Laboratoire de Physique Théorique
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Etude de l'efficacité de la dendrogénine A sur les cancers de la thyroïde réfractaires à l'iode radioactif 131
No full textLes thyréocytes synthétisent les hormones thyroïdiennes avec des protéines spécifiques impliquées dans la captation et le métabolisme de l'iode. La thyroïde est le seul organe capable d'utiliser l'iode. De ce fait, l'iode radioactif: I-131 est un traitement adjuvant dans les traitements des cancers papillaires et folliculaires de la thyroïdes. Les cancers anaplasiques de la thyroïde proviennent de cellules qui ont perdu les capacités de capter l'iode et de le métaboliser afin de synthétiser les hormones thyroïdiennes. Un nouveau métabolite du cholestérol, la Dendrogénine A (DDA) est un ligand découvert par l'équipe et est un ligand du récepteur nucléaire LXR-ß. Ce ligand a la capacité de redifférencier différentes lignées cellulaires cancéreuses. Le but de ce travail est de définir si la DDA peut réinduire l'expression des protéines impliquées dans le métabolisme de l'iode des thyréocytes afin de permettre la captation de l'iode radioactif. Les effets redifférenciant de la DDA sur les lignées thyroïdiennes ont été confirmés et reliés à une action de la DDA Induisant une captation accrue de l'iode radioactive. Le traitement de la lignée anaplasique avec la DDA induit des changements morphologiques importants allant jusqu'à l'excression de follicules. L'analyse phénotypique montre que le traitement avec la DDA permet la réexpression de NIS, TPO et R-TSH sur cette lignée. Enfin, la DDA permet une augmentation de la captation de l'iode 131 sur la lignée anaplasique comparée aux contrôles. Nous avons démontré que la DDA induit une redifférenciation in vitro des ATC aux niveaux moléculaire, biochimique et fonctionnel. Ces résultats montrent que la DDA est un agent redifférenciant prometteur pour le traitement des cancers de la thyroide réfractaires à l'iode.Thyroid cells synthetize thyroid hormones with specific protein involved in the uptake of iodine and its metabolized. Thyroid is the only organ able to organify and to use iodine. So, radioactive iodine : 131-I is a standard treatment for papillary or follicular thyroid cancer. Anaplasic thyroid carcinoma (ATC) derives from differentiated thyroid cancer cells and have lost the expression of well-characterized proteins involved in thyroid hormone biosynthesis: sodium iodine symporteur (NIS), thyroid stimulating hormone receptor (TSH-R) and the thyroperoxidase (TPO). The lack of these proteins makes the thyrocytes resistant to radioiodine therapy. The re-expression of NIS and the other proteins would activate iodine 131 uptake and make it able to kill them. In the present study, we have investigated the efficacy of the oxysterol dendrogenin A, to re-differentiate ATC in vitro. DDA is a tumor suppressor metabolite that showed high efficacy on various cancers in vitro and in vivo
Compared to control, treatment of dedifferentiated cells with DDA induced drastic changes in cell morphology and make able formation of follicles. Phenotypical analyses showed that DDA, increased the expression of NIS, TPO and TSH-R. Moreover, DDA induced increase in iodine 131 uptake on the anaplasic cell line comprared to control.
We report here that DDA induces molecular, biochemical and functionnal characteristics of redifferentiation in ATC in vitro. These data indicate that DDA is a promising re-differentiated agent for the treatment of refractory radioiodine thyroid cancers
Modèles algorithmes et méthodologie pour la conception de systèmes de sécurité physique basés sur des microcontrôleurs protégés des attaques cyber-physiques
Get PDFUn moyen d'assurer la sécurité de systèmes basés sur des micro-contrôleurs (mCS) est de considérer une approche de génération à partir de spécifications. Malheureusement, les approches existantes souffrent d'inconvénients, et le but de la méthodologie présentée dans cette thèse est de les éviter dans le cas particulier des mCS pour la sécurité physique (mCS-Sec). Les principaux résultats de ce travail sont le développement de modèles, d'algorithmes, et d'une méthodologie originale de création de mCS-Sec, et leur implémentation. L'applicabilité de la méthode a été évaluée sur un système de robot de surveillance d'une zone. Dans ce cas, notre évaluation a montré que l'approche développée satisfaisait toutes les contraintes imposées, tout en offrant certains avantages par rapport aux solutions existantes. Nous pensons que cette approche permettra de réduire le nombre de faiblesses et les problèmes d'architecture dans les mCS, ce qui en réduira la surface d'attaque.One of the possible ways to ensure the security of microcontroller-based systems is the implementation of security by design approach. Unfortunately, existing approaches are not without drawbacks, that is why this thesis is aimed at developing the new one. Moreover, among all possible systems, in this work, only physical security systems were chosen as an area of the application. The main findings of the work are containing original models, algorithms, methodology and software implementation. Their correctness was checked on a system of mobile robots for perimeter monitoring. The evaluation of the developed solution showed that it satisfies all requirements while having advantages over commercial and scientific analogues, which means that the goal of this work was reached. It is assumed that the use of the developed solution will help to reduce the number of weak places and architectural defects in microcontroller-based systems, thereby significantly reducing their attack surface
Usage des terres, ruissellement de surface, érosion des sols : analyse multi-échelles de l'impact des plantations de teck dans un agro-écosystème montagneux tropical humide
