Laboratoire de Physique Théorique
Thèses en ligne de l'Université Toulouse III - Paul SabatierNot a member yet
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Étude et stratégies d'inhibition des Escherichia coli shigatoxinogènes
No full textLes Escherichia coli Shigatoxinogènes (STEC) colonisent l'épithélium intestinal de leurs hôtes à l'aide de facteurs
d'adhésion ou d'amélioration de fitness, et produisent des Shiga-toxines passant dans la circulation sanguine, provoquant des lésions dans divers organes, responsables de symptômes chez l'Homme (colite hémorragique, syndrome hémolytique et urémique) et le porc (maladie de l'œdème). Les STEC sont représentés par une diversité de clades, avec les séquences-types ST1, ST10 et ST42 incriminés chez le porc, et les séquence-types émergeants ST21 et ST29 incriminés chez l'Homme. Plusieurs autres espèces animales peuvent être porteuses de ces souches de STEC. Ainsi, les ruminants domestiques en élevage sont des porteurs asymptomatiques de STEC, et considérés comme le réservoir principal des souches impliquées dans les infections
humaines, en entretenant une circulation et une contamination via l'alimentation (viande et produits laitiers) principalement. Les souches de STEC impliquées dans les infections chez le porc n'ont pas été associées à d'autres espèces. Cependant, une épidémie de maladie de l'œdème a été récemment observée pour la première fois chez le sanglier sauvage d'Europe en France dans des conditions naturelles, de manière inexpliquée. Une première partie de l'étude a permis de déterminer que les souches de STEC isolées de sanglier appartenaient au séquence-type ST1 impliqué chez le porc de par leur génome cœur, mais que ces souches possédaient en revanche un génome accessoire unique et différent de celui des souches porcines, qui pourrait permettre une meilleure adaptation et/ou une virulence accrue ayant conduit à leur émergence chez le sanglier. Une deuxième partie de l'étude a permis de démontrer que l'emploi de souches productrices des combinaisons de
microcines H/M, H/I/M, ou J/V pouvait (I) inhiber la croissance de souches ST21 et ST29 en condition in vitro, et (II) inhiber la colonisation par ces mêmes souches en condition in vivo en modèle murin. Aucune résistance n'a pu être identifiée parmi les souches STEC après traitement dans ces deux conditions. De plus, une étude in silico de l'impact potentiel des microcines sur (I) les souches issues du colibiote bovin, et (II) les souches de STEC ST21 et ST29, a permis la mise en évidence d'une faible fréquence de résistance/immunité de ces souches vis-à-vis des combinaisons de gènes de microcines H/M, H/I/M, ou J/V.Shigatoxigenic Escherichia coli (STEC) colonize the intestinal epithelium of their hosts using adhesion or fitness improvement factors, and produce Shiga-toxins passing into the bloodstream, responsible for lesions in various organs, responsible for symptoms in human (hemorrhagic colitis, hemolytic uremic syndrome) and pig (edema disease). STEC strains are represented by a diversity of clades, with the sequence-types ST1, ST10 and ST42 implicated in pig, and the emerging sequence-types ST21 and ST29 implicated in humans. Several other animal species can carry these STEC strains. Thus, domestic ruminants in breeding are asymptomatic carriers of STEC, and considered as the main reservoir of strains in human infections, by maintaining circulation and contamination via food (meat and dairy products) mainly. STEC strains active in infections in pig have not been associated with other species. However, an outbreak of edema disease was recently observed for the first time in European wild boar in France under natural conditions, in an unexplained manner. A first part of the
study revealed that the STEC strains isolated from wild boar belonged to the sequence-type ST1 involved in pig by virtue of their core genome, but that these strains, on the other hand, had a unique accessory genome different from that pig strains, possibly explaining a better adaptation and/or an improved virulence which led to their emergence in wild boar. A second part of the study made it possible to demonstrate that the use of strains producing combinations of microcins H/M, H/I/M, or J/V could (I) inhibit the growth of strains ST21 and ST29, under in vitro conditions, and (II) inhibit colonization by these strains under in vivo conditions in a mouse model. No resistance could be identified among the STEC strains after treatment under these two conditions. In addition, an in silico study of the potential impact of microcins on (I) strains derived from
bovine colibiote, and (II) strains of STEC ST21 and ST29, revealed a low frequency of resistance/immunity of these strains to combinations of microcin genes H/M, H/I/M, or J/V
Evolution des mécanismes de formation des asymétries habénulaires chez les gnathostomes : la petite roussette, Scyliorhinus canicula, comme référence
Get PDFLes habénulas sont des structures épithalamiques bilatérales, retrouvées chez tous les vertébrés. Une de leurs particularités est qu'elles présentent des asymétries marquées entre la droite et la gauche chez un grand nombre d'espèces, ce qui en fait un modèle de référence pour l'étude des asymétries du système nerveux central des vertébrés. Jusqu'ici, la nature des asymétries habénulaires et les mécanismes responsables de leur formation ont été étudiés principalement chez le poisson-zèbre. Mon projet de thèse a visé à caractériser ces asymétries ainsi que leurs mécanismes de formation chez un chondrichtyen, la petite roussette Scyliorhinus canicula, puis à utiliser ces données comme référence pour préciser leur évolution chez les gnathostomes. La stratégie expérimentale a reposé sur trois approches complémentaires, (1) une caractérisation moléculaire des habénulas de roussette au cours de leur développement par étude de gènes candidats, (2) une analyse transcriptomique des asymétries, complétée par des études d'expression in situ, et (3) des analyses expérimentales des mécanismes impliqués dans leur formation. J'ai ensuite utilisé ces données pour une étude comparée, à la fois expérimentale et bibliographique, des asymétries habénulaires chez un spectre large de gnathostomes, comprenant les modèles génétiques traditionnels, souris et poisson-zèbre, mais également des espèces non conventionnelles choisies pour leur position phylogénétique, le xénope, X. tropicalis, deux actinoptérygiens, Erpetoichthys calabaricus et Lepisosteus oculatus, et un holocéphale Callorhinchus milii. Ce travail met en évidence des asymétries neurogénétiques très marquées dans les habénulas embryonnaires de roussette, ainsi qu'une organisation en sous-domaines fortement asymétrique de l'organe différencié. L'analyse des mécanismes impliqués met en évidence une régulation temporelle asymétrique de la neurogenèse et des choix de différenciation neuronale, impliquant les voies Nodal et Wnt canonique. La comparaison de ces données à l'échelle des gnathostomes permet de préciser le mode d'évolution des asymétries habénulaires, et suggère