doses of risperidone monotherapy (oral or R-LAI) for at least two months and whose psychiatrists indicated a switch to PP were included. Three assessments were conducted: 1) baseline (before the switch), 2) three months post-switch, and 3) six months post-switch. At each visit, social functioning was assessed using the Personal and Social Performance (PSP) scale, cognitive performance was evaluated with the MATRICS Consensus Cognitive Battery, and sexual functioning was measured using the Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Plasma levels of prolactin and sex hormones were also determined at each assessment. Statistical analyses were conducted on a final sample of 27 patients who completed at least one follow-up visit. Statistical analyses were performed using R. Linear mixed models were used to explore longitudinal changes in social functioning, cognitive outcomes, prolactin levels, and sexual function, with significance set at p < 0.05.
Results: The findings indicate a significant improvement in functionality following the switch from risperidone to PP. A sensitivity analysis revealed a significant negative interaction between time and the maintenance dose of PP (greater improvement observed in patients receiving lower doses compared to higher doses). Regarding longitudinal changes in cognitive functioning, patients showed improvement in 6 out of 10 cognitive tasks, those involving processing speed, working memory, visual memory, reasoning and problem-solving, and attention and vigilance. Among women, prolactin levels decreased after the switch, with a significant time effect. Antipsychotic dosage influenced prolactin levels, as higher doses were associated with higher prolactin concentrations. No significant differences were found in total ASEX scores six months after the switch.
Conclusions: The results suggest that switching from risperidone to PP may positively impact cognitive performance and social functioning in patients with schizophrenia, particularly among those receiving lower doses of PP. Furthermore, switching from risperidone to PP may reduce prolactin levels in women with schizophrenia, indicating that this switch may be considered a beneficial therapeutic option in women with schizophrenia and hyperprolactinemia.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatri
Evaluación de la congestión en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda atendidos en los servicios de urgencias y su relación con el pronóstico
Get PDFPrograma de Doctorat en Medicina i Recerca Translacional[spa] INTRODUCCIÓN: Los pacientes con ICA representan un elevado número de visitas a los servicios de urgencias hospitalarios (SUH). Estos se caracterizan por una alta tasa de morbi-mortalidad, lo que constituye una decisión importante desde los SUH el manejo y destino de estos pacientes. Por ello, es necesario disponer de evidencia que ayude a la toma rápida de estas decisiones las cuales, hasta hoy día, se basan principalmente en el juicio clínico que, en muchas ocasiones, lleva a cometer disfunciones tales como ingresar pacientes de bajo riesgo o dar de alta a pacientes con elevado riesgo de mortalidad.
HIPÓTESIS: Conocer los signos y síntomas de congestión relacionados con mayor mortalidad por cualquier causa a los 30 días del evento junto con el uso de una escala predictora (MEESSI-AHF: Multiple Estimation of risk based on the Spanish Emergency department Score In patients with Acute Heart Failure) y la intensificación del tratamiento diurético, en función de parámetros analíticos, ayudará a protocolizar el manejo de los pacientes con ICA.
OBJETIVOS: Analizar si los parámetros clínicos de congestión pueden predecir la mortalidad por cualquier causa a los 30 días con el apoyo de la escala MEESSI-AHF. Evaluación de la creatinina sérica pre y pos alta tras tratamiento diurético en urgencias junto con los grados de congestión y su asociación con la mortalidad.[cat] INTRODUCCIÓ: Els pacients amb ICA representen un elevat nombre de visites als SUH. Aquests es caracteritzen per una alta taxa de morbi-mortalitat, la qual cosa constitueix una decisió important des dels SUH el maneig i destinació d'aquests pacients. Per això, cal disposar d' evidència que ajudi a la presa ràpida d' aquestes decisions les quals, fins avui dia, es basen principalment en el judici clínic que, en moltes ocasions, porta a cometre disfuncions com ara ingressar pacients de baix risc o donar d' alta pacients amb elevat risc de mortalitat.
HIPÒTESI: Conèixer els signes i símptomes de congestió relacionats amb més mortalitat per qualsevol causa als 30 dies de l'esdeveniment juntament amb l'ús d'una escala predictora MEESSI-AHF i la intensificació del tractament diurètic, en funció de paràmetres analítics, ajudarà a protocol·litzar el maneig dels pacients amb ICA.