Get PDFL'érosion des sols est pourtant connue comme l'un des problèmes environnementaux les plus préoccupants au monde. L'érosion des sols est particulièrement et de plus en plus entraînée par les activités anthropiques dans le cadre du changement climatique. En RDP lao, un pays tropical, l'érosion des sols est due de manière significative à une gestion inappropriée des terres sur les terrains en pente. Le Houay Pano, un bassin versant cultivé du nord de la RDP lao, est exposé à l'érosion des sols, en particulier après la conversion de la culture itinérante en plantation de teck. La mauvaise gestion des terres en défrichant le sous couvert végétal sous la plantation de teck est considérée comme une cause sous-jacente du coefficient de ruissellement (Rc) plus élevé et de l'érosion des sols. Certaines mesures d'atténuation telles que le sous couvert végétal et la végétation rivulaire sont suggérées pour atténuer l'érosion des sols. Cependant, la mesure d'atténuation de l'érosion des sols et l'effet de la gestion de l'utilisation des terres sur le ruissellement de surface (SR) et la perte en sols/rendement de sédiments (Sl) à plusieurs échelles dans la plantation de teck ne sont pas entièrement évalués. Dans ce contexte, nous émettons l'hypothèse que le sous couvert végétal et l'herbe rivulaire atténuent l'érosion du sol dans la plantation d'arbres à teck et que les plantations d'arbres à teck ont ??des impacts sur SR et Sl entraînés par des processus dominants (l'érosion en nappe, l'érosion linéaire et le dépôt de sédiment) sur diverses échelles spatiales. Par conséquent, les objectifs fixés pour ce travail sont : (1) d'évaluer l'effet de la gestion du sous couvert végétal sur le ruissellement de surface et la perte en sols dans la plantation de teck à l'échelle de la micro-parcelle ; (2) d'évaluer la capacité des zones tampons d'herbes rivulaires à atténuer SR et Sl, et d'évaluer leur efficacité de piégeage de l'eau et des sédiments dans les plantations de teck sans sous couvert végétal à l'échelle du versant ; et (3) d'évaluer l'effet de la plantation de teck sur SR et Sl à diverses échelles spatiales (échelles de micro-parcelle, de versant incluant micro-bassin versant, et de bassin versant) dans un bassin versant tropical montagneux à utilisations mixtes de terre. Dans cette étude, le village de Ban Kokngew et le bassin versant d'Houay Pano ont été sélectionnés comme zones d'étude expérimentale pendant la saison des pluies. Des micro-parcelles, des pièges Gerlach et des déversoirs ont été utilisés pour estimer SR et Sl à chaque échelle. Nous avons suivi le modèle TEST développé pour l'érosion en nappe, qui nécessite quelques paramètres, pour évaluer Sl sur la micro-parcelle et le mettre en hautes échelles spatiales pour prédire Sl à l'échelle du versant et du bassin versant. Dans une étude réalisée en 2017 dans les plantations de teck de Ban Kokngew à l'échelle micro-parcelle, nous avons montré que Rc et Sl (23%, 381 Mg·km-2, respectivement) sous teck avec sous couvert végétal étaient inférieurs à ceux sous teck sans sous couvert végétal (60 % et 5455 Mg·km-2, respectivement). Par conséquent, l'atténuation de l'érosion des sols par le maintien du sous couvert végétal sous la plantation de teck réduit Sl de 14 fois. Dans une étude réalisée en 2014 dans les plantations de teck de Houay Pano à l'échelle de la micro-parcelle et du versant, nous avons montré que laisser la bande rivulaire enherbée d'au moins 6 m pouvait limiter les rejets de SR et Sl en aval lors de petits orages (24 heures précipitations < 54,8 mm) avec une efficacité de piégeage jusqu'à 88 %. Enfin, dans une étude réalisée en 2014 dans les plantations de teck de Houay Pano à différentes échelles, nous avons montré que SR et Sl étaient significativement plus élevés (p-value < 0,05) dans le micro-bassin dominé par le teck que dans celui dominé par la jachère. SR et Sl ont diminué de la micro-parcelle (122 - 196 mm, 275 - 1065 Mg·km-2, respectivement) au micro-bassin (24 - 188 mm, 95 - 3635 Mg·km-2, respectivement) et à l'échelle du bassin versant (33 mm, 236 Mg·km-2, respectivement), sauf que Sl dans les plantations de teck a augmenté de la micro-parcelle (1065 Mg·km-2) à l'échelle du micro-bassin (3635 Mg·km-2). Les résultats de cette thèse, basés sur l'évaluation multi-échelle du ruissellement de surface et des pertes en sols, fourniront aux communautés sociales et scientifiques des résultats quantitatifs sur l'érosion des sols de l'échelle de la parcelle à l'échelle du bassin versant. Ces informations peuvent aider les agriculteurs et les décideurs à adopter et à promouvoir des pratiques de gestion durable des terres.Soil erosion is yet known as one of the most concerning problems of the environment in the world. Soil erosion is particularly and increasingly driven by anthropogenic activities under the changing climate. In Lao PDR, a tropical country, soil erosion is significantly due to inappropriate land management on the sloping land. The Houay Pano, a cultivated catchment of the northern Lao PDR, is prone to soil erosion, particularly after the conversion from shifting cultivation to teak tree plantation. Land mismanagement by clearing the understory under the teak tree plantation is considered as an underlying cause of higher runoff coefficient (Rc) and soil erosion. Some mitigations such as understory and riparian vegetation are suggested for alleviating soil erosion. However, the mitigation measure of soil erosion and the effect of land use management on surface runoff (SR) and soil loss/sediment yield (Sl) on multiple scales in the teak tree plantation are not fully assessed. In this context, we hypothesize that understory and riparian grass mitigate the soil erosion in the teak tree plantation and that teak tree plantation impacts on SR and Sl driven by dominant processes (inter rill erosion, linear erosion, and deposition) on various spatial scales. Therefore, the objectives set out for this work are: (1) to assess the effect of understory management on SR