des pertes indépendantes chez les actinoptérygiens et les sarcoptérygiens. Ces diversifications pourraient être liées à une implication conservée de la voie Wnt dans l'élaboration des identités neuronales dans l'épithalamus et des variations de la régulation de cette activité dans le temps et l'espace.Habenulae are bilateral epithalamic structures found in all vertebrates. One of their specificities is that they exhibit marked asymmetries along the left/right axis in many species, which makes them a reference model for the study of asymmetries in the vertebrate central nervous system. So far, the nature of habenular asymmetries and the mechanisms responsible for their formation have been primarily investigated in the zebrafish. My thesis project aimed at a characterisation of these asymmetries and their formation mechanisms in a chondrichthyan, the catshark Scyliorhinus canicula, and the exploitation of these data as a reference to gain insight into their mode of evolution in gnathostomes. The experimental strategy relied on three complementary approaches, (1) a molecular description of developing catshark habenulae by a candidate gene analysis, (2) a transcriptomic characterisation of asymmetries, complemented by in situ expression studies, and (3) experimental analyses of the mechanisms involved in their formation. I then used these data for a comparative study, both experimental and bibliographic, of habenular asymmetries in a broad range of gnathostomes, including traditional genetic models, such as the mouse, and zebrafish, as well as unconventional species chosen for their phylogenetic position, the xenopus, Xenopus tropicalis, two actinopterygians, Erpetoichthys calabaricus and Lepisosteus oculatus, and a holocephalan, Callorhinchus milii. This work highlights the presence of marked neurogenetic asymmetries in the catshark embryonic habenulae, as well as a highly asymmetrical subdomain organisation of the differentiated organ. Analysis of underlying mechanisms reveals an asymmetric temporal regulation of neurogenesis and of neuronal differentiation choices, involving Nodal and canonical Wnt pathways. Comparisons across gnathostomes provide new insights into the mode of evolution of habenular asymmetries, suggesting independent losses in actinopterygians and sarcopterygians. These diversifications could be related to a conserved involvement of Wnt pathway in the elaboration of neuronal identities in the epithalamus, and to variations in the regulation of this activity in time and space
L'effet tunnel assisté par le chaos comme nouvel outil pour la simulation quantique
Get PDFL'effet tunnel est une manifestation emblématique de la nature ondulatoire de la matière. Il décrit le passage de particules quantiques à travers des barrières de potentiel classiquement infranchissables. Lorsqu'il se produit dans des systèmes dont la dynamique classique est mixte, c'est-à-dire intermédiaire entre chaotique et régulière, l'effet tunnel est un processus bien plus riche que celui présenté dans les livres d'introduction à la mécanique quantique. En effet, dans l'espace des phases classique de ces systèmes, les orbites régulières s'organisent en îlots stables entourés par un mer d'orbites chaotiques instables. L'effet tunnel entre les îlots réguliers est alors partiellement médié par des états ergodiques dans la mer chaotique. Une des signatures emblématiques de cet effet tunnel assisté par le chaos est l'existence de résonances de la fréquence d'oscillation entre deux îlots symétriques. Dans ce manuscrit nous rapportons, en collaboration avec un groupe
d'expérimentateurs et expérimentatrice du LCAR à Toulouse, la première observation de ces résonances dans un système
quantique, avec une expérience d'atomes froids. Nous présentons également une généralisation de ce mécanisme de transport à des réseaux optiques modulés dans le temps qui forment dans l'espace des phases une chaîne d'îlots d'orbites stables immergés dans une même mer de trajectoires chaotiques. Nous montrons que l'effet tunnel assisté par le chaos s'y traduit par des couplages à longue portée entre les îlots et démontrons que les propriétés de fluctuation statistique de ces couplages sont universelles. De tels couplages à longue portée pourraient servir dans le champ de la simulation quantique pour accéder expérimentalement à de nouvelles classes de systèmes difficiles à réaliser autrement, notamment des systèmes désordonnés critiques. La dernière partie de ce manuscrit est consacrée à l'étude de tels systèmes désordonnés critiques, comme au seuil
de la transition d'Anderson, dont les états quantiques sont multifractals : ils sont délocalisés mais non ergodiques et
possèdent des fluctuations invariantes d'échelle. Nous caractérisons la dynamique de ces systèmes en décrivant le rôle de la multifractalité sur la diffusion cohérente d'une onde plane. Cette étude est une étape importante vers la caractérisation expérimentale de la multifractalité dans un système quantique, qui reste à ce jour très difficile par d'autres méthodes.Tunneling is an emblematic manifestation of the wave nature of matter. It describes the passage of quantum particles through classically forbidden barriers of energy. When it occurs in systems whose classical dynamics is mixed, that is to say intermediate between chaotic and regular, tunneling is a much richer process than presented in introductory books to quantum mechanics. Indeed, in the classical phase space of such systems, regular orbits organize themselves into stable islands surrounded by a sea of unstable chaotic orbits. Tunneling between regular islands is then partially mediated by ergodic states in the chaotic sea. One of the striking signatures of this chaos-assisted tunneling is the existence of resonances of the oscillation frequency between two neighboring sites. In this thesis we report, in collaboration with an experimental team at LCAR in Toulouse, the first observation of these resonances in a quantum system, with a a cold atom experiment. We also present a generalization of this transport mechanism to driven optical lattices that form in phase space a chain of stable islands surrounded by the same chaotic sea. We show that chaos- assisted tunneling results in very long-range couplings between islands, whose fluctuations statistical propreties are universal. These long-range couplings could be used
in the field of quantum simulation to experimentally access new classes of systems, difficult to achieve otherwise, in
particular critical disordered systems. The last part of this manuscript is devoted to the study of such critical disordered systems, e.g. at the Anderson transition, whose quantum states are multifractals: they are delocalized but not ergodic and have remarkable scaling properties. We characterize the dynamics of these systems by describing the role of multifractality on the coherent scattering of a plane wave. This study is an important step towards the experimental characterization of multifractality in a quantum system, which remains up to now very difficult by other methods