OBJECTIUS: Analitzar si els paràmetres clínics de congestió poden predir la mortalitat per qualsevol causa als 30 dies amb el suport de l' escala MEESSI-AHF. Avaluació de la creatinina sèrica pre i post alta després de tractament a urgències juntament amb els graus de congestió i la seva associació amb la mortalitat
La gestión de las interacciones orales entre estudiantes de español como lengua adicional en un curso semi-gamificado
Get PDFPrograma de Doctorat en Didàctica de les Ciències, les Llengües, les Arts i les Humanitats[spa] Esta investigación cualitativa presenta un estudio de caso instrumental sobre la gestión de la interacción oral entre estudiantes durante un curso semi-gamificado en una clase de español como lengua adicional. El estudio se enriquece con el análisis de la retroalimentación escrita destinada a la gestión de la interacción oral y su posible trascendencia en las acciones interaccionales de los estudiantes. Por tanto, objetivo del trabajo es doble: estudiar cómo se caracteriza la gestión de la interacción oral entre estudiantes en el aula y examinar la posible trascendencia de una retroalimentación escrita específica para esta gestión.
Para desarrollar el estudio nos enmarcamos en el marco teórico del Análisis de la Conversación (AC), situándonos en la línea de los trabajos que analizan las interacciones orales producidas en el aula que gestionan los estudiantes. Además, complementamos la base teórica con investigaciones sobre el papel de la retroalimentación en la gestión de la interacción oral por parte de los aprendientes.
Siguiendo los parámetros específicos del AC como metodología de investigación, se analiza la gestión de las interacciones orales entre aprendientes grabadas en una clase de español como lengua adicional de la Universidad de Glasgow, con un nivel A2. Este análisis permite caracterizar la organización de la toma del turno de habla por parte de los estudiantes y conocer los recursos que emplean para gestionar las interacciones. Asimismo, se examinan los comentarios escritos de retroalimentación, proporcionados a partir de diferentes medios y destinados a valorar la gestión que los estudiantes realizan de la interacción oral, utilizando el Análisis Temático (AT) como técnica metodológica para identificar patrones y recurrencias.
Finalmente, se combinan los dos análisis para determinar la trascendencia de la retroalimentación en la gestión de las interacciones orales.
Los resultados del análisis de la gestión de las interacciones demuestran una clara orientación al contexto pedagógico en el que estas se producen. Los tipos de turnos más comunes incluyen la autoselección de hablantes para tomar la palabra y producir una contribución o generar un turno de muestra de escucha o entendimiento. No obstante, la selección de otros posibles hablantes mediante diferentes tipos de preguntas también es una práctica recurrente en los datos obtenidos.
Con respecto a los recursos interaccionales empleados, el estudio revela que los aprendientes gestionan sus interacciones de manera autónoma a pesar de su limitado nivel de
competencia en español. Son capaces de generar acciones pertinentes y movilizar recursos lingüísticos adecuados para producir contribuciones contingentes, seleccionar a otros hablantes, resolver lapsos, demostrar escucha y entendimiento, y mantener la interacción.
En lo que respecta a las características de la retroalimentación escrita, se observa una tendencia a describir las acciones que hacen bien y a destacar en forma de feedforward los recursos interaccionales que no han utilizado o que deben movilizar con mayor frecuencia para cumplir los objetivos interaccionales de las actividades propuestas. Además, se ha constatado que los comentarios se centran en la utilización de preguntas para seleccionar a otros hablantes, la necesidad de extender turnos previos y demostrar que sus contribuciones se orientan a lo que otros participantes han dicho y, finalmente, en la importancia de producir muestras de escucha y entendimiento.
Por último, los resultados del análisis de la trascendencia de la retroalimentación ilustran que la interpretación que hacen los estudiantes del objetivo de la actividad es lo que más influye en la gestión que realizan y en la posible trascendencia de dicha retroalimentación. Sin embargo, se evidencia que la retroalimentación trasciende a lo largo del curso, orientando a los estudiantes tanto hacia el contexto como hacia lo que ocurre en la interacción en el momento en el que se produce, promoviendo así la movilización de recursos interaccionales para demostrar esta doble orientación.[cat] Aquesta investigació qualitativa presenta un estudi de cas instrumental sobre la gestió de la interacció oral entre estudiants durant un curs semi-gamificat en una classe d'espanyol com a llengua addicional. L'estudi s'enriqueix amb l'anàlisi de la retroalimentació escrita destinada a la gestió de la interacció oral i la transcendència possible en les accions interaccionals dels estudiants. Per tant, l’objectiu del treball és doble: estudiar com es caracteritza la gestió de la interacció oral entre estudiants a l'aula i examinar la possible transcendència de retroalimentació escrita específica per a aquesta gestió.