and Sl in the teak tree plantation on the microplot scale; (2) to assess the ability of riparian grass buffers to mitigate SR and Sl, and to assess their water and sediment trapping efficiencies in the teak tree plantations with no understory on the hillslope scale; and (3) to assess the effect of teak tree plantation on SR and Sl on various spatial scales (microplot, hillslope including micro-catchment, and catchment scales) in a mixed land uses mountainous tropical catchment. In this study, Ban Kokngew village and Houay Pano catchment were selected as experimental study areas during the rainy season. Microplots, Gerlach traps, and weirs were used to estimate SR and Sl on each scale. We followed the TEST model developed for inter rill erosion, which requires a few parameters, to assess Sl on the microplot and upscale it to predict Sl on the hillslope and catchment scale. In a study performed in 2017 in the teak tree plantations of Ban Kokngew on the microplot scale, we showed that Rc and Sl (23%, 381 Mg·km-2, respectively) under teak tree with understory were less than those under teak tree with no understory (60% and 5455 Mg·km-2, respectively). Hence, soil erosion mitigation by keeping the understory under teak tree plantation reduces Sl by 14 times. In a study performed in 2014 in the teak tree plantations of Houay Pano on both the microplot and the hillslope scales, we showed that leaving the riparian grass buffer of at least 6 m could limit SR and Sl discharging downstream during small storms (24-hour rainfall < 54.8 mm) with the trapping efficiency up to 88%. Lastly, in a study performed in 2014 in the teak tree plantations of Houay Pano on various scales, we showed that SR and Sl were significantly higher (p-value < 0.05) in the teak-dominated micro-catchment than in the mixed-land-use micro-catchment. SR and Sl decreased from the microplot (122 - 196 mm, 275 - 1065 Mg·km-2, respectively) to the micro-catchment (24 - 188 mm, 95 - 3635 Mg·km-2, respectively) and catchment scale (33 mm, 236 Mg·km-2, respectively), except that Sl in teak tree plantation increased from the microplot (1065 Mg·km-2) to the micro-catchment scale (3635 Mg·km-2). The findings of this thesis, based on the multi-scale assessment of surface runoff and soil losses, will provide social and scientific communities quantitative results on soil erosion from the plot scale to the catchment scale. This information may help farmers and policymakers to adopt and promote sustainable land management practices
Modélisation et traitement du signal d'une cellule électroacoustique pulsée pour l'étude de la charge des diélectriques spatiaux
Get PDFCette thèse s'inscrit dans le contexte de la fiabilité des satellites soumis à un environnement spatial. En effet, les
satellites sont constitués de matériaux diélectriques qui sous certaines conditions peuvent se charger de particules
électriques environnantes (électrons et ions). L'accumulation locale de ces particules constitue la charge d'espace qui tend à modifier les propriétés chimiques, mécaniques et électriques des matériaux diélectriques. Ces modifications sont à l'origine de phénomènes physiques qui peuvent endommager des éléments du satellite et rendre obsolètes certaines de ses fonctions comme lors de décharges électrostatiques (DES). Dans le but d'éviter de tels scénarios, le Centre national d'études spatiales (CNES) et le Laboratoire plasma et conversion d'énergie (LAPLACE) cherchent à caractériser les matériaux diélectriques utilisés en environnement spatial à l'aide, notamment, de techniques de mesure capable de sonder la charge en temps et en espace. La méthode PEA, ou Pulsed Electro-Acoustic method, fait partie de ces techniques de mesure. L'objectif de cette thèse est d'optimiser le traitement de données d'un banc de mesure PEA afin d'estimer au mieux la répartition spatio-temporelle de la charge dans un échantillon diélectrique. Pour ce faire, une méthode originale, basée sur un modèle PSpice optimisé du banc de mesure PEA, a été développée permettant de caractériser une fonction de
transfert du banc de mesure. A l'aide d'une technique de régularisation de type Tikhonov, les résultats montrent que les charges retrouvées lors d'une étape de calibration sont en parfaite adéquation avec les charges réellement imposées. Ce nouveau traitement développé lors de cette thèse permettra d'étudier des échantillons : (i) qui présentent une atténuation et une dispersion des ondes acoustiques importantes ; (ii) multicouches ; (iii) dont les charges sont localisées proches de la surface irradiée ; (iv) trop fin (de quelques dizaines de microns).This thesis is in the context of the reliability of satellites subjected to a space environment. Indeed, satellites are made of various dielectric materials which may be charged by electrical particles (electrons and ions). The local accumulation of these particles is called space charge that tends to modify chemical, mechanical and electrical properties of dielectric materials. These modifications cause some physical phenomena, as electrostatic discharges (ESD), that may damage satellite elements and then render obsolete some of its functions. In order to avoid these kinds of scenarios, the National center for space study (CNES) and the "Laboratoire plasma et conversion d'énergie" (LAPLACE) seek to characterize
dielectric materials employed in space environment using techniques to probe the charge in time and space. The PEA, or Pulsed Electro-Acoustic method, is one of these techniques. The objective of this thesis to optimize the signal processing of a PEA measurement bench in order to better estimate the time-space distribution of the charge inside a dielectric sample. To achieve this, an original method, based on an optimized PSpice model of the PEA measurement bench, has been developed to allow the characterization of a transfer function of the bench. Using a regularization technique, based on the Tikhonov's one, the results show that the recovery charge obtained from a calibration signal correspond fully to the applied experimental charge. This new signal processing developed during this thesis will allow to study samples: (i) that
