Laboratoire de Physique Théorique
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Exploration d'une nouvelle réactivité en oligomérisation de l'éthylène : vers des complexes de nickel dicationiques
Get PDFDepuis les travaux de Ziegler en 1952 sur l'oligomérisation de l'éthylène avec des composés à base d'aluminium, la production d'oléfines-alpha linéaires (LAOs) n'a cessé d'augmenter (6,2Mt en 2018). Deux types principaux de mécanisme ont été identifiés : les mécanismes de "Cossee-Arlman" et "métallacyclique". Le premier met en jeu une liaison métal-hydrure tandis que le second voit un fragment métallique capable de réaliser un couplage oxydant avec deux éthylènes. Le mécanisme métallacyclique conduit classiquement à une meilleure sélectivité en LAO. Le nickel est connu pour suivre le mécanisme de Cossee-Arlman. L'objectif de ces travaux était de générer un fragment de nickel capable de passer par un métallacycle pour former des LAOs sélectivement à partir de l'éthylène. Dans cette optique, la génération de complexes de nickel(II) dicationiques a été étudiée. L'introduction de contre-ions non coordinnants (WCA) et robustes face au potentiel acide de Lewis formé a été mise en place à travers les aluminates [Al(ORF)4]- (RF=CH(CF3)2 ou C(CF3)3). Plusieurs stratégies ont ensuite été appliquées. Dans un premier temps, la métathèse d'halogène entre le sel AgAl(ORF)4 et de nombreux complexes LnNiX2 (X=halogène) est présentée. Le passage par des entités dicationiques a été démontré dans de nombreux cas (ligands bidentes et tridentes). La forte acidité de Lewis de ces fragments n'a cependant pas pu amener à leur isolation, ces derniers réagissant avec le contre-ion aluminate pour donner le composé bimétallique Ni-Al possédant deux ligands alcoxydes pontant [(RFO)2Al(µ-ORF)2Ni(µ-ORF)]2 (RF=CH(CF3)2). Ce dimère est actif en oligomérisation de l'éthylène. Il a présenté une activité importante en dimérisation (22kgC2H4.gNi.h-1) avec une sélectivité en butène de 80%. La synthèse d'une famille de composés semblables, L2Ni(ORF)2 (ici, RF=C(CF3)3 ; L2=Cy3PO, dppf, bipyMe2, dcpmS), a ensuite été produite à partir d'un précurseur commun [Ni(ORF)4]2-. Le développement de l'acide de Lewis (iPr2S)Al(ORF)3 a permis l'abstraction d'un groupement -ORF, amenant aux composés monomériques nickel-alcoxy cationiques [L2Ni(ORF)(SiPr2)]+. Enfin, les complexes L2Ni(ORF)2/2Al(ORF)3 ont été étudiés en catalyse, amenant à différentes activités/sélectivités en oligomérisation de l'éthylène, dépendant des ligands bidentes "L2". Des études avec le mélange C2D4/C2H4 (1/1), couplées à la RMN et la DRX, ont démontré le passage par une liaison nickel-hydrure à partir d'un fragment [L2NiORF]+. Ces travaux ont démontré la difficulté à obtenir des fragments de nickel dicationiques. Ils ont aussi permis d'étudier l'abstraction d'halogène qui a amené à de nombreux composés puis au design de différents composés nickel-alcoxy neutres et cationiques. Ces derniers ont permis l'étude de nouveaux systèmes catalytiques découverts durant cette thèse.Since Ziegler's works on ethylene oligomerization with organo-aluminum compounds in 1952, linear alpha-olefins (LAOs) production kept increasing (6.2Mt in 2018). Two main mechanisms have been identified: "Cossee-Arlman" and "metalacyclic" mechanisms. The first involves a metal-hydride bond while the second occurs with a metallic fragment able to proceed by an oxidative coupling with two ethylenes. The latter mechanism typically leads to higher selectivity in the LAOs. Nickel is known to follow the Cossee-Arlman. The aim of this work was to design a nickel fragment able to go through a metallacycle to produce LAOs from ethylene, hopefully in a selective manner. In order to achieve this goal, the generation of dicationic nickel(II) complexes was studied. Introduction of weakly coordinating (WCA) and robust anions towards the potential strong generated Lewis acid was made through aluminates [Al(ORF)4]- (RF=CH(CF3)2 or C(CF3)3). From there, several strategies were applied. At first, the metathesis between the AgAl(ORF)4 salt and numerous LnNiX2 (X=halogen) is presented. The passage through dicationic Ni centers has been demonstrated in several cases (bidentate and tridentate ligands). The strong Lewis acidity of these fragments prevents their isolation. Indeed, they are so less acidic that they did react with the aluminate counter anion to give the Ni-Al bimetallic complex featuring bridging alkoxide ligands [(RFO)2Al(µ-ORF)2Ni(µ-ORF)]2 (RF=CH(CF3)2). When that dimer is tested alone in ethylene oligomerization, an excellent activity in dimerization (22kgC2H4.gNi.h-1) with 80% selectivity in butenes is measured. The synthesis of a related family, L2Ni(ORF)2 (here, RF=C(CF3)3 ; L2= 2 Cy3PO, dppf, bipyMe2, dcpmS), was then described from a common precursor [Ni(ORF)4]2-. Development of the new Lewis acid (iPr2S)Al(ORF)3 allowed the abstraction of one -ORF moiety, that led to the cationic monomeric nickel alkoxide compound [L2Ni(ORF)(SiPr2)]+. Finally, the L2Ni(ORF)2/2Al(ORF)3 systems were studied in catalysis, leading to different activities and selectivity in ethylene oligomerization. Studies with the C2D4/C2H4 (1/1) mixture demonstrated the passage through a nickel-hydride bond starting from [L2NiORF]+ fragment during catalysis. This work demonstrated the difficulty to obtain dicationic nickel fragments. They also made it possible to study halogen abstraction which led to many compounds and then to the design of various neutral and cationic nickel-alkoxy compounds. These have enabled the study of new catalytic systems discovered during this thesis
Développement sans rupture de systèmes complexes : une approche basée multi-exigences