Interactions des protéines sanguines avec interfaces polymères modifiées
Get PDFLa séparation sélective des protéines et des cellules sanguines est d'une importance capitale pour traiter certaines maladies cibles et pour plusieurs applications médicales telles que la cicatrisation des plaies. Le défi consiste à fournir la technologie la plus efficace et la plus rentable qui puisse garantir cette séparation. Parmi de nombreuses autres technologies de séparation, les technologies membranaires se sont révélées être prometteuses. Cependant, leurs interactions non spécifiques avec les protéines les rendent vulnérables au bio-colmatage, ce qui limite leur application dans le domaine biomédical. Par conséquent, l'objectif de ce travail est de concevoir une technologie membranaire adaptée pour le dépistage des protéines sanguines en utilisant la modification de surface. Cette dernière est réalisée en déposant certains groupements fonctionnels sur la surface de la membrane, tels que des copolymères polystyrène-poly acrylique acide (PS-PAA) et polystyrène-polyéthylène glycol (PS-PEG), soit pour favoriser une interaction spécifique avec des protéines cibles ou pour réduire leur interaction non spécifique. Dans un premier temps, les interactions potentielles qui pourraient avoir lieu entre les brosses de PAA, PEG et certaines protéines abondantes dans le plasma telles que la sérum-albumine humaine (HSA) et la ƴ-globuline (IgG) ont été étudiées en solution en utilisant la Diffusion des rayons-X aux petits angles (Acronyme anglais : SAXS) combinée à la chromatographie. Ainsi, nous avons constaté que le PAA forme des complexes avec l'HSA dans certaines conditions physico-chimiques spécifiques de pH et de force ionique. Cette liaison HSA-PAA s'est ensuite révélée réversible en fonction du pH et de la force ionique du milieu, et il a été démontré que sa stœchiométrie était liée à la taille du PAA. En revanche, l'IgG n'a pas présenté le même comportement que l'HSA vis-à-vis du PAA, mais elle s'est avérée être partiellement agrégée. Quant au PEG, il n'a montré aucune interaction avec les deux protéines. Ensuite, la cartographie par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR) a confirmé le succès de la modification de surface par dépôt de copolymères sur la surface de la membrane, bien que la distribution du copolymère y soit hétérogène. L'adsorption statique de l'HSA sur les membranes revêtues de PS-PAA s'est avérée également corrélée au pH et à la force ionique comme elle l'était en solution, alors que celle de l'IgG ne l'était pas. Ensuite, il a été démontré que l'adsorption de l'HSA sur la membrane recouverte de PS-PEG était réduite. Enfin, les expériences de filtration ont révélé la même tendance à l'adsorption de l'HSA en mode dynamique, même si la perméabilité de la membrane était réduite par l'augmentation de la taille des brosses de copolymères déposées sur la surface. Globalement, cette étude nous a permis de comprendre le comportement de certaines protéines sanguines abondantes au contact de certains groupes fonctionnels que ce soit en solution ou à l'interface d'une membrane modifiée.The selective separation of blood proteins and cells is of a major importance to address some target diseases and for several medical applications such as wound healing. The challenge is to provide the most efficient and cost-effective technology that can ensure that. Among many other technologies, membranes processes have been revealed as promising techniques. However, their nonspecific interactions with proteins make them prone to biofouling, which in turn limits their application in biomedical fields. Therefore, the aim of this work is to design tailored membrane for blood proteins screening via surface modification. This latter is performed by coating onto the membrane surface some functional groups such as polystyrene-poly acrylic acid (PS-PAA) and polystyrene-poly ethylene glycol (PS-PEG) copolymers, either to promote a specific interaction with target proteins or to reduce their non-specific interaction. First, the potential interactions that could take place between PAA, PEG brushes and some abundant proteins in plasma such as human serum albumin (HSA) and ƴ-globulin (IgG) have been investigated in solution using Small Angle X-ray Scattering (SAXS) combined to chromatography. Thus, PAA has been found to form complexes with HSA in some specific physicochemical conditions of pH and ionic strength. This HSA-PAA binding has then been revealed to be reversible depending on the pH and the ionic strength of the medium and its stoichiometry was shown to be related to the PAA size. Whereas IgG did not exhibit the same behaviour as HSA towards PAA, it was found to be partially aggregated in our conditions. PEG did not display any interaction with both proteins. After that, Fourier Transform Infrared spectroscopy (FTIR) mapping showed that surface modification of the membranes by copolymers coating was successful, although the distribution of copolymer was heterogeneous over the membrane surface. The static adsorption of HSA onto membranes coated with PS-PAA was found to be also correlated to the pH and ionic strength as it was in solution, while that of IgG was not. Then, the adsorption of HSA onto a membrane coated with PS-PEG has been shown to be mitigated. Eventually, filtration experiments disclosed the same trend of HSA adsorption in dynamic mode even though the membrane permeability was reduced by the increase of the size of the copolymers brushes deposited onto the surface. Overall, this study enabled us to understand the behaviour of some abundant blood proteins in contact of some functional groups either in solution or at the interface of a modified membrane
Recherche de biomarqueurs en IRM du risque d'accident vasculaire cérébral dans la migraine avec aura
Get PDFIntroduction : La migraine avec aura (MA) augmente le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC). Parmi les hypothèses pouvant expliquer cette association, un défaut d'autorégulation cérébrale (AC) et un risque accru de fibrillation atriale sont évoqués. L'AC est en partie contrôlée par des noyaux du tronc cérébral tel que le locus coeruleus qui peut être exploré par une IRM de neuromélanine. La fibrillation atriale peut être déclenchée par des lésions de l'insula, qui est activée au cours des crises de migraine. Nous avons recherché des biomarqueurs du risque d'AVC dans la MA en étudiant d'une part le signal du locus coeruleus et l'AC et d'autre part la connectivité de l'insula et la régulation du rythme cardiaque. Méthodes : Dans une étude cas-contrôle, nous avons comparé 23 migraineux avec aura, âgés de 30 à 55 ans, à 23 contrôles. L'évaluation de l'AC a reposé sur le calcul d'indices de corrélations temporel et fréquentiel entre la vitesse circulatoire cérébrale mesurée par doppler transcrânien et la pression artérielle mesurée par photo-pléthysmographie. La variabilité de la fréquence cardiaque a été évaluée dans le domaine fréquentiel par une analyse spectrale. Le signal et le volume du locus coeruleus ont été mesurés grâce à une