attenuate and disperse too much the acoustic waves; (ii) that are multilayer; (iii) for which the charges are localized near the irradiated surface; (iv) that are too thin (some tens of microns)
Etude par spectroscopie proche infra-rouge (fNIRS) de la réorganisation fonctionnelle du système auditif central chez l'enfant sourd unilatéral
Get PDFIntroduction La surdité unilatérale est une pathologie fréquente chez l'enfant. Les répercussions en sont importantes tant sur le plan de l'audition spatiale que sur l'aspect du développement psychosocial. À ce jour, très peu de données neurofonctionnelles ont été recueillies chez l'enfant. L'objectif de cette thèse est donc d'étudier, chez l'enfant, le lien entre l'atteinte auditive unilatérale et ses corrélats neuraux. Cet objectif repose sur deux études, lesquelles sont définies comme suit : 1) Procéder à l'identification des paramètres de stimulation optimaux utilisés en fNIRS afin d'obtenir un signal de qualité sur l'enfant et, 2) Mesurer la réorganisation corticale suite à la surdité unilatérale et corréler cette réorganisation aux performances psychoacoustiques, psychosociales. Matériels et méthodes S'agissant de la première étude, dix-sept sujets adultes normo-entendants ont été recrutés. Ils ont été soumis à quatre conditions de stimulation auditive en fNIRS. L'amplitude du signal fNIRS enregistré et la durée expérimentale ont été comparées, entre ces conditions. Concernant la seconde étude, quatre enfants porteurs de surdité unilatérale ont été inclus. Ils ont été évalués en psychoacoustique par les tests de localisation du son dans l'espace et de la compréhension de la parole dans le bruit, en neurofonctionnel par la fNIRS, et en développement psychosocial par les tests mesurant les habiletés linguistiques différentes. Ils ont enfin répondu aux questionnaires de qualité de vie. Résultats L'étude 1 a identifié la durée de stimulation de 15 s comme étant un choix optimal, lorsqu'elle est associée à une amplitude trois fois plus importante et à une durée plus courte de 105 s que les autres conditions de stimulation. L'étude 2 a démontré une grande variabilité des résultats en performances psychoacoustiques et psychosociales. De plus, la surdité unilatérale a induit une augmentation de l'activation corticale ipsilatérale à l'oreille saine. Cette augmentation est significativement corrélée aux performances binaurales. Conclusion La surdité unilatérale induit des phénomènes de réorganisation corticale associés à une forte variabilité des performances binaurales et psychosociales, suggérant l'existence de facteurs compensatoires. Ce travail souligne la nécessité de l'identification de ces facteurs compensatoires et d'une prise en charge des enfants vulnérables aux effets néfastes de la surdité unilatérale.Introduction Unilateral deafness is a common pathology in children. It has a significant impact on both spatial hearing and psychosocial development. To date, few neurofunctional data have been collected in children. The aim of this thesis is therefore to investigate the relationship between unilateral hearing impairment and its neural correlates in children. This objective is aimed at in two studies, which are defined as follows: 1) To identify the optimal stimulation parameters used in fNIRS in order to obtain a high-quality signal in the auditory paradigm. 2) To measure cortical reorganization following unilateral hearing loss and to correlate this reorganization with psychoacoustic, psychosocial performance. Materials and methods In the first study, seventeen normal-hearing adult subjects were recruited. They were subjected to four fNIRS auditory stimulation conditions. The amplitude of the recorded fNIRS signal and the experimental duration were compared between these conditions. In the second study, four unilaterally deaf children were included. They were evaluated in psychoacoustics by tests of spatial localization of sounds and speech comprehension in noise, in neurofunctional by the fNIRS, and in psychosocial development by tests measuring different language skills. Finally, they answered quality of life questionnaires. Results Study 1 identified the 15 s stimulation duration as an optimal choice when associated with three times greater amplitude and 105 s shorter duration than the other stimulation conditions. Study 2 demonstrated a large variability of results in psychoacoustic and psychosocial performance. In addition, unilateral deafness induced an increase in cortical activation ipsilateral to the healthy ear. This increase was significantly correlated with binaural performance. Conclusion Unilateral deafness induces cortical reorganization phenomena associated with a high variability in binaural and psychosocial performance, suggesting the existence of compensatory factors. This work highlights the need to identify these compensatory factors and to provide care for children vulnerable to adverse effects of unilateral hearing impairment
Un système multi-agent pour la composition logicielle opportuniste en environnement ambiant et dynamique