Get PDFProuver qu'un système satisfait à ses exigences est un défi important de l'ingénierie des exigences. D'une part, les approches formelles fournissent un moyen d'exprimer les exigences mathématiquement et de prouver qu'un système satisfait ses exigences. Cependant, si la formalisation offre des possibilités supplémentaires telles que la vérification, voire la validation, elle s'avère souvent trop difficile à utiliser en pratique par les acteurs impliqués dans le développement des systèmes. D'autre part, dans la plupart des cas, les exigences sont écrites et parfois tracées en langage naturel à des fins de communication et de compréhension mutuelle. De plus, cela reste le cas tout au long du processus de développement. Ainsi, il est nécessaire de considérer le besoin de s'adresser à toutes ces parties prenantes pendant le processus de développement. L'objectif principal de cette thèse est de fournir une méthodologie sans rupture qui permet de bénéficier de la formalisation des exigences tout en étant compréhensible par toutes les parties prenantes. Nous proposons une approche qui considère les exigences comme des parties du code du système, ce qui, en tant que tel, contribue à améliorer l'évaluation de la qualité. De plus, l'intégration des exigences dans le code garantit un développement sans rupture. Ces contributions visent trois avantages principaux. Premièrement, il n'est pas nécessaire de passer d'un outil ou d'un environnement à un autre : un cadre unique prend en charge le développement de l'analyse à la mise en œuvre. Deuxièmement, les changements et la réversibilité deviennent un phénomène régulier, directement pris en charge par la méthode, le langage et les outils, ce qui facilite les allers-retours. Enfin, les différents niveaux d'abstraction restent dans le cadre du paradigme orienté objet. Nous appliquons cette vision au processus de développement lui-même avec les mêmes avantages attendus. Le cycle de vie du développement peut alors bénéficier de cette forte intégration des exigences dans le code. Ces artefacts aident au développement du logiciel en fournissant un support et des lignes directrices pour l'analyse ou l'aide à la décision et en renforçant la qualité du logiciel. En outre, la réutilisabilité, l'évolutivité et la maintenabilité sont améliorées. La traçabilité entre les exigences et le code permet une analyse d'impact facile lorsque l'un de ces artefacts évolue. Cependant, si ce paradigme est familier aux développeurs et même si nous faisons un effort d'expressivité, il ne s'adresse pas aux autres parties prenantes qui ont l'habitude de travailler avec d'autres outils. Puisque nous souhaitons également que des non-experts utilisent notre approche pour valider des systèmes dans la première phase de leur développement, nous proposons un langage spécifique au domaine : (i) proche du langage naturel et (ii) basé sur une sémantique formelle. En utilisant les techniques de l'ingénierie dirigée par les modèles, ce langage permet de combler le fossé entre les différents acteurs impliqués dans un projet (compte tenu de leurs différentes expériences) et entre les exigences et le code. Nous avons enfin consacré un effort de recherche à la définition des relations entre les exigences. Nous fournissons leurs définitions formelles et leurs propriétés sur la propagation de l'état de satisfaction. Ces définitions peuvent aider les ingénieurs à vérifier les exigences (en vérifiant la validité de la sémantique des relations entre deux exigences) et à vérifier la conformité du système (grâce à la propagation de la satisfaction).
Ce travail est une étape vers l'introduction de la sémantique formelle dans la traçabilité, permettant d'analyser automatiquement les exigences et d'utiliser leurs relations pour vérifier l'implémentation correspondante du système.Proving that a system satisfies its requirements is an important challenge of Requirements Engineering. On the one hand, formal approaches provide a way to express requirements mathematically and prove that a system satisfies its requirements. However, if formalization offers additional possibilities such as verification, or even validation, it often proves to be too difficult to use in practice by the stakeholders involved in the development of systems. On the other hand, in most cases, requirements are written and sometimes traced in Natural Language for communication and mutual understanding purposes. Moreover, this remains during the whole development process. Thus, it is necessary to consider the need to address all these stakeholders during the development process. The main objective of this thesis is to provide a seamless methodology that allows benefiting from the formalization of requirements while being understandable by all stakeholders. We propose an approach that considers requirements as parts of the system's code, which, as such, contributes to improving quality assessment. In addition, integrating the requirements into the code guarantees a seamless development. The contributions target three main benefits. First, there is no need to switch from one tool or environment to another: a single framework supports the development from analysis to implementation. Second, changes and reversibility become a regular occurrence, directly supported by the method, language, and tools, facilitating round-trips. Third, the different levels of abstraction remain inside the object-oriented paradigm. We apply this vision to the development process itself with the same expected advantages. The development life-cycle can then benefit from this strong integration of requirements into the code. These artifacts help in software development by providing support and guidelines for analysis or decision support and reinforcing the software quality. Besides, reusability, evolutivity, and maintainability are enhanced. Traceability between requirements and code allows an easy impact analysis when any of these artifacts evolve. However, if this paradigm is familiar to developers and even if we put an effort in providing expressivity, they are not addressed to other stakeholders that used to work with several tools. Since we also want non-experts to use our approach to validate systems in the early stage of their development, we propose a