Per desenvolupar l'estudi ens emmarquem en el marc teòric de l'Anàlisi de la Conversa (AC), situant-nos a la línia dels treballs que analitzen les interaccions orals produïdes a l'aula que gestionen els estudiants. A més, complementem la base teòrica amb investigacions sobre el paper de la retroalimentació en la gestió de la interacció oral per part dels aprenents.
Seguint els paràmetres específics de l'AC com a metodologia de recerca, s'analitza la gestió de les interaccions orals entre aprenents enregistrades en una classe d’espanyol com a llengua addicional de la Universitat de Glasgow, amb un nivell A2. Aquesta anàlisi permet caracteritzar l’organització de la presa del torn de parla per part dels estudiants i conèixer els recursos que utilitzen per gestionar les interaccions. Així mateix, s'examinen els comentaris escrits de retroalimentació, proporcionats a partir de diferents mitjans i destinats a valorar la gestió que els estudiants fan de la interacció oral, usant l'Anàlisi Temàtica (AT) com a tècnica metodològica per identificar patrons i recurrències. Per acabar, es combinen les dues anàlisis per determinar la transcendència de la retroalimentació en la gestió de les interaccions orals.
Els resultats de l'anàlisi de la gestió de les interaccions demostren una clara orientació al context pedagògic en què aquestes es produeixen. Els tipus de torns més comuns inclouen l'autoselecció de parlants per prendre la paraula i produir una contribució o generar un torn de mostra d'escolta o entesa. Tot i això, la selecció d'altres possibles parlants mitjançant diferents tipus de preguntes també és una pràctica recurrent en les dades obtingudes.
Pel que fa als recursos interaccionals emprats, l'estudi revela que els aprenents gestionen les seves interaccions de manera autònoma malgrat el seu nivell de competència limitat en espanyol. Són capaços de generar accions pertinents i mobilitzar recursos lingüístics adequats per produir contribucions contingents, seleccionar altres parlants, resoldre lapses, demostrar escolta i enteniment, i mantenir la interacció.
Pel que fa a les característiques de la retroalimentació escrita, s'observa una tendència a descriure les accions que fan bé i a destacar en forma de feedforward els recursos interaccionals que no han utilitzat o que han de mobilitzar més sovint per complir els objectius interaccionals de les activitats proposades. A més, s'ha constatat que els comentaris se centren en la utilització de preguntes per seleccionar altres parlants, la necessitat d'estendre torns previs i demostrar que les seves contribucions s'orienten al que han dit altres participants i, finalment, en la importància de produir mostres d'escolta i entesa.
Finalment, els resultats de l'anàlisi de la transcendència de la retroalimentació il·lustren que la interpretació que fan els estudiants de l'objectiu de l'activitat és el que influeix més en la gestió que realitzen i en la possible transcendència d'aquesta retroalimentació. Tot i això, s'evidencia que la retroalimentació transcendeix al llarg del curs, orientant els estudiants tant cap al context com cap al que passa en la interacció en el moment en què es produeix, promovent així la mobilització de recursos interaccionals per demostrar aquesta doble orientació.[eng] This qualitative research presents an instrumental case study on the management of peer oral interactions within a semi-gamified course in a Spanish as an Additional Language class.
The study is further enhanced by an analysis of written feedback aimed at the management of oral interaction and its potential impact on students' interactional behaviours. Consequently, the study has a dual objective: to examine how the management of peer oral interaction is characterized in the classroom, and to explore the potential impact of specific written feedback.
To inform this study, the study adheres to the theoretical framework of Conversation Analysis (CA), aligning with prior research that analyses peer oral interactions in the classroom. Additionally, theoretical foundation is supplemented by studies that examine the role of feedback in the management of learners' oral interactions.
Following the specific parameters of CA as a research methodology, we analyse the management of peer oral interactions recorded in a Spanish as an Additional Language class at the University of Glasgow with students at the A2 proficiency level. This analysis allows for a characterization of how learners organize their turn-taking and an understanding of the resources they use to manage their interactions. Written feedback, provided through different media and intended to assess students' management of oral interactions, is also examined using Thematic Analysis (TA) to identify patterns and recurrences. Finally, the two analyses are combined to determine the impact of feedback on the management of peer oral interactions.
The results of the interaction management analysis reveal a clear orientation to the pedagogical context in which the interactions occur. The most common types of turn-taking involve self-selection to take the floor and contribute or demonstrate listenership. However, the selection of other possible speakers through different types of questions is also a frequent feature of the data.