Get PDFLes systèmes cyber-physiques et ambiants sont constitués d'appareils fixes ou mobiles reliés par des réseaux de communication. Ces appareils hébergent des composants logiciels qui fournissent des services et peuvent nécessiter d'autres services pour fonctionner. Ces composants logiciels sont généralement développés, installés et activés indépendamment les uns des autres et, avec la mobilité des utilisateurs et des appareils, ils peuvent apparaître ou disparaître avec une dynamique imprévisible. Ceci donne aux systèmes cyber-physiques et ambiants une nature ouverte et changeante. Les composants logiciels sont des briques que l'on peut assembler pour former des applications mais, dans un tel contexte de dynamique et d'ouverture, les assemblages de composants sont difficiles à concevoir, à maintenir et à adapter. Les applications sont utilisées par des humains qui sont donc au cœur de ces systèmes. L'intelligence ambiante vise à leur offrir un environnement personnalisé adapté à la situation, c'est-à-dire à fournir la bonne application au bon moment, en anticipant leurs besoins, qui peuvent aussi changer dans le temps. Pour répondre à ces problèmes, notre équipe explore une approche originale appelée "composition logicielle opportuniste" qui consiste à construire automatiquement des applications à la volée à partir des composants disponibles sur le moment dans l'environnement, sans s'appuyer sur des besoins explicites de l'utilisateur ni sur des plans d'assemblage prédéfinis. Ainsi, les applications émergent de l'environnement, en tirant parti des opportunités au fur et à mesure qu'elles se présentent. Cette thèse définit une architecture logicielle pour la composition logicielle opportuniste et propose un système intelligent, appelé "moteur" de composition opportuniste, afin de construire automatiquement des applications pertinentes, à la fois adaptées à l'utilisateur et à l'environnement ambiant. Le moteur de composition opportuniste détecte périodiquement les composants et leurs services présents dans l'environnement ambiant, construit des assemblages de composants et les propose à l'utilisateur. Il apprend automatiquement les préférences de l'utilisateur en fonction de la situation afin de maximiser ultérieurement sa satisfaction. L'apprentissage se fait en ligne par renforcement. Il est décentralisé au sein d'un système multi-agent dans lequel les agents interagissent via un protocole qui prend en charge la découverte et la sélection dynamique de services. Pour apprendre de l'utilisateur et pour l'utilisateur, ce dernier est mis dans la boucle. Ainsi, il garde le contrôle sur son environnement ambiant, et décide de la pertinence de l'application émergente avant qu'elle ne soit déployée. La solution a été implémentée et expérimentée. Elle fonctionne de manière couplée avec une interface qui décrit les applications émergentes à l'utilisateur et lui permet de les modifier. Les actions de l'utilisateur sur cette interface sont sources de feedback pour le moteur et servent à alimenter le mécanisme d'apprentissage par renforcement.Cyber-physical and ambient systems consist of fixed or mobile devices connected through communication networks. These devices host software components that provide services and may require other services to operate. These software components are usually developed, installed, and activated independently of each other and, with the mobility of users and devices, they may appear or disappear unpredictably. This gives cyber-physical and ambient systems an open and changing character. Software components are bricks that can be assembled to form applications. But, in such a dynamic and open context, component assemblies are difficult to design, maintain and adapt. Applications are used by humans who are at the heart of these systems. Ambient intelligence aims to offer them a personalized environment adapted to the situation, i.e. to provide the right application at the right time, anticipating their needs, which may also vary and evolve over time. To answer these problems, our team is exploring an original approach called "opportunistic software composition", which consists in automatically building applications on the fly from components currently available in the environment, without relying on explicit user needs or predefined assembly plans. In this way, applications emerge from the environment, taking advantage of opportunities as they arise. This thesis defines a software architecture for opportunistic software composition and proposes an intelligent system, called "opportunistic composition engine", in order to automatically build relevant applications, both adapted to the user and to the surrounding environment. The opportunistic composition engine periodically detects the components and their services that are present in the ambient environment, builds assemblies of components, and proposes them to the user. It automatically learns the user's preferences according to the situation in order to maximize user satisfaction over time. Learning is done online by reinforcement. It is decentralized within a multi-agent system in which agents interact via a protocol that supports dynamic service discovery and selection. To learn from and for the user, the latter is put in the loop. In this way, he keeps control over his ambient environment, and decides on the relevance of the emerging application before it is deployed. The solution has been implemented and tested. It works in conjunction with an interface that describes the emerging applications to the user and allows him to edit them. The user's actions on this interface are sources of feedback for the engine and serve as an input to the reinforcement learning mechanism
Etudes phylogénomiques et moléculaires des hélicases de type Lhr chez les Archaea et les bactéries