Domain-Specific Language: (i) close to natural language and (ii) based on formal semantics. Using Model-Driven Engineering techniques, this language bridges the gap between the several stakeholders involved in a project (considering their different backgrounds) and between the requirements and the code. We finally put a research effort into defining relationships between requirements. We provide their formal definitions and properties on the propagation of the satisfaction state. These definitions can help engineers verify requirements (by checking the validity of the semantics of the relationships between two requirements) and verify the system compliance (thanks to satisfaction propagation). This work is a step towards introducing formal semantics into traceability, making it possible to automatically analyze requirements and use their relationships to verify the corresponding implementation of the system
Développement de l'IRA : un algorithme de shape matching, sa mise en oeuvre et son utilité dans un kMC général hors réseau
Get PDFL'évolution à long terme d'un système atomique à grande échelle peut être simulée en l'approchant comme une série d'événements, également appelés sauts, à l'aide d'un algorithme de Monte Carlo cinétique (kMC). Des problèmes
particuliers se posent lorsque le système à simuler ne peut être assigné à un réseau rigide et périodique. Les approches kMC hors réseau peuvent être utilisées pour surmonter cette difficulté. Pour un logiciel kMC hors réseau, les
caractéristiques souhaitables sont la capacité de réutiliser efficacement les informations de son catalogue d'événements et d'être précis tout au long de la simulation. Pour permettre ces caractéristiques, une technique de comparaison
structurelle est nécessaire à deux étapes de chaque simulation kMC : lors de l'identification des événements possibles, et lors de l'exécution des événements dans la simulation. Cette thèse présente le développement de la technique de comparaison structurelle nécessaire, l'algorithme IRA (Iterative Rotations and Assignments) de mise en correspondance des formes, ainsi que les détails de sa mise en œuvre et de son utilisation dans un noyau général de Monte Carlo cinétique hors réseau. En tant qu'algorithme indépendant, l'algorithme IRA est capable de résoudre le
problème de correspondance de forme pour deux structures atomiques arbitrairement tournées et/ou déformées. L'algorithme IRA est basé sur l'idée de réduire l'espace de phase des rotations possibles à un ensemble de points, donnés par les vecteurs atomiques de la structure elle-même. L'algorithme itère à travers tous les points de rotation ainsi générés et sélectionne la rotation pour laquelle une fonction de distance particulière (la fonction de distance de Hausdorff) donne la valeur minimale. Pour aborder et résoudre le problème de l'affectation atomique entre deux structures atomiques, généralement appelé le Linear Assignment Problem (LAP), dans le cadre du problème de correspondance des formes, l'algorithme IRA utilise l'algorithme Constrained Shortest Distance Assignments (CShDA) également développé et présenté dans cette thèse. En raison de la capacité de CShDA à résoudre les assignations pour des structures contenant différents nombres d'atomes, l'algorithme IRA peut également être appliqué à des fragments structurels. Lorsqu'il est inséré dans la situation spécifique du logiciel kMC hors réseau, nous établissons que l'algorithme IRA est une technique de comparaison structurelle efficace, aux deux étapes critiques de la simulation kMC. En outre, l'IRA est capable d'identifier efficacement et précisément toutes les symétries des événements kMC, garantissant ainsi une exécution statistiquement correcte des directions de
déplacement. L'approche kMC hors réseau utilisant l'algorithme de correspondance de forme développé ici (IRA) permet également la simulation de processus qui modifient le nombre total d'atomes dans un système, à savoir les processus d'adsorption et de désorption. Plusieurs exemples de simulations utilisant le logiciel kMC hors réseau qui incorpore les algorithmes IRA et CShDA sont discutés, ainsi que les nouveautés de notre approche. Nous discutons également des résolutions réussies et non réussies des difficultés rencontrées dans les exemples. La thèse se termine par les directions futures possibles pour le travail, y compris une approche passionnante d'apprentissage à la volée totalement indépendante pour kMC.The long-term evolution of a large-scale atomic system can be simulated by approximating it as a series of events, also called jumps, with a kinetic Monte Carlo (kMC) algorithm. Particular problems arise when the system to be simulated cannot be assigned to a rigid, periodic lattice. Off-lattice kMC approaches can be used to overcome this difficulty. For off-lattice kMC software, desirable characteristics are the ability to efficiently reuse information from its event catalogue and to be accurate throughout the simulation. To enable these characteristics, a structural comparison technique is needed at two stages of each kMC simulation step: when identifying the possible events, and when executing the events in the simulation. This thesis presents the development of the necessary structural comparison technique, the so-called Iterative Rotations and Assignments (IRA) shape matching algorithm, and details of its implementation and use within a general off-lattice kinetic