Regarding the interactional resources employed, the study demonstrates that learners manage their interactions independently, despite their limited proficiency in Spanish. They generate relevant actions and employ appropriate linguistic resources to produce contingent contributions, select other speakers, resolve lapses, demonstrate listenership and understanding, and keep the interaction.
In terms of the characteristics of the written feedback, the analysis reveals a tendency to describe the actions they perform well, while also providing feedforward to highlight the interactional resources that were not used or that need to be mobilized more effectively to achieve the interactional objectives of the activities. Furthermore, the most frequently mentioned feedback refers to the use of questions to select other speakers, the need to extend prior turns and demonstrate that contributions are aligned with previous statements made by other participants, and, finally, the need to demonstrate listenership and understanding.
Lastly, the analysis of feedback’s impact illustrates that students' interpretation and understanding of the activity's objectives is the most influential factor in shaping their management of peer oral interactions and in the potential significance of feedback. Nevertheless, feedback plays a significant role throughout the course, guiding students in orienting their contributions toward both the context of the interaction and the ongoing discourse, while also encouraging the activation of interactional resources to support this dual orientation
Allosteric modulation of mutant rhodopsins folding and function as a new therapeutic strategy for the treatment of retinitis pigmentosa
Get PDF(English) G protein-coupled receptors (GPCRs) are the largest family of membrane proteins in mammals and are essential for sensing external signals and regulating intracellular signaling pathways. Among GPCRs, rhodopsin plays a critical role in phototransduction in retinal rod cells, and its structural and functional integrity is vital for vision. Mutations in the opsin gene are closely associated with inherited retinal diseases such as retinitis pigmentosa (RP), characterized by progressive photoreceptor degeneration and eventual blindness. Despite limited therapeutic options for RP, emerging strategies focusing on protein stabilization and allosteric modulation offer new hope.
This study systematically explored the effects of trace metal ions and small molecules on rhodopsin stability, chromophore regeneration dynamics, and signaling properties. We found that Fe³⁺ significantly enhances the thermal and chemical stability of both wild-type (WT) and G90D mutant, while Fe²⁺ exhibited no protective effects and Cu²⁺ strongly destabilized rhodopsin and impaired its regeneration. These findings highlight the critical role of metal ion homeostasis in maintaining rhodopsin function and suggest that modulating iron oxidation states could be a therapeutic strategy for retinal degenerative diseases.
Analysis of RP-associated G90D and G90V mutants revealed that while both mutations caused a blue shift in the absorption maximum, G90V exhibited markedly reduced thermal stability, impaired photobleaching response, delayed retinal release, and severely disrupted chromophore regeneration, whereas G90D showed less altered structural and functional characteristics. Although Fe³⁺ provided some stabilization to G90D, it was less effective than in WT rhodopsin, likely due to mutation-induced conformational changes.
Retigabine significantly enhanced the thermal stability of rhodopsin and promoted efficient chromophore regeneration, indicating its potential as a pharmacological chaperone for stabilizing rhodopsin mutants implicated in retinal degenerative diseases. Retigabine bound rhodopsin without disrupting photobleaching kinetics or G-protein activation, likely binding to an allosteric site to stabilize protein conformation while preserving normal phototransduction. These properties highlight retigabine potential as a therapeutic strategy for retinal degeneration.
Moreover, the study analyzed the F88L mutation, revealing that F88L rhodopsin maintains normal spectral properties and visual function but exhibits enhanced thermal stability and accelerated MII decay. Hydroxylamine unexpectedly stabilized the MI intermediate in F88L, indicating a novel regulatory aspect of rhodopsin photocycle. These results suggest that amino acid at position 88 may be involved in rhodopsin molecular evolution and in light adaptation in nocturnal vision. In addition, the small molecule C24 was found to modulate F88L rhodopsin by enhancing chromophore regeneration and accelerating MII decay, indicating potential strategies for fine-tuning rhodopsin dynamics.
Overall, these findings provide important insights into the stabilization mechanisms of rhodopsin and lay a foundation for developing novel therapies targeting retinal degenerative diseases through metal ion regulation and small-molecule modulation.(Català) Els receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) constitueixen la família més gran de proteïnes de membrana en mamífers i són essencials per detectar senyals externs i regular les vies de senyalització intracel·lular. Entre ells, la rodopsina té un paper clau en la fototransducció a les cèl·lules bastó de la retina, i la seva integritat estructural i funcional és vital per a la visió. Les mutacions en el gen de la rodopsina estan estretament relacionades amb malalties hereditàries de la retina, com la retinosi pigmentària (RP), caracteritzada per la degeneració progressiva dels fotoreceptors i eventual ceguesa.