Get PDFLes hélicases, classées en six superfamilles (SF1-6), sont des protéines qui utilisent l'énergie de l'ATP pour dérouler les acides nucléiques et pour remodeler les complexes protéines-acides nucléiques. Elles sont impliquées dans presque tous les aspects du métabolisme de l'ADN et de l'ARN en participant à de nombreux mécanismes de maintien de l'intégrité cellulaire. Les protéines de type Lhr sont des hélicases SF2 qui sont pour la plupart non caractérisées. Récemment, par des approches phylogénomiques, Dr H. Chamieh et ses collaborateurs ont classé toutes les hélicases SF1 et SF2 présentes dans les génomes d'Archaea et ont montré que les protéines de type Lhr sont ubiquitaires (Chamieh et al. 2016). De plus, en déterminant les réseaux d'interaction des protéines impliquées dans le métabolisme de l'ARN, comme la ribonucléase aRNase J et l'hélicase ASH-Ski2, Dr B. Clouet-d'Orval et ses collaborateurs ont identifié un lien entre les machines de traduction, de dégradation de l'ARN et de transcription chez les Thermococcales -archaea hyperthermophile- avec, au sein de ces réseaux, une protéine annotée comme une hélicase de type Lhr (Phung et al. 2020). Dans ce contexte, les travaux de ma thèse ont pour objectif d'effectuer des analyses phylogénomiques approfondies des hélicases de type Lhr chez les archées et les bactéries, de disséquer la fonction moléculaire de aLhr2 chez Thermococcus barophilus, organisme modèle pour les études biochimiques et génétiques chez les Thermococcales, et d'étudier le rôle de l'hélicase Lhr de E. coli où le gène lhr est en opéron avec le gène codant pour la RNase T. Dans une première partie, une étude bibliographique (publication d'un chapitre de livre ; Hajj et al, 2019) et des analyses phylogénomiques ont permis de définir les protéines de type Lhr comme ubiquitaire chez les archées et d'identifier cinq groupes d'orthologues. Ces analyses permettent de proposer un chemin évolutif pour les protéines Lhr d'archées et de bactéries et d'émettre des hypothèses sur leurs fonctions dans la cellule (Hajj et al, Manuscrit en préparation). Dans une deuxième partie, nous nous sommes focalisés sur l'étude moléculaire de aLhr2 de Thermococcus barophilus (Tbar). Pour étudier les activités enzymatiques de Tbar-aLhr2, le gène alhr2 a été cloné et la protéine recombinante Tbar-aLhr2 exprimée à l'aide du système d'expression pET chez E. coli. Nous avons démontré que Tbar-aLhr2 est une ATPase avec une affinité similaire pour l'ADN et l'ARN simple brin qui peut spécifiquement former et dérouler des duplex ADN/ARN avec une extrémité 3' sortante. Enfin, nous avons effectué des analyses protéomiques et transcriptomiques pour identifier le réseau de protéines associées à Tbar-aLhr2 et pour déterminer l'impact de la délétion du gène alhr2 (Δalhr2) sur l'expression génique chez T. barophilus. Au regard de ces résultats, nous proposons que Tbar-aLhr2 est impliqué au niveau de la transcription et/ou de la réparation de l'ADN chez les Thermococcales en agissant au niveau des "R-loop" (duplex ARN/ADN) (Hajj et al, Manuscrit en préparation). Dans une troisième partie, nous avons initié une étude fonctionnelle de l'hélicase bLhr de E. coli (Eco). Pour tester l'interaction entre Eco-bLhr et la RNase T qui sont exprimées au sein d'un même opéron, le gène Eco-blhr a été cloné et la protéine recombinante Eco-bLhr exprimée. La RNase T est une ribonucléase connue pour être impliquée dans la réparation de l'ADN et le métabolisme des ARNt et ARNr. Finalement, une discussion permet de comparer le(s) rôle(s) proposé(s) pour les hélicases de type Lhr chez les bactéries et les archées en dégageant l'ARN comme acteur clé dans la réparation des dommages de l'ADN.Helicases are proteins that use ATP energy to unwind nucleic acids and to remodel protein-nucleic acid complexes. They are involved in almost every aspect of the DNA and RNA metabolism and participate in numerous repair mechanisms maintaining cellular integrity. Helicases are classified into six superfamilies (SF1-6). The Lhr-type proteins belong to SF2 helicases that are poorly characterized to date. A phylogenomic study performed by Chamieh et al classified SF1 and SF2 helicases from archaeal sequenced genomes and showed that Lhr-type proteins are ubiquitous in Archaea (Chamieh et al. 2016). Another study conducted by Clouet D'orval et al, determined the interaction networks of proteins involved in RNA metabolism, such as the ribonuclease aRNase J and the helicase ASH-Ski2, they identified a cross-talk between the translation, RNA degradation and transcription machineries in Thermococcales a group of -hyperthermophilic Archaea- and remarkably Lhr-type helicase was found to be a partner in these networks (Phung et al. 2020). In this context, my PhD thesis aim to perform in-depth phylogenomic analyses of Lhr-type helicases in Archaea and to extend this work further to bacteria, to dissect the molecular function of aLhr2 in Thermococcus barophilus, a model organism used for biochemical and genetic studies in Thermococcales. Further, we aim to investigate the role of the bacterial Lhr (bLhr) helicase in E.coli where the gene is co-transcribed with the RNase T in proteobacteria. The first part of our work was initiated with a bibliographic survey (published book chapter; Hajj et al, 2019)/ followed by phylogenomic studies on the Lhr-type proteins. We were able to define the Lhr-type proteins as ubiquitous enzyme in Archaea and identify five orthologous groups. Based on these analyses, we proposed an evolution route for the five archaeal and bacterial Lhr groups and hypothesize on their functions in the cell (Hajj et al, Manuscript in preparation). In a second part, we focused on the molecular study of aLhr2 from Thermococcus barophilus (Tbar). To investigate the enzymatic activities of Tbar-aLhr2, alhr2 gene was cloned and the recombinant protein recombinant Tbar-aLhr2 protein produced using the pET expression system in E. coli. We demonstrated that Tbar-aLhr2 is an ATPase that has the same affinity for single stranded DNA and RNA and can specifically anneal and unwind DNA/RNA duplex with a 3' overhang. Finally, proteomic and transcriptomic analyses were performed to identify Tbar-aLhr2 protein network and to determine the effect of lhr2 deletion (Δlhr2) on gene expressions in T. barophilus. In light of all these results, we propose that Tbar-aLhr2 is involved in transcription or/and DNA repair in Thermococcales and acts on R-loops (RNA/DNA duplex) (Hajj et al, Manuscript in preparation). In the third part of the work, we initiated a functional study of the bLhr helicase of E. coli (Eco). To examine a putative interaction between Eco-bLhr and RNase T that are expressed as an operon, the Eco-blhr gene was cloned and the recombinant Eco-bLhr protein produced. RNase T is a ribonuclease known to be involved in DNA repair and tRNA/rRNA metabolism. Finally, we discussed and compared the putative role(s) of Lhr helicases in Bacteria and Archaea in RNA metabolism and DNA repair in eliciting RNA as a key player in the repair of DNA damage