IRM de neuromélanine et la connectivité de l'insula grâce à une IRM fonctionnelle de repos. Résultats : Aucune différence d'AC ni de la variabilité de la fréquence cardiaque n'a été trouvée. Toutefois il existait une corrélation négative entre les performances d'AC et l'ancienneté de la migraine (rho = - 0.62 ; p = 0,002). Le LC ne différait pas en signal ni en volume entre migraineux avec aura et contrôles. Une faible corrélation entre les performances d'AC et le signal de LC a été identifiée (rho = 0,33 ; p = 0,030). L'insula antérieure dorsale et bilatérale était plus fortement corrélée avec le cervelet (vermis VI) dans la migraine avec aura (à droite : T = 6,24 ; p < 0,0001, à gauche : T = 5,02 ; p < 0,0001). Cependant, cette connectivité accrue n'était pas corrélée à la variabilité de la fréquence cardiaque. Discussion : La corrélation négative entre l'AC et l'ancienneté de la migraine avec aura suggérait une altération de l'AC au début de la maladie, ce qui est cohérent avec un risque d'AVC accru à un âge jeune dans la MA. L'AC n'était que faiblement corrélée à l'intensité de neuromélanine du locus coeruleus et aucune
différence du locus coeruleus n'était trouvée dans la MA, ce qui ne fait pas du locus coeruleus un bon biomarqueur. L'insula antérieure dorsale droite et gauche étaient plus fortement connectée au vermis VI dans la MA. Les données de la littérature suggèrent un rôle du vermis supérieur dans le contrôle du système nerveux autonome cardiovasculaire. Des travaux ultérieurs pourraient chercher à explorer le lien entre cette connectivité accrue, la dysautonomie et le risque de fibrillation atriale dans la MA. Conclusion : Le signal de neuromélanine du LC ne semblait pas être un biomarqueur du défaut d'AC dans la MA. En revanche, la connectivité accrue de l'insula antérieure dorsale bilatérale avec le vermis VI justifierait des recherches complémentaires pour comprendre son lien avec le contrôle du système nerveux autonome.Introduction : Migraine with aura (MA) increases the risk of stroke. Possible explanations for this association include an impairment of cerebral autoregulation (CA) and an increased risk of atrial fibrillation. CA is partly
controlled by brainstem nuclei such as the locus coeruleus which can be explored by neuromelanin MRI. Atrial
fibrillation can be triggered by lesions in the insula, which is activated during migraine attacks. We looked for
biomarkers of stroke risk in MA by studying locus coeruleus signaling and CA on the one hand and insula connectivity and heart rhythm regulation on the other. Methods : In a case-control study, we compared 23 migraine with aura patients, aged 30-55 years, with 23 healthy controls. Assessment of CA was based on the calculation of time and frequency correlation indices between cerebral blood velocity measured by transcranial doppler and blood pressure measured by photoplasmography. Heart rate variability was assessed in the frequency domain by spectral analysis. Locus coeruleus signal and volume were measured by neuromelanin MRI and insula connectivity by resting state functional MRI.
Results : No differences in CA or heart rate variability were found. However, there was a negative correlation
between CA efficiency and duration of migraine (rho = -0.62 ; p = 0.002). The LC did not differ in signal or volume
between migraine with aura patients and healthy controls. A weak correlation between CA performance and LC signal was identified (rho = 0.33; p = 0.030). The bilateral dorsal anterior insula was more strongly correlated with the cerebellum (vermis VI) in migraine with aura (right : T = 6.24; p < 0.0001, left : T = 5.02; p < 0.0001). However, this increased connectivity was not correlated with heart rate variability. Discussion : The negative correlation between CA and age of migraine with aura suggested impaired CA at the onset of the disease, which is consistent with an increased risk of stroke at a young age in MA. CA was only
weakly correlated with locus coeruleus neuromelanin intensity and no locus coeruleus differences were found
in AD, which does not make locus coeruleus a good biomarker. The right and left dorsal anterior insula were more strongly connected to vermis VI in MA. The data in the literature suggest a role for the superior vermis in the control of the cardiovascular autonomic nervous system. Further work could explore the link between this increased connectivity and the risk of atrial fibrillation in MA. Conclusion : LC neuromelanin signaling did not appear to be a biomarker of CA defect in MA. In contrast, the increased connectivity of the bilateral dorsal anterior insula with the vermis VI would justify further research to understand its relationship with the autonomic nervous system control
Utilisation de l'intelligence artificielle pour l'aide au diagnostic des patients atteints de pathologies neuro dégénératives
Get PDFL'intelligence artificielle connait un boom depuis les années 2000 de par le stockage systématique des données et l'augmentation de la puissance de calcul des ordinateurs ainsi que l'apparition des méthodes dites de deep learning. Cela a permis d'envisager des recherches et applications dans de nombreux domaines, et en particulier le domaine médical. Les pathologies neurodégénératives sont des fléaux pour la société depuis leurs apparitions plus fréquentes suite à l'augmentation de l'espérance de vie. Leurs diagnostics deviennent un enjeu majeur de la neuro imagerie, en particulier sur les stades précoces des pathologies. En effet, un diagnostic précoce permet d'appliquer au plus vite un traitement et de limiter les conséquences pour les patients, ainsi que de mieux comprendre les mécanismes de développement de ces pathologies et leur apparition. Le développement d'un pipeline de deep learning appliqué aux pathologies neurodégénératives permettrait d'envisager des outils d'aide au diagnostic dans les routines cliniques, basés sur les méthodes d'intelligence artificielle les plus avancées. Ces travaux de thèse montrent qu'il est possible d'utiliser un pipeline d'apprentissage profond à la fois pour discriminer les patients pathologiques des sujets sains, mais aussi pour effectuer une analyse des pouvoirs discriminants des biomarqueurs dérivés de l'IRM. Ils démontrent comment obtenir une signature spatiale de la pathologie étudiée, tout en utilisant un jeu de données compatible avec une routine clinique. La pathologie neurodégénérative étudiée est l'atrophie multi systématisée, maladie rare avec peu donnée de patients, pour laquelle le deep learning parvient néanmoins à un bon diagnostic. Ces travaux pourraient être étendus à d'autres pathologies dégénératives, à la fois pour le diagnostic et le suivi des patients, mais aussi pour la compréhension de ces pathologies.Artificial intelligence has experienced a boom since the 2000s due to the systematic storage of data and the increase in the computing power of computers as well as the emergence of so-called deep learning methods. This made it possible to envisage research and