Monte Carlo kernel. As an independent algorithm, the IRA algorithm is able to solve the shape matching problem for any two arbitrarily-rotated and/or distorted atomic structures. The IRA algorithm is based on the idea of reducing the phase space of possible rotations to a set of points, given by the atomic vectors of the structure itself. The algorithm iterates through all of the rotation points thus generated and selects the rotation for which a particular distance function (the Hausdorff distance function) gives the minimum value. To address and solve the problem of atomic assignment between two atomic structures, generally called the Linear Assignment Problem (LAP), within the shape matching problem, the IRA algorithm uses the Constrained Shortest Distance Assignments (CShDA) algorithm also developed and presented in this thesis. Due to the ability of CShDA to solve assignments for structures containing different numbers of atoms, the IRA algorithm can also be applied to structural fragments. When inserted into the specific situation of off-lattice kMC software, we establish that the IRA algorithm is an efficient structural comparison technique, at both critical stages of kMC
simulation. In addition, IRA is able to efficiently and accurately identify all symmetries of kMC events, thus granting a statistically correct execution of the move directions. The off-lattice kMC approach using the shape matching algorithm developed here (IRA) also allows the simulation of processes which change the total number of atoms in a system, namely adsorption and desorption processes. Several examples of simulations using the off-lattice kMC software that incorporates IRA and CShDA algorithms are discussed, along with the novelties of our approach. We also discuss the successful and unsuccessful
resolutions of the difficulties encountered in the examples. The thesis concludes with the possible future directions for the work, including an exciting fully independent learning-on-the-fly approach to kMC
L'UNAF face aux mutations de la famille
Get PDFL'Union nationale des associations familiales (UNAF) est une institution française qui a pour particularité d'avoir été créée par le législateur pour structurer le mouvement familial et représenter officiellement les familles auprès des pouvoirs publics, à tous les niveaux. A partir des travaux réalisés sur le mouvement familial, des documents de l'UNAF et d'entretiens avec certains de ses acteurs, l'article entreprend d'analyser l'émergence de l'idéologie familialiste et sa structuration dans un appareil dédié. Il étudie la manière dont la diversification des modèles familiaux a été prise en compte par le législateur et été incorporée par l'UNAF même si elle heurtait ses convictions. A chaque étape, malgré les difficultés, les protagonistes ont su passer des compromis permettant d'intégrer les évolutions tout en maintenant et développant le rôle du mouvement familial. Ainsi, l'émergence de la thématique de la "parentalité" a donné l'occasion de développer de nouvelles activités et services. Même les frictions autour de l'ouverture du mariage aux couples de même sexe se sont résorbées, certaines des associations familiales les plus conservatrices opérant un spectaculaire recentrage. Mais à l'heure de l'individualisation croissante des droits et alors que les pouvoirs publics ont abandonné toute référence familialiste, un nouveau paradigme n'est-il pas en train de se dessiner, dans lequel l'existence d'un "corps familial" fait de moins en moins sens ?The National Union of Family Associations (UNAF) is a French institution that has the particularity of having been created by the legislator to structure the family movement and formally represent families to the public authorities, at all levels. Based on the studies done on the family movement, UNAF documents and interviews with some of its actors, the article attempts to analyze the emergence of an ideology, familialism, and its structuring in a dedicated apparatus. He studies how the diversification of family models has been taken into account by the legislator and incorporated by the UNAF even if it runs counter to his convictions. At each stage, despite the difficulties, the protagonists have been able to make compromises to integrate the changes while maintaining and developing the role of the family movement. Thus, the emergence of the theme of "parenthood" has given the opportunity to develop new activities and services. Even the frictions around the opening of marriage to same-sex couples have come to an end, with some of the more conservative family associations operating a spectacular refocus. But at a time of increasing individualisation of rights and when the public authorities have abandoned any familialist reference, is a new paradigm not emerging, in which the existence of a "families corporate group" has less and less meaning
1-cocycles pour les n-tresses fermées dans le tore solide qui sont des nœuds et algorithmes de calculs
Get PDFCe manuscrit est un travail qui s'inscrit dans le cadre de la topologie, de l'algèbre, de la combinatoire et de la
programmation. Plus précisément, c'est une thèse en théorie des noeuds. L'objectif de ce travail est de fournir une
famille d'invariants permettant de distinguer les 4-tresses qui sont des noeuds (une famille particulière de noeuds) dans le tore solide S1 × D2. La construction et le calcul de ces invariants utilise des notions élémentaires de la théorie des nœuds mais la preuve du théorème principal d'invariance nécessite des connaissances plus poussées en théorie des singularités. La compréhension du programme de calcul qui implémente ces invariants en Sagemath implique d'avoir des bases en programmation Python et en algorithmique (Programmation Orientée Objet, fonctions récursives, dictionnaires, etc...).This manuscript is a work within the scope of topology, algebra, combinatorics and programming. More precisely, it is a thesis in knot theory. The main goal of this manuscript is to provide a family of invariants that can distinguish 4-braids that are knots (a particular family of knots) in the solid torus S1×D2. The construction and the computation of these invariants use knot theory basics but the proof of the main invariance theorem requires more advanced knowledge in singularity theory. The understanding of the computational program that implements these invariants in Sagemath requires basic knowledge of Python programming and algorithmics (Oriented-Object
Programming, recursive function theory, dictionaries, etc...)