Impact des contraintes mécaniques sur la physiologie cellulaire
Get PDFLe "confinement" est un mot qui résonne de manière assez spéciale dans nos oreilles en cette fin d'année 2021. Synonyme de blocage ou de limitation il est devenu incontournable. Cependant si ce terme lorsque qu'il est appliqué aux individus nous est familier, il l'est beaucoup moins lorsque l'on parle de croissance cellulaire. Et pourtant, nous sommes souvent en contact avec des systèmes multicellulaires qui sont confinés par leur environnement. Un exemple emblématique est la croissance des racines sous les routes capables d'endommager celles-ci. Mais nous pouvons retrouver d'autres exemples comme la croissance des tumeurs ou la création de biofilms de certains microbes.
Nous allons dans notre étude nous concentrer sur l'impact de ce confinement spatial sur la physiologie cellulaire. Nous prendrons comme organisme d'étude la levure S. cerevisiae couramment utilisée dans les laboratoires de recherche pour sa facilité de manipulation et notre capacité à réaliser des modifications de son génome. Dans une étude précédente, il a été montré que lorsque l'on place les cellules dans un espace confiné, elles génèrent une pression mécanique en poussant sur leur environnement lors de leur croissance. Cette observation nous a conduit à étudier les cellules lorsque qu'elles sont soumises à cette pression induite par la croissance. Nous porterons un intérêt particulier à l'évolution des propriétés rhéologiques des cellules sous contrainte, qui peuvent physiquement impacter de nombreux processus biologiques. Ainsi, avant d'étudier les changements que vont induire les contraintes mécaniques, nous allons définir et caractériser les mouvements de nano-traceurs dans les cellules au travers de simulations et d'observations expérimentales sans contraintes. Ensuite, nous allons montrer que ce mouvement de traceurs fluorescents dans le cytoplasme est ralenti lorsque les cellules sont confinées. Notre hypothèse est que cette diminution est due à une augmentation de l'encombrement des cellules causée par une augmentation de la concentration en macromolécules. Cette hypothèse nous amènera à observer la croissance des cellules et à remarquer que celle-ci aussi diminue lorsque les cellules sont spatialement contraintes. Nous constaterons que cette diminution de la croissance est liée à une diminution de la production protéique causée par l'augmentation de l'encombrement. Si l'augmentation de l'encombrement entraine des limitations dans les mécanismes de croissance et de productions protéiques, nous avons aussi constaté des impacts sur d'autres mécanismes biologiques tels que la séparation de phase ou le métabolisme, qui peuvent spécifiquement altérer la réponse cellulaire.
En conclusion, le confinement des cellules entraine l'émergence d'une pression mécanique causée par la croissance des cellules. Cette pression entraine des changements dans la rhéologie des cellules ce qui induit une diminution de la croissance liée à une diminution du taux de production des protéines. Ce phénomène étant purement biophysique, nous pensons qu'il est possible que les effets de ces variations se retrouvent dans d'autres mécanismes biologiques, et même dans d'autre organismes tels quel les cellules mammifères, les bactéries ou les cellules végétales."Confinement" is a word that resonates in a rather special way at the end of 2021. Synonymous with constrain or limitation, it is everywhere. However, while this term when applied to individuals is familiar to us, it is much less so when it comes to cell growth. Yet, we are often in contact with multicellular systems confined by their environment. An emblematic example is the growth of roots under roads capable of damaging this road. Other examples such as growth of tumors or the creation of biofilms in certain types of microbes are equally important. In our study, we will focus on the impact of this confinement on cell physiology. We will use as a model organism the yeast S. cerevisiae commonly studied in research laboratories for its ease of handling and our ability to make changes to its genome. In a previous study, it was shown that when cells are placed in a confined space they generate mechanical pressure by pushing on their environment as they grow. This observation led us to study cells subjected to this growth-induced pressure, with a particular interest in the modification of the rheological properties of cells, which are able to modulate biochemical reactions. Before studying the changes induced by mechanical stresses, we will define and characterize movements of tracer particles in cells through simulations and unconstrained experimental observations. We will then show that the movement of fluorescent tracer particles in the cytoplasm slows down when cells are confined. Our hypothesis is that this decrease is due to an increase of crowding inside cells caused by an increase in concentration of macromolecules. This hypothesis led us to observe cell growth and to observe a decrease of this growth when cells are spatially constrained. We find that this effect is related to a decrease in protein production caused by increased crowding. While the increase in crowding leads to limitations in the mechanisms of growth and protein production, we also report impacts on other biological mechanisms such as phase separation or metabolism, which can specifically adapt the cell to confined growth. Confinement of cells leads to an induction of mechanical pressure caused by cell growth. This pressure causes changes in the rheology of cells, which will induce a decrease in growth associated with a decrease in the rate of protein production. As this phenomenon is purely biophysical, we believe that it is possible that the effects of these variations can be found in other biological processes, and even in other organisms such as mammalian cells, bacteria or plants