applications in many fields and in particular the medical field. Neurodegenerative pathologies have plagued society since their more frequent appearances following increased life expectancy. Their diagnoses are becoming a major issue in neuroimaging, in particular in the early stages of pathologies. Indeed, an early diagnosis makes it possible to apply treatment as quickly as possible and to limit the consequences for patients, as well as to better understand the mechanisms of development of these pathologies and their appearance. The development of a deep learning pipeline applied to neurodegenerative pathologies would make it possible to consider diagnostic aid tools in clinical routines, based on the most advanced artificial intelligence methods. This thesis work shows that it is possible to use a deep learning pipeline both to discriminate pathologic patients from healthy subjects, but also to perform an analysis of the discriminating powers of biomarkers derived from MRI. They demonstrate how to obtain a spatial signature of the pathology studied, while using a data set compatible with a clinical routine. The neurodegenerative pathology studied is multisystem atrophy, a rare disease with little patient data, for which deep learning nevertheless reaches a good diagnosis. This work could be extended to other degenerative pathologies, both for the diagnosis and the follow-up of patients, but also for the understanding of these pathologies
Modélisation réaliste de la marée interne : sa signature en surface, sa variabilité et son bilan énergétique
Get PDFLa marée interne est générée lorsque les courants de la marée barotrope interceptent frontalement une pente bathymétrique importante dans un contexte d'océan stratifié, créant un déplacement périodique des couches océaniques. Les anomalies de pression baroclines générées ainsi se propagent sous la forme d'ondes internes sur des distances pouvant atteindre 2000 km, impactent la totalité de la colonne d'eau. La composante stationnaire du signal de surface de la marée interne est observée grâce aux longues séries temporelles de mesures altimétriques disponibles en continu depuis 1993. La composante non-stationnaire de la marée interne, principalement due à la variabilité de la circulation océanique et de la stratification, doit être abordée par des méthodologies différentes afin de décrire la variabilité de la marée interne. Cette dernière thématique a pris un essor particulier avec la préparation de la nouvelle mission large-fauchée SWOT, pour laquelle il devient indispensable de fournir des corrections précises de la marée interne pour pouvoir accéder à la mesure des signaux océaniques de sub-mésoéchelles notamment. La modélisation est un outil puissant permettant d'obtenir le signal complet de la marée interne, autrement difficilement accessible. Cette thèse fait le choix d'aborder la complexité de la marée interne de façon séquentielle, en analysant séparément chaque mécanisme pour en apporter une compréhension détaillée. Elle s'appuie sur des approches de modélisation idéalisées et semi-réalistes produisent un signal simplifié de la marée interne, pour examiner la contribution de la variabilité de la stratification océanique à la variabilité de la marée interne. Le signal de la marée interne est produit en utilisant des approches spectrales de modélisation et ces solutions sont détaillés en utilisant la décomposition en modes verticaux. L'analyse se focalise sur deux zones caractérisées par des dynamiques océaniques différentes : le Golfe de Gascogne et l'Atlantique équatorial-ouest. Tout d'abord, plusieurs conditions caractéristiques de stratification sont définies en utilisant une classification innovante des profils de densité in situ, et permettant de représenter la variabilité de la stratification à partir d'un nombre réduits de profils types. À partir de ces profils, la marée interne est simulée dans un cas idéalisé en utilisant le modèle T-UGOm, puis dans un cas semi-réaliste du Golfe de Gascogne en utilisant le modèle SYMPHONIE. Le cas idéalisé permet de mettre en évidence et de quantifier l'influence de la stratification sur l'amplitude et la longueur d'onde de la marée interne pour chaque mode, et d'étudier précisément les bilans d'énergie associés. Le cas semi-réaliste permet d'étendre cette étude à contexte réaliste, présentant plusieurs sites de génération et d'aborder la complexité des interactions entre ondes internes issues de ces sites. Afin de comparer ces simulations semi-réalistes aux données altimétriques, celles-ci sont analysées selon un découpage saisonnier, cohérent avec le contexte de stratification défini pour les simulations. Ce découpage mettant à l'épreuve la robustesse des méthodes d'analyse harmoniques traditionnellement utilisées pour la marée, cette thèse explore une méthode numérique et ses limitations. Ces travaux permettent de mieux comprendre la marée interne et les mécanismes qui la contrôlent et de mieux cerner la variabilité associée à la stratification seule en proposant de nouvelles approches. Cette compréhension de la marée interne et les simulations réalisées permettent également d'évaluer l'impact de la marée interne sur la remise en suspension profonde des sédiments dans le but d'affiner l'interprétation de mesures géochimiques.The internal tides are generated when the barotropic tidal currents frontally intercept a significant bathymetric slope in a stratified ocean context, creating a periodic displacement of the ocean layers. The baroclinic pressure anomalies generated there propagate as internal waves over distances up to 2000 km, impacting the entire water column. The stationary component of the surface signal of the internal tides are observed thanks to the long time series of altimetry measurements available continuously since 1993. The non-stationary component of the internal tides, mainly due to the variability of ocean circulation and stratification, must be addressed by different methodologies to describe the variability of the internal tides. The internal tides non-stationarity is of special interest with the preparation of the new SWOT swath mission, for which it becomes essential to provide accurate corrections of the internal tides in order to access the measurement of sub-mesoscale ocean signals in particular. Modeling is a powerful tool to obtain the complete internal tides signal, otherwise difficult to access. This thesis chooses to address the complexity of the internal tides in a sequential manner, analyzing each mechanism separately to provide a detailed understanding. It uses idealized and semi-realistic modeling approaches that produce a simplified internal tides signal to examine the contribution of oceanic background stratification variability to internal tides variability. The internal tides signal is produced using spectral modeling approaches and these solutions are detailed using vertical mode decomposition. The analysis focuses on two areas characterized by different ocean dynamics: the Bay of Biscay and the western equatorial Atlantic. First, several