Développement d'une technique de mesure de charge d'espace dédiée aux câbles aéronautiques destinés aux réseaux de bords HVDC
Get PDFLe domaine aéronautique voit l'essor des systèmes électriques embarqués. Ces technologies embarquées sont généralement constituées d'une alimentation et d'un récepteur électrique avec une certaine distance entre les deux. La liaison électrique entre ces deux appareils est réalisée par les câbles qui transportent la puissance électrique nécessaire pour leur bon fonctionnement. La problématique de cette étude est la compréhension des phénomènes physiques survenant dans les isolants des câbles aéronautiques lorsqu'ils sont soumis à une contrainte électrique. L'isolant des câbles voit les porteurs de charges modifier leur comportement. Pour les systèmes à courant continu, le phénomène des décharges partielles, bien connu en cas de tension alternative, est activement étudié avec beaucoup moins de conséquences qu'en courant alternatif, car la fréquence d'occurrence est fortement réduite. Ce changement de technologie peut donc présenter
des avantages. Cependant, d'autres effets, plus spécifiques aux contraintes continues, telle que l'accumulation de charges d'espace, sont à considérer. Cette contrainte induit dans le matériau étudié un champ électrique constant qui participe à la redistribution des porteurs de charges. La constante de temps de migration de charges en question dans des matériaux isolants est lente : de l'ordre de plusieurs minutes à plusieurs heures. Une augmentation de la tension des bus DC au-delà de 3 kV est envisagée alors que l'épaisseur de l'isolation électrique est minimisée pour optimiser la thermique, et globalement la masse du réseau. Cela signifie qu'une augmentation significative du champ électrique dans les isolants est à prévoir, éventuellement à des niveaux où les charges d'espace pourraient s'accumuler et le seuil de champ pour la conduction non linéaire être atteint. Par conséquent, les effets des charges d'espace doivent être étudiés, maîtrisés et pris en compte dans les technologies futures. Pour relever ces défis, notre objectif est de développer un banc d'essai pour mesurer les distributions de charges d'espace sur les câbles aéronautiques et d'estimer l'évolution de la distribution du champ électrique en particulier dans les arrangements multicouches utilisés dans les câbles et d'identifier les régimes de contrainte où ces phénomènes se produisent.The aeronautical field is seeing the rise of embedded electrical systems. These on-board technologies are generally composed of a power supply and an electrical receiver with a certain distance between these two. The electrical link between these two devices is realized by the cables which transport the electrical power necessary for their good operation. The problem of this study is the understanding of the physical phenomena occurring in the insulation of aeronautical cables when they are subjected to an electrical stress. The cable insulation sees the charge carriers modify their behavior. For DC systems, the phenomenon of partial discharges, well known in case of AC voltage, is actively studied with much less consequences than in AC, because the frequency of occurrence is strongly reduced. This change in technology can therefore have advantages. However, other effects, more specific to DC stresses, such as the accumulation of space charges, are to be considered. This constraint induces a constant electric field in the studied material which participates in the redistribution of the charge carriers. The time constant for the migration of charges in insulating materials is slow: from several minutes to several hours. An increase of the DC bus voltage beyond 3 kV is considered while the thickness of the electrical insulation is minimized to optimize the thermal, and globally the mass of the network. This means that a significant increase in the electric field in the insulators is to be expected, possibly to levels where space charges could accumulate and the field threshold for nonlinear conduction be reached. Therefore, the effects of space charges must be studied, controlled, and accounted for in future technologies. To address these challenges, our objective is to develop a test bench to measure space charge distributions on aeronautical cables and to estimate the evolution of the electric field distribution in particular in the multilayer arrangements used in the cables and to identify the stress regimes where these phenomena occur
L'audition : apports combinés d'une étude phylogénétique des gènes exprimés dans l'oreille interne chez les primates, et des profils de sensibilité auditive des populations humaines vivant en environnements acoustiques contrastés
No full textL'audition représente, avec les autres sens, une voie clé de communication entre un individu et son environnement. Chez les primates, ce sens joue un rôle majeur dans l'évitement des prédateurs, la recherche de nourriture et les soins aux nourrissons. Les primates ont émergé il y a 65 millions d'années et ils ont colonisé des biotopes aux caractéristiques acoustiques différentes. Parmi les primates, l'Homme est la seule espèce à avoir colonisé tous les biotopes. Ces environnements acoustiques contrastés combinés aux facteurs individuels (tels que taille, activité quotidienne, système de reproduction, structure sociale) ont certainement modelé la sensibilité auditive, comme en attestent les différences morphologiques cochléaires et les profils auditifs observés chez les primates. Ces changements morphologiques et physiologiques ont certainement été soumis à l'action de la sélection. S'intéresser à l'audition et à son évolution présente un intérêt fondamental pour comprendre les mécanismes de sélection liés à l'environnement, mais peut aussi apporter des éléments d'information dans le contexte actuel préoccupant de l'augmentation de la perte d'audition dans certaines sociétés humaines. L'objectif de cette thèse est double. Dans le premier volet, le but est d'étudier les gènes exprimés dans la cochlée pour 27 espèces de primates et évaluer si ces gènes présentent des signaux de sélection positive qui pourraient suggérer une adaptation de l'oreille interne aux contextes environnementaux de chaque espèce. En suivant une approche par maximum de vraisemblance, nous avons procédé à l'identification des sites, mais aussi des branches, sous sélection sur 123 gènes exprimées dans la cochlée. Les signaux de sélection pouvant être induits par différents facteurs (duplication, conversion génique biaisée, problèmes d'alignements), une analyse de ces facteurs confondants a également été