Aquest estudi explora sistemàticament els efectes dels metalls essencials i petites molècules sobre l'estabilitat de la rodopsina, la dinàmica de regeneració del cromòfor i les seves propietats funcionals. Hem observat que el Fe³⁺ millora significativament l’estabilitat tèrmica i química de la rodopsina salvatge (WT) i del mutant G90D, mentre que el Fe²⁺ no ofereix cap protecció i el Cu²⁺ desestabilitza fortament la proteïna i n’impedeix la regeneració. Això subratlla la importància de la homeòstasi dels metalls en la retina i suggereix que modular els estats d’oxidació del ferro podria tenir un valor terapèutic en el tractament de malalties de la retina.
L’anàlisi dels mutants G90D i G90V associats a RP va mostrar un desplaçament cap al blau en l’espectre d’absorció. El G90V presenta una estabilitat tèrmica reduïda, una resposta alterada a la il·luminació, una alliberació de retinal més lenta i una regeneració severament deteriorada, mentre que el G90D conserva característiques menys alterades. Tot i que el Fe³⁺ aporta certa estabilització al G90D, és menys eficaç que pel WT, probablement per canvis conformacionals induïts per la mutació.
La retigabina augmenta notablement l’estabilitat tèrmica i la regeneració del cromòfor, actuant com una chaperona farmacològica sense alterar la fototransducció, fet que apunta al seu potencial terapèutic. Probablement actua en un lloc al·lostèric, estabilitzant la conformació de la proteïna.
A més, el mutant F88L mostra propietats espectrals i funcionals normals, però amb una estabilitat tèrmica millorada i un decaïment accelerat de l’estat Metarodopsina II (MII). Curiosament, l’hidroxilamina estabilitza l’estat Metarodopsina I en F88L, suggerint un nou mecanisme regulador del cicle fotoquímic. Aquests resultats suggereixen que l’aminoàcid en la posición 88 podria estar implicat en l’evolució molecular de la rodopsina i en l’adaptacio a la llum en la visió nocturna. Per altra banda, la molècula C24 afavoreix la regeneració del cromòfor i accelera el decaïment de l’estat MII, oferint noves estratègies per modular la dinàmica de la rodopsina.
En conjunt, aquests resultats aporten nous coneixements sobre els mecanismes d’estabilització de la rodopsina i estableixen una base per al desenvolupament de noves teràpies per a malalties degeneratives de la retina mitjançant la regulació de metalls i la modulació amb petites molècules.(Español) Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) constituyen la mayor familia de proteínas de membrana en mamíferos y son esenciales para detectar señales externas y regular vías de señalización intracelular. Entre ellos, la rodopsina desempeña un papel clave en la fototransducción en los bastones retinianos, y su integridad estructural y funcional es fundamental para la visión. Las mutaciones en el gen de la rodopsina están estrechamente relacionadas con enfermedades hereditarias de la retina, como la retinosis pigmentaria (RP), caracterizada por degeneración progresiva de las células fotorreceptoras y ceguera.
Este estudio explora sistemáticamente los efectos de iones metálicos esenciales y pequeñas moléculas sobre la estabilidad de la rodopsina, la dinámica de regeneración del cromóforo y sus propiedades funcionales. Se observó que Fe³⁺ mejora significativamente la estabilidad térmica y química de la rodopsina tipo salvaje (WT) y del mutante G90D, mientras que Fe²⁺ no ofrece protección y Cu²⁺ desestabiliza fuertemente la proteína e impide su regeneración. Esto subraya la importancia de la homeostasis de estos iones metálicos en la retina y sugiere que modular los estados de oxidación del hierro podría ser una estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermedades de la retina.
El análisis de los mutantes G90D y G90V asociados a RP mostró que ambos presentan un desplazamiento hacia el azul en el espectro de absorción. Sin embargo, G90V tiene una estabilidad térmica muy reducida, respuesta a la iluminación alterada, liberación de retinal retardada y regeneración del cromóforo severamente afectada, mientras que G90D conserva características menos alteradas. Aunque Fe³⁺ estabiliza parcialmente G90D, su eficacia es menor que en WT, posiblemente por cambios conformacionales inducidos por la mutación.
La retigabina mejora notablemente la estabilidad térmica y la regeneración del cromóforo, actuando como chaperona farmacológica sin alterar la fototransducción, lo que indica su potencial terapéutico. Se presume que actúa en un sitio alostérico, estabilizando la conformación de la proteína.