characteristic stratification conditions are defined using an innovative classification of density profiles in situ, and allowing to represent the stratification variability from a reduced number of typical profiles. From these profiles, the internal tides are simulated in an idealized case using the T-UGOm model, then in a semi-realistic case of the Bay of Biscay using the SYMPHONIE model. The idealized case allows to highlight and quantify the influence of stratification on the amplitude and wavelength of the internal tides for each mode, and to study precisely the associated energy balances. The semi-realistic case allows to extend this study to a realistic context, presenting several generation sites and to address the complexity of interactions between internal waves from these sites. In order to compare these semi-realistic simulations with altimetric data, these data are analyzed according to a seasonal splitting, consistent with the stratification context defined for the simulations. This splitting tests the robustness of the harmonic analysis methods traditionally used for the tide, so this thesis explores a numerical method and its limitations. This work provides a better understanding of the internal tides and the mechanisms that control them, as well as a better understanding of the variability associated with background stratification alone by proposing new approaches. This understanding of the internal tides and the simulations performed also allow to evaluate the impact of the internal tides on the deep resuspension of sediments in order to refine the interpretation of geochemical measurements
Détection automatique multi-échelle et de grande envergure d'oscillations intracérébrales pathologiques dans l'épilepsie par réseaux de neurones artificiels
Get PDFEnviron un tiers des patients épileptiques sont résistants aux médicaments. La seule solution pour les guérir est de retirer la zone cérébrale à l'origine des crises, appelée zone épileptogène (ZE). Pour localiser cette zone, il est parfois nécessaire des mener des explorations par stéréo-électroencéphalographie (SEEG). L'analyse du signal EEG par les neurologues est une étape déterminante du diagnostic, mais la quantité de données générée est colossale. Ainsi, seule une petite partie des enregistrements peut être analysée par les équipes médicales qui se concentrent principalement sur l'activité durant les crises et celle juste autour. Pour caractériser l'étendue et la dynamique du réseau épileptogène, les neurologues étudient aussi des marqueurs intercritiques. Mais certains de ces biomarqueurs sont strictement invisibles à l'œil nu. Le premier objectif de ce travail de thèse interdisciplinaire consistait à établir de nouvelles méthodes pour détecter efficacement et automatiquement les marqueurs intercritiques, à savoir les pointes épileptiques intercritiques (PEIs) et en particulier les fast ripples (FRs). Le second objectif visait à définir et décrire l'intérêt d'enregistrements des marqueurs physiopathologiques de l'épilepsie par l'intermédiaire de micro-électrodes, alors que la plupart des études jusqu'à présent utilisaient des macro-électrodes classiques. Enfin, le troisième objectif était focalisé sur les FRs, avec pour idée de mieux comprendre leur origine, leur émergence et leur implication dans la pathologie. Nos équipes utilisent des électrodes hybrides permettant un enregistrement multi échelle du signal cérébral des patients. Ces électrodes sont constituées de macro-canaux permettant d'enregistrer l'activité de larges populations neuronales et de micro-canaux capables de capturer des signaux plus focaux, pouvant aller jusqu'à l'échelle du neurone unitaire. Nous avons construit un détecteur automatique de PEIs basé sur une nouvelle méthode de traitement du signal que nous avons baptisée Convolutional Kernel Density Estimation (CKDE). Nous avons également élaboré un détecteur automatique de FRs basé sur une approche écologique en trois étapes, imitant le travail du neurologue. Tous ces outils ont été incorporés à des interfaces graphiques utilisateurs (GUI) combinant les différentes fonctionnalités pour en permettre l'utilisation facile et efficiente. La détection des PEIs par CKDE offre la preuve de concept qu'une analyse orientée pixels de l'activité EEG peut être utilisée comme stratégie pour détecter des marqueurs intercritiques. Nous avons évalué cette méthode sur 10 minutes d'enregistrements chez un patient. Quinze PEIs ont été détectées automatiquement parmi lesquelles 13 vrais positifs et 2 faux positifs. Nos résultats principaux concernent toutefois la détection des FRs qui auraient à ce jour le plus grand potentiel dans le diagnostic des épilepsies pharmacorésistantes. Pour entraîner le CNN qui est une pièce maîtresse de notre détecteur, nous avons constitué une base de données de 4 954 FRs détectés manuellement chez 13 patients. Ce détecteur de FRs a été incorporé au logiciel que nous avons imaginé et créé, baptisé Ladybird, utilisé chez 29 patients pour détecter et traiter plusieurs milliers de FRs. Les avancées techniques et théoriques réalisées au cours de ce travail de thèse nous permettent d'envisager une utilisation à grande échelle de nos outils. Notre objectif est que les équipes médicales puissent en bénéficier directement, dans leur routine diagnostic. Un brevet a été déposé en vue d'un processus d'industrialisation.Almost a third of epileptic patients are resistant to medication. The only way to cure them is to remove the area of the brain that causes the seizures, called the epileptogenic zone (EZ). To locate this area, it is sometimes necessary to carry out stereo-electroencephalography (SEEG) investigations. SEEG consists of implanting intracerebral electrodes in the patient, who remains in hospital for about ten to fifteen days. During this period, the patient's intracerebral activity is continuously recorded on more than a hundred recording channels distributed in the brain structures suspected of being involved in the epileptogenic network. The analysis of the EEG signal by neurologists is a crucial step in the diagnosis, but the amount of data generated is tremendous. As a result, only a small fraction of the recordings can be analyzed by medical teams, who focus mainly on activity during and immediately surrounding seizures. To characterise the extent and dynamics of the epileptogenic network, neurologists also study interictal markers. But some of these biomarkers are impossible to detect manually.
The first objective of this interdisciplinary thesis work was to establish new methods to efficiently and automatically detect intercritical markers, namely interictal epileptic discharges (IEDs) and in particular fast ripples (FRs). The second objective was to define and describe the interest of recording pathophysiological markers of epilepsy using micro-electrodes, whereas most studies until now used classical macro-electrodes. Finally, the third objective was focused on FRs, with the idea to better understand their origin, emergence and involvement in the pathology.