menée. Nos résultats montrent que 41 gènes pourraient montrer des signaux de sélection pour l'ensemble des primates analysés ; ces gènes sont essentiellement impliqués dans le développement des cellules ciliées et des stéréocils - structures cellulaires actrices de la mécanotransduction. Les analyses de branch-site mettent en avant une répartition hétérogène des signatures sélectives entre les espèces : le rhinopithèque de Biet qui habite exclusivement en haute-altitude (4700 m) est parmi les primates présentant le plus de gènes sous sélection positive, et dans une moindre mesure les primates nocturnes douroucoulis (Aotus nancymaae) et l'otolemur (Otolemur garnettii) présentent également de fortes signatures de sélection positive, signe probable d'une adaptation à un style de vie qui pourrait privilégier le sens de l'audition par rapport à d'autres types de sens. Dans le deuxième volet, nous analysons les résultats de sensibilité auditive par otoémissions acoustiques collectées chez des populations humaines échantillonnées dans des environnements acoustiques très contrastés en Afrique du Sud, en altitude (Équateur) et en plaine (Angleterre). Nos résultats permettent d'obtenir une vue d'ensemble de la sensibilité auditive pour des individus sains de 18 à 50 ans sur une plage de fréquences de 400 à 5000 Hz. Nos résultats préliminaires, basés sur une analyse de covariance des profils d'amplitude, montrent des différences notables entre populations. En particulier, les individus des populations vivant en Équateur (3400m) présentent des profils très différents comparés au reste des populations et viennent conforter l'évolution différentielle des individus vivant en altitude. En conclusion, notre étude montre que la sensibilité auditive varie en fonction des milieux et pourrait laisser une trace claire dans le génome "auditif" des individus et notamment le développement des cellules ciliées de la cochlée.The hearing sense represents along with the other senses, a main communication pathway between an individual and his environment. In primates, this sense plays a leading role in predator avoidance, food search, and infant care. Primates emerged 65 million years ago and colonised biotopes with different acoustics characteristics. Among the primates, humans are the only species which colonised all types of biotopes. Those contrasting acoustic environments combined with individual factors (size, diel activity, reproduction system and social structure) have probably shaped hearing sensitivity, as evidenced by the differences in cochlear morphologies and hearing profiles between primate species. Those morphological and physiological changes were probably driven by selection forces. Understanding hearing evolution is of fundamental interest not only to decipher the selection mechanisms linked to the environment, but also to shed light on the current alarming context of increasing cases of hearing loss in certain human societies. The objective of this thesis is twofold. In a first part, the aim is to study the genes expressed in the cochlea in 27 primates species and to investigate if those genes present a signature of positive selection that could suggest an adaptation of the inner ear to specific environmental contexts. Following the approach of maximum of likelihood, we proceeded to the identification of the sites, and branches, under selection for 123 genes expressed in the cochlea tissue. Because selection signals could be biased by different factors (duplications, biased gene conversion and misalignment), an analysis of these confounding factors has also been performed. The results indicate that 41 genes show signature of positive selection in the set of primates analysed. These genes are mainly implicated in the development of hair cells and stereocilia - cellular structures implicated in the mechanotransduction. The branch-site analyses show a heterogeneous distribution of selected signatures between the species : the Black snub-nosed monkey living exclusively in high-altitude (4700 m) is the primate with the higher number of positively selected genes. In a lesser extent, nocturnal primates such as the Ma's night monkey (Aotus nancymaae) and the Bushbaby (Otolemur garnettii) present also strong positive selection signatures, probably because of an adaptation to a lifestyle favouring hearing sense instead of the other type of senses. In a second part, we compared the hearing sensitivity, measured by recording otoacoustic emissions, of human populations sampled in contrasting acoustic environments living in South-Africa, in altitude (Ecuador) and in lowland (England). The results allow us to draw a general view of the hearing sensitivity between 400 to 5000 Hz, for healthy 18-50-years-old individuals. Preliminary results, based on covariance analyses of the amplitude profiles, show differences between populations. More specifically, individuals living in Ecuador (3400m) exhibit different profiles compared to the other populations, evidencing again an adaptive evolution particular to the individuals living in altitude. In conclusion, our study shows that auditory sensitivity varies depending on the environments and this could leave a trace in the "hearing" genome of the individuals, notably in the genes involved in the development of the cochlear hair cells
Contrôle dynamique et optimisation des observations en microscopie électronique en transmission
Get PDFLe microscope électronique en transmission est un outil puissant et versatile qui permet de sonder la matière à des échelles atomiques. En fonction de la façon dont on l'aligne, différents aspects de celle-ci se révèlent, et l'on peut observer sa structure, sa composition, et bien plus encore. Cependant, l'outil reste très manuel et difficile à prendre en main, et utiliser la machine à son
plein potentiel n'est pas tâche aisée pour des mains humaines. Dans cette thèse, nous développons deux nouveaux types d'outils permettant de faciliter l'opération du microscope par un humain. Le premier est la boucle de contre-réaction, un outil provenant de l'automatique
qui permet d'asservir des paramètres de l'acquisition qui échapperaient autrement au contrôle de l'utilisateur. Nous montrons ici comment l'usage de telles boucles nous permet désormais d'augmenter notre rapport signal-sur-bruit