Además, el mutante F88L mostró propiedades espectrales y funcionales normales, pero con mayor estabilidad térmica y un decaimiento acelerado del estado Metarrodopsina II (MII). La hidroxilamina estabilizó de forma inesperada el estado Metarrodopsina I en F88L, revelando un nuevo aspecto regulador del ciclo fotoquímico. Estos resultados sugieren que el aminoácido en la posición 88 podría estar implicado en la evolución molecular de la rodopsina y en la adaptación a la luz en la visión nocturna. Por otro lado, la molécula C24 mejoró la regeneración del cromóforo y aceleró el decaimiento del estado MII en F88L, lo que sugiere nuevas vías para modular la dinámica conformacional de la rodopsina.
En conjunto, estos hallazgos ofrecen nuevas perspectivas sobre los mecanismos de estabilización de la rodopsina y sientan las bases para terapias innovadoras contra enfermedades degenerativas de la retina mediante regulación por metales e intervención con pequeñas moléculas.DOCTORAT EN POLÍMERS I BIOPOLÍMERS (Pla 2012
Exploring the molecular link between Alzheimer’s disease and the endocannabinoid system
Get PDFLa malaltia d’Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu complex i progressiu caracteritzat per símptomes cognitius i neuropsiquiàtrics (SNP), juntament amb anormalitats moleculars com plaques β-amiloide (βA), cabdells neurofibril·lars, neuroinflamació i alteracions metabòliques. Tot i els avenços en la seva comprensió, els tractaments per prevenir o modificar-ne la progressió són limitats. Recentment, s’ha identificat el sistema endocannabinoide (SEC) com una teràpia prometedora pels seus efectes neuromoduladors en processos patològics de la MA, com l’excitotoxicitat, l’estrès oxidatiu i la neuroinflamació. Tanmateix, el vincle molecular entre la MA i el SEC encara no es comprèn del tot. Aquesta tesi va avaluar els efectes a llarg termini d’una activació crònica del receptor cannabinoide tipus 1 (CB1R) en el model murí APP/PS1 mitjançant arachidonil-2′-cloroetilamida (ACEA) durant l’etapa presimptomàtica. L’objectiu era investigar el paper del SEC en la progressió de la MA, amb èmfasi en alteracions conductuals i moleculars considerant el sexe, la regió cerebral i el tipus cel·lular.
Es va caracteritzar el fenotip conductual i el SEC en ratolins APP/PS1 mascles i femelles de 3-4 mesos, confirmant aquesta fase com a presimptomàtica i adequada per a una intervenció primerenca amb ACEA. També es va evidenciar disfunció del SEC, amb alteracions específiques segons el sexe i la regió cerebral en l’expressió de CB1R, CB2R i enzims, suggerint la seva contribució a l’inici de la malaltia o potencial com a biomarcadors precoços. Tot seguit, es van analitzar els efectes a llarg termini del tractament presimptomàtic amb ACEA en ratolins de 12 mesos i es va observar un clar dimorfisme sexual. Els mascles van presentar dèficits de memòria de reconeixement i conductes depressives, mentre que les femelles van mantenir la funció cognitiva. Ambdós sexes van mostrar conductes compulsives des dels 6 mesos, reflectint símptomes tipus SNP. El tractament amb ACEA va prevenir alguns dèficits en mascles, donant suport al potencial terapèutic dels cannabinoides.
A nivell molecular, les femelles van mostrar una càrrega més elevada de βA que els mascles en diverses regions cerebrals. El tractament amb ACEA va reduir aquesta càrrega només en femelles, especialment en regions corticals i motores i en plaques difuses i neurítiques, indicant un efecte terapèutic dependent del sexe. Quant als receptors cannabinoides, l’expressió de CB2R va augmentar a l’hipocamp (HPC) de les femelles als 12 mesos, possiblement reflectint un estat inflamatori, mentre que CB1R no va canviar a nivell d’ARN. No obstant això, ACEA va incrementar els nivells de proteïna CB1R al còrtex anterior i a l’HPC dels mascles. A més, en femelles es va observar una correlació inversa entre l’expressió de CB1R i les plaques βA, suggerint un possible paper neuroprotector. L’anàlisi metabolòmic dirigit va revelar alteracions específiques per sexe i regió cerebral en lípids relacionats amb el SEC, esteroides, intermediaris del cicle de Krebs i neurotransmissors. ACEA va corregir diverses d’aquestes alteracions, augmentant lípids neuroprotectors com el DHEA, millorant la funció mitocondrial i restaurant vies dopaminèrgiques i serotoninèrgiques, reforçant el valor terapèutic d’aquest enfocament. Les correlacions conductuals també van indicar interaccions complexes dependents del sexe entre el SEC i aquests metabòlits en la cognició i els SNP. Finalment, l’anàlisi de l’expressió gènica astrocitària mitjançant separació magnètica (MACS) va revelar alteracions en gens del metabolisme lipídic i redox. Catalasa, CPT1A i SFRP1A es van veure alterats en astròcits de mascles APP/PS1, indicant una participació astrogliar específica en la MA. ACEA va augmentar l’expressió de Gcl en astrocits d’ambdós sexes, donant suport a un efecte antioxidant mediat pel SEC.