Our teams use hybrid electrodes that allow for a multi-scale recording of the brain signal of patients. These electrodes are made up of macro-channels allowing the recording of the activity of large neuronal populations and micro-channels capable of capturing much more focal signals, down to the scale of single neuron activity. We have built an automatic IED detector based on a new method of processing the image-transformed signal using a technique we call Convolutional Kernel Density Estimation (CKDE). We also developed an automatic FR detector based on a three-step, CNN-based, ecological approach, mimicking the work of the neurologist. All these tools have been incorporated into graphical user interfaces (GUIs) that combine the different functionalities for easy and efficient use. The detection of IEDs by CKDE offers proof of concept that a pixel-oriented analysis of EEG activity can be used as a strategy to detect interictal markers. We evaluated this method on 10 minutes of recordings in a patient. Fifteen IEDs were automatically detected, of which 13 were true positives and 2 false positives. However, our main results concern the detection of FRs, which would have the greatest potential in the diagnosis of drug-resistant epilepsies. To train the CNN, which is a key component of our detector, we built a database of 4,954 manually detected FRs in 13 patients at both the EEG-macro and the EEG-micro scales. This multi-scale FR detector was incorporated into the software we designed, called Ladybird, which was used in 29 patients to detect and treat several thousand FRs. The technical and theoretical advances made during this thesis allow us to consider a large-scale use of our tools. Our objective is that medical teams can benefit directly from them, in their diagnostic routine. A patent has been filed in view of an industrialization process
Influence du procédé de perçage sur l'intégrité de surface et la tenue en fatigue de pièces percées en AA2024-T351
Get PDFDans les structures aéronautiques, les trous percés constituent des zones critiques à partir desquelles des endommagements peuvent s'initier en fatigue. En fonction des paramètres et des procédés de perçage employés, les industriels constatent des différences significatives de tenue en fatigue des structures percées. Ces travaux de thèse visent à apporter des éléments de compréhension à cette problématique industrielle, pour le cas pièces percées en AA2024-T351. Ils portent sur l'étude de configurations de perçage industrielles et se focalisent sur deux procédés de perçage : le perçage orbital qui est un procédé présentant de nombreux avantages économiques potentiels et le perçage axial qui est le procédé de perçage conventionnel. L'objectif des travaux est d'évaluer l'impact de la configuration de perçage sur la tenue en fatigue de la pièce percée, mais aussi sur l'intégrité de surface du trou percé. Cela doit permettre d'identifier les paramètres de l'intégrité de surface pilotant la tenue en fatigue et les paramètres majeurs du procédé de perçage contrôlant l'intégrité de surface. La première étape des travaux a été de mener des essais de fatigue afin d'évaluer la performance en fatigue de différentes configurations de perçage. Ceux-ci ont révélé des écarts significatifs de durée de vie en fatigue entre certaines configurations de perçage. La seconde étape a consisté à caractériser expérimentalement l'intégrité de surface des trous percés. Celle-ci a été guidée par un modèle éléments finis prédictif de la profondeur de matériau affectée en sous-surface du trou et de nouvelles méthodes d'analyse (comme la "HOCT") ont dû être envisagées pour certains aspects de l'intégrité de surface dû à la faible profondeur affectée. Cette campagne a montré l'influence prépondérante des aspects internes de l'intégrité de surface (écrouissage et contraintes résiduelles) sur la tenue en fatigue. Enfin, la dernière étape des travaux visait à étudier l'impact des paramètres du procédé de perçage sur l'intégrité de surface. Pour cela, un modèle éléments finis de coupe orthogonale a été développé. L'influence prépondérante de la géométrie de l'outil sur l'intégrité de surface a été montrée.In aircraft structures, drilled holes are major critical areas from where fatigue damage can be initiated. Depending on the drilling parameters and process, manufacturers observe significant different fatigue strength of the drilled structures. This thesis aims to give elements for understanding this industrial problem, for the case of AA2024-T351 drilled parts. It deals with industrial drilling configurations and focus on two drilling processes: orbital drilling which offers many potential economic advantages and axial drilling which is the conventional drilling process. The objective of the study is to assess the impact of the drilling configuration on the fatigue strength of the drilled part, but also on surface integrity of the drilled hole. This has to enable to identify the surface integrity parameters controlling the fatigue strength and the major drilling process parameters driving the surface integrity. The first step of the work was to conduct fatigue tests to assess the fatigue performance of different drilling configurations. These revealed significant differences in fatigue life between some drilling configurations. The second step was to lead an experimental characterization of the surface integrity of the drilled holes. This was orientated by a finite element model predicting the material depth affected in the hole subsurface and new analysis methods (like the "HOCT") had to be considered for some aspects of the surface integrity due to the small depth affected. This campaign showed the dominating influence of the internal aspects of the surface integrity (strain hardening and residual stress) on the fatigue strength. Finally, the last step of the work aimed to study the impact of the drilling process parameters on the surface integrity. For this purpose, a finite element model of orthogonal cutting has been developed. The dominating influence of the tool geometry on the surface integrity has been shown
Interactions fonctionnelles du mégacaryocyte avec la matrice extracellulaire