Nouveau type de paires de Lewis frustrées (FLP) pour l'activation intramoléculaire diastéréoselective des aldéhydes
Get PDFLes systèmes de paires de Lewis frustrées (FLP) constituent un nouveau concept en chimie verte en raison de leur capacité à fonctionner comme un catalyseur sans métal pour l'activation de composés tels que l'hydrogène, le dioxyde de carbone, les aldéhydes et toutes sortes de petites molécules. Ce document vise à étudier la réactivité et l'utilisation potentielle d'une molécule en tant que FLP masquée qui, dans ses caractéristiques internes, comprend une base de Lewis non classique à base de carbone qui ne provient pas d'un carbène, et un borane comme acide de Lewis (composé 1). Trois parties ont été développées dans cette stratégie d'analyse. La première était l'étude de la réactivité de divers types de petites molécules sur le système. La deuxième partie consistait à comprendre la réaction de l'adduit du benzaldéhyde, en identifiant que l'utilisation de 1 permettait d'accéder à un intermédiaire de Breslow O-borylé comme système FLP pour le produit. Dans la troisième partie, la réaction de l'adduit du benzaldéhyde a été prise comme modèle de référence pour développer une méthodologie pouvant être étendue à d'autres aldéhydes. Il a été prouvé que le composé 1: est un nouveau système FLP intramoléculaire masqué avec des caractéristiques originales; est chimiosélectif pour activer les aldéhydes; a une diastéréosélectivité sans précédent, et cette étude apporte un nouvel éclairage sur la cinétique et le mécanisme de la réaction.Frustrated Lewis Pairs systems (FLP) are a new concept in green chemistry due to their ability to function as free metal catalyst activation such as hydrogen, carbon dioxide, aldehydes, and all kinds of small molecules. The present document seeks to study the reactivity and potential use of a molecule as a masked FLP that, in its inner features, includes a nonclassical carbon-based Lewis base that is not coming from a carbene, and a borane as Lewis acid (compound 1). Three parts were developed into this analysis strategy. The first was the reactivity study of various small molecule types on the system. The second part was to comprehend the benzaldehyde adduct reaction, identifying that the use of 1 enabled access to an O-Borylated Breslow intermediate as an FLP system for the product. In the third part, benzaldehyde adduct reaction was taken as a reference model to develop a methodology to be extended to other aldehydes. It has been proved that compound 1: is a novel intramolecular masked FLP system with unique features; is chemoselective to activate aldehydes; has unprecedented diastereoselectivity, and this study brings original insights about the kinetics and the reaction mechanism
Techniques d'interaction 'phygitales' pour l'exploration de systèmes informationnels complexes
Get PDFDurant cette dernière décennie, la quantité de données numériques n'a cessé d'augmenter. Ces données provenant de l'Internet des Objets ou de smartphones permettent aux utilisateurs de comprendre et d'analyser leur santé, leur mode de vie ou encore leur consommation énergétique, et aux différentes institutions (villes, campus, promoteurs immobiliers) de gérer le flux de population, le trafic routier ou les pertes énergétiques dans les bâtiments administrés. Le domaine de la "ville intelligente" en tire particulièrement profit. Il est donc capital de mettre à disposition des visualisations interactives de ces données pour pouvoir faire émerger des connaissances et faciliter la prise de décision. Une approche récente propose de représenter ces données proches de l'objet qui les capte ou les produit. Cependant, ce domaine est encore assez récent et il reste de nombreux défis à explorer. Un des défis majeurs identifié par Thomas et collab. (Thomas et al., 2018) est le développement et la conception de techniques d'interaction pour faciliter l'analyse de données situées.
L'objectif de nos travaux de thèse est de concevoir et d'évaluer des solutions interactives tirant profit du référent physique pour interagir avec des données numériques situées en se focalisant sur une tâche interactive fondamentale en IHM : la sélection. Dans ce manuscrit nous abordons cette tâche selon une approche fonctionnelle et une approche conceptuelle.Over the past decade, the amount of digital data has been increasing. This data from the Internet of Things or smartphones allows users to understand and analyse their health, lifestyle or energy consumption, and different institutions (cities, campuses, real estate developers) to manage the flow of people, road traffic or energy losses in the buildings they manage. One particular topic that benefits from this is the "smart city". It is therefore essential to make interactive visualisations of this data available in order to generate knowledge and facilitate decision-making. A recent approach proposes to represent these data close to the object that captures or produces them. However, this field is still quite new and there are still many challenges to explore. One of the major challenges identified by Thomas et al. (Thomas et al., 2018) is the development and design of interaction techniques to facilitate the analysis of situated data. The objective of our thesis work is to design and evaluate interactive solutions leveraging the physical referent to interact with situated digital data by focusing on a fundamental interactive task in HCI: selection. In this manuscript we study this task from both a practical and a conceptual approach