en augmentant le temps d'exposition images plus long temps d'exposition, sans perte de résolution, dans le cadre de l'holographie électronique — cadre qui pourra être étendu à l'avenir. Le second est une simulation du microscope permettant à l'utilisateur d'avoir une meilleure compréhension de l'outil qu'il manipule. De telles simulations existent, et sont utilisées par les constructeurs, mais restent cantonnées aux phases de conceptions de l'instrument. Nous proposons ici d'introduire ce type de logiciel dans un contexte différent, celui de l'utilisation du microscope dans le cadre d'une expérience. Nous proposons l'idée qu'un tel outil permettrait de penser différemment la manipulation au microscope. La généralisation de ces deux types d'outils permettrait à terme de fluidifier les expérimentations de microscopie, ce qui entraînerait une réduction des temps et des coûts de manipulation, et permettrait le développement de nouvelles
expériences innovantes.The transmission electron microscope is a powerful and versatile tool for probing matter at atomic scales. Depending on how it is aligned, different aspects of it are revealed, and its structure, composition, and much more can be observed. However, the tool is still very manual and difficult to handle, and using the machine to its full potential is not an easy task for human hands. In this thesis, we develop two new types of tools to facilitate the operation of the microscope by a human. The first one is the feedback loop, a tool from automation that allows to
control acquisition parameters that would otherwise escape the user's control. We show here how the use of such loops allows us to increase our signal-to-noise ratio by increasing the exposure time of longer images, without loss of resolution, within the framework of electronic holography — a framework that can be extended in the future. The second is a simulation of the microscope allowing the user to have a better understanding of the tool he manipulates. Such simulations exist, and are used by manufacturers, but remain limited to the design phases of the instrument. We propose here to introduce this type of software in a different context, that of the use of the microscope in an experiment. We propose the idea that such a tool would allow to think differently about the manipulation of the microscope. The generalization of these two types of tools would eventually allow to ease microscopy experiments, which would lead to a reduction of manipulation time and costs, and would allow the development of new innovative experiments
Mise en forme d'un biomatériau par auto-assemblage colloïdal : modification de surface de nanoparticules à base d'hydrogel par un copolymère à blocs thermosensible
Get PDFLes progrès réalisés dans le domaine de la médecine régénérative sont intimement liés à la conception de nouveaux biomatériaux répondant à des cahiers des charges spécifiques. Les biomatériaux doivent maintenir l'intégrité du tissu sain environnant et être facilement implantés ou injectés chez les patients. Dans ce contexte, les biomatériaux à base de particules colloïdales thermosensibles sont très prometteurs car ils peuvent être injectés et, en réponse à un stimulus comme la température du corps, s'auto-assembler au niveau du site d'injection pour une application localisée. Nous proposons une stratégie innovante de mise en forme d'un biomatériau par auto-assemblage colloïdal : une modification de surface de nanoparticules à base d'hydrogel par un copolymère thermosensible qui permettrait un auto-assemblage thermo-induit. L'objectif de la thèse est de répondre à la problématique suivante : est-ce que la modification de surface des particules par un copolymère thermosensible leur apporte des propriétés d'auto-assemblage thermo-induit ?
Dans un premier temps, le copolymère pH- et thermosensible PVAm-b-PNIPAM a été synthétisé et caractérisé dans le but de mettre en évidence l'influence du caractère pH-sensible du copolymère sur sa thermosensibilité et les conséquences sur l'auto-assemblage du copolymère en solution. Cette étude a permis de mettre au point des conditions de greffage du copolymère à la surface de nanoparticules composites cœur-couronne SiNP@CS/ALG, composées d'un cœur de silice recouvert d'un assemblage multicouche d'hydrogel de polyélectrolytes naturels, le chitosane et l'alginate et de diamètre hydrodynamique d'environ 500 nm. La modification de surface des nanoparticules a été caractérisée, la présence du copolymère thermosensible a été mise en évidence par RMN 1H et par XPS et quantifiée par spectrofluorimétrie. Enfin, l'évaluation des propriétés thermosensibles des nanoparticules modifiées en suspension a permis de montrer une déstabilisation de la suspension lorsque la température est élevée au-delà de la température critique du copolymère thermosensible. Ce résultat confirme l'intérêt d'un tel système thermosensible pour des applications biomédicales.Progress in regenerative medicine is closely related to the elaboration of new biomaterial tailored to suit certain specifications. Biomaterials are expected to maintain and/or restore the healthy tissu's function and be easily implanted into patients. In this context, thermosensitive nanoparticles-based biomaterials are promising as they can be injected and, in response to a stimulus such as body temperature, they undergo in-situ self-assembly. We proposed an innovative strategy aiming at the design of a biomaterial by colloidal self-assembly based on the surface modification of hydrogel-based nanoparticles with a thermoresponsive copolymer. This work objective is to answer the following question: does surface modification of nanoparticles with a thermoresponsive copolymer induce to the particles thermosensitive properties? First, pH- and thermoresponsive copolymer PVAm-b-PNIPAM was synthetized and characterized to study its physico-chemical properties in aqueous medium, including its critical temperature and self-assembly properties. Hydrogel-based core/shell particles with diameter of around 500 nm were obtained by the layer-by-layer assembly of two natural polyelectrolytes, chitosan and alginate, coated onto silica core. Surface modification was characterized, 1H NMR and XPS confirmed the copolymer's presence onto the particles surface and a quantification was carried out by spectrofluorimetry. Finally, thermosensitive properties of the modified nanoparticles suspension was investigated and showed that a rise of temperature above the copolymer's critical temperature induced the destabilization of the suspension. This result answered positively to the problematic and confirmed the interest of such system for biomedical applications
Etude des fonctions de CEBPA dans le métabolisme et la réponse aux traitements des leucémies aiguës myéloïdes