No full textLa maturation du mégacaryocyte (MK) dans la moelle osseuse mène à l'élongation et la traversée des proplaquettes à travers les sinusoïdes, pour former les plaquettes sanguines. Ce processus complexe est régulé par l'interaction avec le microenvironnement, la matrice extracellulaire (MEC) et les cytokines comme la thrombopoïétine et le Stroma-Derived Facteur -1. Le contact avec la MEC se fait grâce à des structures particulières retrouvées dans de nombreuses cellules : les podosomes. Leur altération conduit à des thrombopénies comme dans le cas des patients atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, où la protéine WASp, majeure pour les podosomes, est mutée. Ces structures punctiformes sont caractérisées par un cœur riche en F-actine et des protéines régulatrices (Cortactine, WASp, GTPases, Tks...), entouré d'un anneau contenant des récepteurs de contact avec la MEC (intégrines par exemple) et des protéines mécanosensitives comme la Vinculine, Taline, Paxilline et la Myosine. Ces protéines sont aussi retrouvées dans les filaments d'actine latéraux qui permettent l'interconnexion de podosomes adjacents. Nous avons montré que le MK forme différentes structures d'actine dépendant du type de matrice avec lequel il est en contact : des podosomes punctiformes sur du fibrinogène, de la fibronectine ou du collagène de type I, et des podosomes linéaires exclusivement au contact du collagène fibrillaire. Par microscopie de super résolution, nous avons décrit l'ultrastructure de ces podosomes et leur composition protéique qui est similaire de celle des punctiformes. L'étude de leur dynamique a montré que les podosomes linéaires venaient essentiellement de la fusion de podosomes punctiformes, bien que la nucléation de novo intervienne aussi. En sa qualité de régulateur central de la dynamique podosomale, nous montrons que la Myosine IIA est indispensable à cette restructuration. Les invadosomes linéaires ont été décrits dans d'autres types cellulaires comme étant des sites privilégiés de digestion de la MEC. De façon surprenante, nous avons observons une forte diminution de la capacité de dégradation de la matrice ainsi que de l'expression de Tks5, protéine centrale de ce processus, au cours de la mégacaryopoïèse, alors que les podosomes linéaires non digestifs, sont de plus en plus nombreux. Ainsi, les podosomes linéaires du MK diffèrent des invadosomes linéaires des autres cellules car ils n'expriment pas Tks5/4. Ce changement de composition se traduit par un changement de fonction puisque nous observons qu'ils développent un potentiel de transmission de forces contractiles résultant en la traction des fibres de collagène à partir d'une matrice relâchée. Si le collagène est rendu immobile par fixation des fibres entre-elles par le glutaraldéhyde, nous constatons que le MK, dont le corps cellulaire est alors la composante la plus malléable, va étendre des protrusions le long des fibres, laissant supposer que ces dernières pourraient en fait servir de guide pour la libération des proplaquettes vers les vaisseaux médullaires. De façon intéressante, nous avons identifié que GPVI intervenait comme récepteur du collagène I pour la formation des podosomes linéaires. Des premiers résultats sur la signalisation impliquée montrent que la kinase Syk et la Calmoduline, connue comme activateur de Myosin Light Chain Kinase qui va phosphoryler la Myosin Light Chain, et donc réguler la fonction de l'actomyosine, interviennent en aval de GPVI. Ces données soutiennent l'hypothèse selon laquelle les progéniteurs hématopoïétiques migrent au cours de la mégacaryopoïèse à travers la moelle osseuse en digérant la matrice extracellulaire via les podosomes, et perdraient cette capacité de dégradation lors de la maturation mégacaryocytaire à proximité des sinusoïdes. Ensuite, des structures similaires aux podosomes vont réaliser une interaction MK-cellule endothéliale. En effet, nous montrons dans un travail collaboratif que les podosomes punctiformes sont présents à l'extrémité des protrusions du MK mature pour engager la migration trans-endothéliale vers le flux sanguin. En conclusion, ce travail montre pour la première fois, un changement de composition protéique, de structure et de fonction des podosomes au cours de la maturation du MK. Ainsi, il ouvre une nouvelle perspective de vision de l'adaptation des podosomes en condition physiologique, au cours de l'établissement de fonctions cellulaires particulières telle que la production des plaquettes.Megakaryocyte (MK) maturation within the bone marrow leads to the production of proplatelets that will cross the endothelial barrier to form platelets within the bloodstream. Interactions with microenvironment, extracellular matrix (ECM) and cytokines such as Thrombopietin or Stroma-Derived Factor-1 are required for differentiation to happen. Contacts with the ECM utilizes specialized structures found in various cell types and called podosomes. Their dysregulation leads to thrombocytopenia as found in the Wiskott-Aldrich syndrome, characterized by a loss of podosomes upon mutation of the WASp protein. Those dot-like structures encompass a core formed by F-actin and regulatory proteins (Cortactin, WASp, GTPases, Tks...), surrounded by a ring containing matrix receptors (e. g. integrines), and mechanosensitive proteins such as Vinculine, Talin, Paxillin, and Myosin. These proteins are also found in lateral actin filaments that interconnect podosomes, thereby allowing co-function of neighbors podosomes. Herein, we demonstrated that MKs formed different actin structures depending on the matrix they interact with: classical dot podosomes on Fibrinogen, fibronectin and type I collagen. However, the later also induced linear podosomes formation in mature MKs. Using Structured Illuminated Microscopy, we elucidated the structure and composition of both types of podosomes and found it to be fairly similar. Videomicroscopy demonstrated that linear podosomes are mainly formed by fusion of dot podosomes, nucleation from extremities of a preexisting small linear podosome being also observed. Linear invadosomes were described in other cells as preferential structures for matrix degradation. Surprisingly, we observed a strong decrease in matrix digestion activity, together with a decrease in the expression of Tks5, a hallmark of degradative abilities during the megakaryopoiesis, while non-digestive linear podosomes accumulated. Indeed, MKs linear podosomes differ from others because they do not express Tks5/4 anymore. Moreover, we demonstrated that Myosin IIA is necessary for linear podosome formation. This switch in composition leads to a change in function because we observed the development of potent force transduction capabilities resulting in traction of loose collagen fibers under MKs. Interestingly, we showed that GPVI acted as collagen I receptor in the formation of linear podosomes. Preliminary data regarding signaling showed that the Syk kinase and Calmodulin, known as an activator of the Myosin Light Chain Kinase which phosphorylates Myosin Light Chain and thereby regulated actomyosin function, acted downstream of GPVI. Taken together, these data support the model in which hematopoietic progenitors migrate through the bone marrow using podosomes digestive activity and lose this function while maturing. However, sinusoids proximity also required mechanosensitive ability of podosomes. Indeed, we published in a collaborative work that podosome-like structures are found at the extremities of mature MKs protrusions to start trans-endothelial crossing to reach the blood flow. To conclude, this work shows for the first time a change in composition, structure and function of podosomes during MK maturation. Thereby, it highlights a new vision of the adaptability of podosomes under physiological conditions, to accommodate the uprising of new specific cellular functions such as platelet production