En conjunt, els resultats donen suport al potencial terapèutic de la modulació primerenca del SEC i destaquen la importància d’enfocaments específics segons sexe, regió cerebral i tipus cel·lular per comprendre i tractar millor la MA.La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo complejo y progresivo caracterizado por síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos (SNP), junto con anormalidades moleculares como placas β-amiloide (βA), ovillos neurofibrilares, neuroinflamación y alteraciones metabólicas. Aunque se han logrado avances en su comprensión, los tratamientos para prevenir o modificar su progresión siguen siendo limitados. Recientemente se ha identificado al sistema endocannabinoide (SEC) como terapia prometedora por sus efectos neuromoduladores en procesos patológicos de la EA, como la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la neuroinflamación. Sin embargo, el vínculo molecular entre la EA y el SEC aún no se comprende del todo. Esta tesis evaluó los efectos a largo plazo de una activación crónica del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1R) en el modelo murino APP/PS1 utilizando araquidonil-2′-cloroetilamida (ACEA) durante la etapa presintomática. El objetivo fue investigar el papel del SEC en la progresión de la EA, con énfasis en alteraciones conductuales y moleculares considerando el sexo, región cerebral y tipo celular.
Se caracterizó el fenotipo conductual y el SEC en ratones APP/PS1 machos y hembras de 3-4 meses, confirmando esta fase como presintomática y adecuada para una intervención temprana con ACEA. A esa edad se evidenció disfunción del SEC, con alteraciones específicas por sexo y región cerebral en la expresión de CB1R, CB2R y enzimas, lo que sugiere que podrían contribuir al inicio de la enfermedad o actuar como biomarcadores precoces. A continuación, se analizaron los efectos a largo plazo del tratamiento presintomático con ACEA en ratones de 12 meses y se observó un claro dimorfismo sexual. Los machos presentaron déficits de memoria de reconocimiento y conductas depresivas, mientras que las hembras mantuvieron la función cognitiva. Ambos sexos mostraron conductas compulsivas desde los 6 meses, posiblemente reflejando síntomas tipo SNP. El tratamiento con ACEA previno algunos déficits en machos, respaldando el potencial terapéutico de intervenciones cannabinoides tempranas.
A nivel molecular, las hembras mostraron mayor carga de βA que los machos en varias regiones cerebrales. El tratamiento con ACEA redujo dicha carga únicamente en hembras, especialmente en regiones corticales y motoras, y en placas difusas y neuríticas, indicando un efecto terapéutico dependiente del sexo. En cuanto a los receptores cannabinoides, la expresión de CB2R aumentó en el hipocampo (HPC) de hembras a los 12 meses, posiblemente reflejando un estado inflamatorio, mientras que CB1R no presentó cambios a nivel de ARN. No obstante, ACEA incrementó los niveles de proteína CB1R en corteza anterior e HPC de machos. Además, en hembras se observó una correlación inversa entre la expresión de CB1R y la carga de placas βA, lo que sugiere un posible rol neuroprotector. Además, el análisis metabolómico dirigido reveló alteraciones específicas por sexo y región en lípidos relacionados con el SEC, esteroides, intermediarios del ciclo de Krebs y neurotransmisores. ACEA corrigió varias de estas alteraciones, aumentando lípidos neuroprotectores como DHEA, mejorando la función mitocondrial y restaurando vías dopaminérgicas y serotoninérgicas, lo que refuerza el valor terapéutico de este enfoque. Las correlaciones conductuales también indicaron interacciones complejas dependientes del sexo entre el SEC y estos metabolitos en la cognición y los SNP. Finalmente, el análisis de expresión génica astrocitaria mediante separación magnética (MACS) reveló alteraciones en genes de metabolismo lipídico y redox. Catalasa, CPT1A y SFRP1A se vieron alterados en astrocitos de machos APP/PS1, indicando participación astrogliar específica en la EA. ACEA aumentó la expresión de Gcl en astrocitos de ambos sexos, apoyando un efecto antioxidante mediado por el SEC.