Get PDFLes leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes rares causées par une prolifération anormale et non contrôlée de progéniteurs myéloïdes bloqués à un stade précoce de leur différenciation. La leucémogénèse est un processus finement régulé en particulier par les facteurs de transcription responsables du stade de différenciation auquel les blastes sont retrouvés bloqués. Parmi eux, CCAAT-enhancer binding protein ? (CEBPa) constitue un des acteurs majeurs et est souvent dérégulé ou muté dans les LAM. Ainsi, mes travaux de thèse ont eu pour objectif d'étudier le rôle de CEBPa dans la différenciation, le métabolisme et la réponse aux traitements des LAM. Des travaux de l'équipe montrent que son expression et son activité peuvent être augmentées chez les patients portant des mutations sur les isocitrates déshydrogénases 1 et 2 (IDH1/2m). IDH1/2 sont des enzymes clés du métabolisme qui, lorsqu'elles sont mutées, développent une nouvelle activité enzymatique se traduisant par la production d'un oncométabolite, le 2-hydroxyglutarate (2HG). Dans ce contexte génétique, nous montrons que CEBPa active la voie de la vitamine D (VD) et de son récepteur (VDR) de façon dépendante du 2HG. VDR est un récepteur/facteur de transcription important dans la différenciation mono/granulocytaire. Ainsi, nous montrons que la combinaison de deux agents différenciants, l'all-trans retinoic acid (ATRA) et la VD, induit la différenciation des cellules IDH1/2m de façon synergique. Par ailleurs, nous mettons en évidence que la voie VD/VDR est enrichie chez les patients IDH1/2m en rechute après traitement aux inhibiteurs de IDH1/2m (IDHi). Ainsi, l'association de l'ATRA et de la VD représenterait une stratégique thérapeutique prometteuse et alternative pour ce sous-groupe de patients. Alors que les cellules cancéreuses IDH1/2m arborent des spécificités métaboliques, l'impact de ces changements métaboliques sur la prolifération et la résistance aux drogues n'a cependant pas été décrit. Ainsi, nous montrons que les cellules IDH1m présentent un métabolisme mitochondrial exacerbé. Ce changement métabolique est dû à une augmentation de la ß-oxydation des acides gras transcriptionnellement dépendante de CEBPa. Bien que les IDHi réduisent la production de 2HG et l'expression de CEBPa, ils ne parviennent pas à contrecarrer l'activité mitochondriale et la ß-oxydation des cellules IDH1/2m dues à la sur-activation du facteur de transcription PGC1ß. Ainsi, inhiber la mitochondrie améliore l'efficacité des IDHi in vivo. Alors que le rôle de CEBPa dans le métabolisme, en particulier des lipides, est connu dans les cellules normales (hépatocytes, adipocytes), celui-ci n'avait jusqu'alors jamais été décrit dans les LAM. Au-delà des patients IDH1/2m, nous observons que l'expression de CEBPa est également augmentée chez les patients portant des mutations sur le récepteur Fms-like tyrosine kinase type 3 (FLT3). Nous mettons aussi en évidence que les cellules mutées sur FLT3 (FLT3m) présentent une fonction mitochondriale et un biosynthèse lipidique exacerbées. De plus, les inhibiteurs de FLT3 (FLT3i) diminuent la composition en acides gras mono-insaturés des phospholipides membranaires induite par l'inactivation de CEBPa, sensibilisant ces cellules aux inducteurs de ferroptose. Ainsi, l'association des FLT3i avec des inducteurs de ferroptose représente une approche thérapeutique prometteuse pour ce sous-groupe de patients de mauvais pronostic. Au-delà de sa fonction dans la différenciation leucémique, l'ensemble de mes travaux ont permis d'identifier le nouveau rôle clé de CEBPa aussi bien dans le métabolisme mitochondrial et lipidique, que dans la réponse et la résistance aux nouvelles thérapies ciblées dans les LAM.Acute myeloid leukemia (AML) are hematological malignancies characterized by an aberrant proliferation of myeloid progenitor cells that are blocked at an early stage of their differentiation. Leukemogenesis is finely regulated by transcription factor (TF) implicated in the differentiation. Amongst them, CCAAT-enhancer binding protein ? (CEBPa) is a key TF and is frequently find dysregulated or mutated in AML. Therefore, the aim of my PhD was to study the role of CEBPa in differentiation, metabolism and response to treatment in AML. Our team had shown that CEBPa expression et activity are increased in AML patients carrying isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations (IDH1/2m). IDH1/2 are key metabolic enzymes which, when they are mutated, acquired a neomorphic enzyme activity, leading to the production of an oncometabolite, the 2-hydroxyglutarate (2HG). In this context, we show that CEBP? activates the vitamin D (VD) pathway and its receptor (VDR) in a 2HG dependent manner. VDR is receptor/TF essential for mono/granulocytic differentiation. Therefore, we demonstrate that differentiating agent combination (with ATRA and VD) synergizes to induce differentiation of IDH1/2m cells. Furthermore, we observe an enrichment of the VD/VDR pathway in IDH1/2m patients relapsing after treatment with IDH1/2m inhibitors (IDHi). These findings provide a scientific rational to combine ATRA and VD as an alternative therapeutic approach to treat this AML patient subgroup. While IDH1/2m cancer cells exhibit metabolic specificities, to date no study has shown how metabolic changes elicited by IDH1/2m modulate proliferation and drug resistance. Thus, we observe that mitochondrial metabolism is enhanced in IDH1m cells. This metabolic change is due to an enhanced fatty acid oxidation (FAO) transcriptionally dependent on CEBPa. IDHi that reduced 2HG production and CEBPa expression fail to block mitochondrial activity and FAO, due to re-activation of PGC1ß a canonical TF of mitochondrial activity and biogenesis. Furthermore, we show that mitochondrial inhibition improves IDHi efficiency in vivo. While CEBPa function in metabolism is well known in normal cells (hepatocyte, adipocyte), it has never been described in AML. Beyond IDH1/2m patients, we also show that CEBPa expression is increased in AML patient carrying mutations in the Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) receptor. We demonstrate that FLT3-mutated (FLT3m) cells have an enhanced lipid synthesis activity in a CEBPa dependent manner. Moreover, FLT3 inhibitors (FLT3i) reduce monounsaturated composition of membrane phospholipids by inactivating CEBPa. This leads to enhanced sensitivity of FLT3m cells to ferroptosis inducers. Accordingly, combining ferroptosis inducers with FLT3i represents a promising therapeutic approach for this subgroup of patients with a poor prognosis. Beyond its role in differentiation, this work has identified a novel and essential role for CEBPa not only in mitochondrial and lipid metabolism but also in the response and resistance to new therapies in AML