En conjunto, los hallazgos respaldan el potencial terapéutico de la modulación temprana del SEC y destacan la importancia de enfoques específicos según sexo, región cerebral y tipo celular para comprender y tratar mejor la EA.Alzheimer’s disease (AD) is a complex and progressive neurodegenerative disorder characterized by behavioural alterations such as cognitive and neuropsychiatric symptoms (NPS) and molecular abnormalities including β-amyloid (βA) plaques, neurofibrillary tangles, neuroinflammation and metabolic alterations. Despite substantial progress in understanding these pathological hallmarks, effective treatments to prevent or modify disease progression are scarce. Emerging evidence has identified the endocannabinoid system (ECS) as a promising therapeutic target for its range of neuromodulatory effects implicated in AD, such as excitotoxicity, oxidative stress, and neuroinflammation. However, the specific molecular link between AD and the ECS remains poorly understood. Accordingly, this thesis aimed to evaluate the long-term effects of an early cannabinoid-based intervention via chronic cannabinoid receptor 1 (CB1R) activation using arachidonyl-2′chloroethylamide (ACEA) during a presymptomatic stage using the APP/PS1 mouse model. This allowed us to further investigate the role of the ECS in AD pathology, with especial focus on behavioural and molecular deficits considering sex-, brain-region- and cell-type specific mechanisms.
We first characterized behavioural performance and the ECS in male and female APP/PS1 mice at 3-4 months of age, confirming this stage as a presymptomatic behavioural stage suitable for early therapeutic interventions like ACEA treatment. In addition, ECS dysregulation was already present at 3 months, with sex- and brain region-specific alterations in CB1R and CB2R expression and enzyme levels, suggesting that ECS dysfunction may be an early contributor to AD progression or a potential early biomarker. We then examined the long-term effects of presymptomatic ACEA treatment in male and female APP/PS1 mice at 12 months, finding a clear sexual dimorphism: male APP/PS1 mice showed recognition memory deficits and depressive-like behaviour, while females maintained cognitive function. Moreover, both sexes displayed compulsive-like behaviours from 6 months onwards, possibly reflecting NPS-like features. Notably, ACEA treatment prevented certain behavioural deficits in male APP/PS1 mice, supporting the potential of early cannabinoid-based interventions in AD.
At the molecular level, female APP/PS1 mice exhibited greater βA burden than male mice in multiple brain regions and ACEA treatment reduced βA plaque load only in females, particularly in cortical and motor-related regions and selectively targeting diffuse and neuritic plaques, indicating a sex-dependent therapeutic effect. When analysing cannabinoid receptors, CB2R gene expression was upregulated in the hippocampus (HPC) of female APP/PS1 mice at 12 months, likely reflecting an inflammatory state, whereas CB1R expression remained unchanged at the transcript level in both sexes. However, ACEA treatment mainly increased CB1R protein levels in the anterior cortex and HPC of male APP/PS1 mice. Moreover, an inverse correlation between CB1R expression and βA plaque burden was observed in female APP/PS1 mice, further supporting a neuroprotective role for CB1R. Targeted metabolomics revealed broad sex- and region-specific alterations in ECS-related lipids, steroids, TCA cycle intermediates, and neurotransmitters. ACEA treatment improved several of these alterations in a sex- and brain region-specific manner, increasing neuroprotective lipids like DHEA, supporting mitochondrial function by altering TCA intermediates and restoring dopamine and 5-HT pathways, further supporting the broad therapeutic potential of cannabinoid-based interventions in AD. Behavioural correlations further suggested that ECS and these metabolites interact in complex, sex-dependent ways to influence cognitive functions and NPS in AD-like disease. Finally, astrocyte-specific gene expression analysis using magnetic-activated cell sorting (MACS) revealed sex-dependent alterations in redox and lipid metabolism genes. Catalase, CPT1A and SFRP1A were specifically affected in the astrocyte-enriched fraction of male APP/PS1 mice, suggesting astroglial involvement in AD. Furthermore, ACEA treatment enhanced astroglial Gcl expression in both sexes, supporting the antioxidant effect of ECS-mediated neuroprotection.
Altogether, the findings of this thesis support the therapeutic potential of early ECS modulation and emphasize the relevance of sex, brain-region and cell-type-specific approaches to better understand and target AD.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurocièncie