Laboratoire de Physique Théorique
Thèses en ligne de l'Université Toulouse III - Paul SabatierNot a member yet
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Prolongements des torseurs via les log schémas
Get PDFSoit R un anneau de valuation discrète, de corps de fractions K et de corps résiduel k de caractéristique p > 0. Étant donné un K-schéma en groupes fini plat et commutatif G et une K-courbe lisse et projective C munie d'un point rationnel, on étudie dans cette thèse le prolongement des G-torseurs fppf pointés sur C en torseurs pointés sur un R-modèle régulier de la courbe sur R. Comme on sait que le problème n'a pas toujours de solution dans la catégorie des torseurs fppf, on cherche une solution dans une catégorie plus large, à savoir celle des torseurs logarithmiques. On montre en particulier que le prolongement d'un G-torseur fppf en un torseur log plat se ramène à trouver un R-modèle fini et plat de G, pour lequel un certain morphisme de schémas en groupes dans la Jacobienne J de la courbe se prolonge sur le modèle de Néron de cette dernière. En supposant cette condition satisfaite, on retrouve un critère déjà bien connu de la littérature pour qu'un prolongement fppf existe. Dans un second temps, en généralisant un résultat de Chiodo, on donne un critère pour que le sous-groupe de r-torsion du modèle de Néron de la Jacobienne soit fini et plat sur R. En particulier, cela fournit des exemples intéressants de schémas en groupes commutatifs pour lesquels le critère de notre théorème principal s'applique. Enfin, la dernière partie de cette thèse est consacrée à l'étude d'exemples de prolongements de torseurs. On se donne une courbe hyperelliptique sur Q, dépendant d'un nombre premier p, et dont la Jacobienne contient un sous-groupe isomorphe à (Z/pZ)². Cette dernière propriété implique la donnée d'un mu²p-torseur sur la courbe. On construira pour commencer un modèle régulier de la courbe au-dessus de Zl, pour un certain nombre premier l. Ensuite, on se demandera si le torseur précédent se prolonge sur ce modèle. Pour différentes valeurs de l, on traitera différents exemples qui donneront dans certains cas un prolongement fppf du torseur initial et dans d'autres, un prolongement logarithmique ne provenant pas d'un torseur fppf.Let R be a discrete valuation ring, with field of fractions K and residue field k of characteristic p > 0. Given a finite flat and commutative group scheme G over K and a smooth projective curve C over K with a rational point, we study in this thesis the extension of pointed fppf G-torsors over C to pointed torsors over a regular model of C over R. We already know that an fppf extension of the torsor doesn't always exist. Therefore, we look for a solution in a larger category, namely the category of logarithmic torsors. We prove that extending a G-torsor into a log flat torsor amounts to finding a finite flat model of G over R, for which a certain group scheme morphism to the Jacobian of the curve extends to the Néron model of J. Assuming that this condition is satisfied, we shall see that we get to an already well-known criterion in the literature for the torsor to admit an fppf extension.In a second step, by generalizing a result by Chiodo, we give a criterion for the r-torsion subgroup of the Néron model of J to be a finite flat group scheme, and this yields interesting examples of commutative group schemes satisfying the criterium of our main theorem. Finally, the last part of this thesis is devoted to the study of some examples of extension of torsors. Let's give an hyperelliptic curve over Q depending on some prime number p and whose Jacobian contains a subgroup isomorphic to (Z/pZ)². This last property implies the data of a mu²p-torsor over the curve. To begin with, we construct a regular model of the curve above Zl, for some prime number l. Then, we will see if the previous torsor extends over this model. For various values of l, we will see two different cases, where in the first one the initial torsor extends into an fppf torsor over the regular model constructed, while in the second one, the torsor admits a logarithmic extension but not an fppf one
Estimation de l'humidité du sol à haute résolution spatio-temporelle : une nouvelle approche basée sur la synergie des observations micro-ondes actives/passives et optiques/thermiques
Get PDFLes capteurs micro-ondes passifs SMOS et SMAP fournissent des données d'humidité du sol (SM) à une résolution d'environ 40 km avec un intervalle de 2 à 3 jours à l' échelle mondiale et une profondeur de détection de 0 à 5 cm. Ces données sont très pertinentes pour les applications cli-
matiques et météorologiques. Cependant, pour les applications à échelle régionales (l'hydrologie) ou locales (l'agriculture), des données de SM à une haute résolution spatiale (typiquement 100 m ou plus fine) seraient nécessaires. Les données collectées par les capteurs optiques/thermiques et les radars peuvent fournir des indicateurs de SM à haute résolution spatiale, mais ces deux
approches alternatives ont des limites. En particulier, les données optiques/thermiques ne sont pas disponibles sous les nuages et sous les couverts végétaux. Quant aux données radar, elles sont sensibles à la rugosité du sol et à la structure de la végétation, qui sont tous deux difficiles à
caractériser depuis l'espace. De plus, la résolution temporelle de ces données est d'environ 6 jours. Dans ce contexte, la ligne directrice de la thèse est de proposer une nouvelle approche qui combine pour la première fois des capteurs passifs micro-ondes, optiques/thermiques et actifs micro-ondes (radar) pour estimer SM sur de grandes étendues à une résolution de 100 m chaque jour. Notre hypothèse est d'abord de nous appuyer sur une méthode de désagrégation existante (DISPATCH) des données SMOS/SMAP pour atteindre la résolution cible obtenue par les radars. A l'origine,
DISPATCH est basé sur l'efficacité d' évaporation du sol (SEE) estimée sur des pixels partiellement végétalisés à partir de données optiques/thermiques (généralement MODIS) de température de surface et de couverture végétale à résolution de 1 km. Les données désagrégées de SM sont ensuite combinées avec une méthode d'inversion de SM basée sur les données radar afin d'exploiter les capacités de détection des radars Sentinel-1. Enfin, les capacités de l'assimilation des donnés satellitaires de SM dans un modèle de bilan hydrique du sol sont évaluées en termes de prédiction de SM à une résolution de 100 m et à une échelle temporelle quotidienne.Dans une première étape,
l'algorithme DISPATCH est amélioré par rapport à sa version actuelle, principalement 1) en étendant son applicabilité aux pixels optiques entièrement végétalisés en utilisant l'indice de sécheresse de la végétation basé sur la température et un produit de couverture végétale amélioré, et 2) en augmentant la résolution de désagrégation de 1 km à 100 m en utilisant les données optiques/thermiques de Landsat (en plus de MODIS). Le produit de SM désagrégé à la résolution de 100 m est validé avec des mesures in situ collectées sur des zones irriguées au Maroc, indiquant une corrélation spatiale quotidienne variant de 0,5 à 0,9. Dans un deuxième étape, un nouvel algorithme est construit en développant une synergie entre les données DISPATCH et radar à 100 m de résolution. En pratique, le produit SM issu de
DISPATCH les jours de ciel clair est d'abord utilisé pour calibrer un modèle de transfert radiatif radar en mode direct. Ensuite, le modèle de transfert radiatif radar ainsi calibré est utilisé en mode inverse pour estimer SM à la résolution spatio-temporelle de Sentinel-1. Sur les sites de
validation, les résultats indiquent une corrélation entre les mesures satellitaires et in situ, de l'ordre de 0,66 à 0,81 pour un indice de végétation inférieur à 0,6. Dans une troisième et dernière étape, une méthode d'assimilation optimale est utilisée pour interpoler dans le temps les données de SM à la résolution de 100 m. La dynamique du produit SM dérivé de l'assimilation de SM DISPATCH à 100 m de résolution est cohérente avec les événements d'irrigation. Cette approche peut être facilement appliquée sur de grandes zones, en considérant que toutes les données (télédétection et météorologique) requises en entrée sont
disponibles à l' échelle globale.SMOS and SMAP passive microwave sensors provide soil moisture (SM) data at 40 km resolution every 2-3 days globally, with a 0-5 cm sensing depth relevant for climatic and meteorological applications. However, SM data would be required at a higher (typically 100 m or finer) spatial resolution for many other regional (hydrology) or local
(agriculture) applications. Optical/thermal and radar sensors can be used for retrieving SM proxies at such high spatial resolution, but both techniques have limitations. In particular, optical/thermal data are not available under clouds and under plant canopies. Moreover, radar data are sensitive to soil roughness and vegetation structure, which are challenging to characterize from outer space, and have a repeat cycle of at least six days, limiting the observations' temporal frequency. In this context, the leading principle of the thesis is to propose a new approach that combines passive microwave, optical/thermal, and active microwave (radar) sensors for the first time to retrieve SM data at 100 m resolution on a daily temporal scale. Our assumption is first to rely on an existing disaggregation method (DISPATCH) of SMOS/SMAP SM data to meet the target resolution achieved by radars. DISPATCH is originally based on the soil evaporative efficiency (SEE) retrieved over partially vegetated pixels from 1 km resolution optical/thermal (typically MODIS) surface temperature and vegetation cover data. The disaggregated SM data is then combined with a radar-based SM retrieval method to exploit the sensing capabilities of the Sentinel-1 radars. Finally, the efficacy of the assimilation of satellite-based SM data in a soil water balance model is assessed in terms of SM predictions at the 100 m resolution and daily temporal scale. As a first step, the DISPATCH algorithm is improved from its current version by mainly 1) extending its applicability to fully vegetated optical pixels using the temperature vegetation dryness index and an enhanced vegetation cover product, and 2) increasing the targeted downscaling resolution from 1 km to 100 m using Landsat (in addition to MODIS) optical/thermal data. The 100 m resolution disaggregated SM product is validated with in situ measurements collected over irrigated areas in Morocco, showing a daily spatial correlation in the range of 0.5-0.9.
As a second step, a new algorithm is built on a synergy between DISPATCH and radar 100 m resolution data. In practice, the DISPATCH SM product available on clear sky days is first used to calibrate a radar radiative transfer model in the direct mode. Then the calibrated radar radia-
tive transfer model is used in the inverse mode to estimate SM at the spatio-temporal resolution of Sentinel-1. Results indicate a positive correlation between satellite and in situ measurements in the range of 0.66 to 0.81 for a vegetation index lower than 0.6. As a third and final step, an optimal assimilation method is used to interpolate 100 m resolution SM data in time. The assimilation exercise is undertaken over irrigated crop fields in Spain. The analyzed SM product derived from the assimilation of 100 m resolution DISPATCH SM is consistent with irrigation events. This approach can be readily applied over large areas, given
that all the required input (remote sensing and meteorological) data are available globally
Ligands de structures G-quadruplex d'acides nucléiques : modélisation, synthèse et activité antivirale
Get PDFLes séquences d'acides nucléiques riches en guanines peuvent former des structures non canoniques d'ADN ou d'ARN par repliements à 4 brins appelées G-quadruplex (G4). Ces structures particulières interviennent comme régulateurs dans les processus fondamentaux du vivant (transcription, traduction, etc.). De par leur structure originale les G4s peuvent être ciblés par des petites molécules, ou ligands, de façon à interférer avec leur fonction biologique. Les G4s ont notamment fait l'objet d'une attention particulière comme cible pharmacologique pour le traitement du cancer ou des infections virales. Il est à noter que dans le génome du virus VIH-1 les séquences de G4s se trouvent particulièrement bien conservées et constituent donc des cibles privilégiées. Les porphyrines sont connues pour être d'excellents ligands de G4. Certains dérivés de porphyrines portant plusieurs charges cationiques et présentant un coeur métallé par de l'or(III) possèdent une activité antivirale remarquable contre le virus VIH-1 qui de plus, se corrèle avec leur capacité à se lier in vitro à des G4s présents dans le génome du VIH-1. Le travail de thèse a consisté dans une première partie à préparer un dérivé biotinylé de la porphyrine la plus active sur le VIH-1 pour mieux comprendre son mécanisme d'action biologique et identifier les G4s cibles responsables de l'inhibition de la réplication virale par cette molécule. L'élaboration de ce dérivé biotinylé, a donné lieu à la synthèse d'une librairie de molécules qui ont fait l'objet d'une étude de relation structure/activité pour le ciblage des G4s. Le composé biotinylé ainsi optimisé a permis d'isoler de l'ARN du VIH-1 à partir de cellules infectées in vitro. Ce résultat démontre l'efficacité du composé porphyrine-biotine à séquestrer des ARNs viraux structurés en G-quadruplex et confirme donc l'existence de G4s essentiels à la réplication dans le génome de VIH-1. Dans une deuxième partie, la modélisation moléculaire est mise à profit afin, d'une part de compléter les études de relation structure/activité effectuées sur les porphyrines déjà synthétisées et d'autre part d'orienter la synthèse vers de nouvelles porphyrines dont l'affinité pour les G4s viraux et en conséquence, l'activité antivirale seraient meilleures. Nous avons pour cela effectué des calculs d'énergie libre d'interaction en appliquant la méthode de transformation alchimique, qui est basée sur un ensemble de simulations de dynamique moléculaire. La méthode a été dans un premier temps validée par la détermination des énergies libres d'interaction entre les porphyrines expérimentales et un G-quadruplex de VIH-1 dont la structure est décrite. Elle a ensuite été mise oeuvre sur une librairie originale de porphyrines fluorées et/ou nitrées. Ces résultats théoriques nous permettent de proposer de nouveaux dérivés de porphyrines potentiellement plus affins pour les G4s par comparaison avec la meilleure porphyrine antivirale prise comme référence.Guanine-rich DNA and RNA sequences are capable of folding into non-canonic, four-stranded G-quadruplex structures referred to as G4. They are involved in the fundamental processes of life (transcription, translation, etc.). Due to their original structure they may be targeted by small molecules, or ligands, in order to tune their biological function. Indeed, G-quadruplex structures have received particular attention as potential pharmacological targets for the treatment of cancer or viral infections. It is worth noting that the G4 sequences of HIV-1 virus genome are highly conserved regions and thus correspond to attractive target. Porphyrins are known as excellent G4 ligands. Some porphyrin derivatives bearing several cationic charges and a central gold(III) metal ion show a noticeable antiviral activity against HIV-1 virus. Besides, their activity correlates with their affinity for viral G4s in vitro. The work was devoted, in a first part, to the preparation of a porphyrin-biotin conjugate of the most active porphyrin against HIV-1 in order to better understand its mechanism of action and to identify the targeted viral G4s responsible for the inhibition of viral replication by the porphyrin. The design/synthesis of such a biotinylated conjugate implied the preparation of a library of porphyrin derivatives that were subjected to a structure/activity study for their capacity of recognition of viral G4s. The resulting best porphyrin-biotin conjugate allowed the pull-down of HIV-1 RNA from infected cells in vitro. This result demonstrates the efficiency of the porphyrin-biotin conjugate to trap viral G4-folded RNA and confirms the importance of such structures in HIV-1 replication cycle.
In the second part of the thesis, molecular modeling was used on the one hand, to explore the structure/activity relationship of already available porphyrin derivatives, and on the other hand, to propose new porphyrins endowed with higher affinity for G4s and as a consequence, better antiviral activity. We performed interaction free energy calculations with the Alchemical Binding Free Energy method based on successive molecular dynamic simulations. In a first step, we validated the method with existing porphyrins and a HIV-1 virus G4 sequence of known structure. Then, the method was applied to original fluoro- and nitro-porphyrin derivatives. The data allow us to propose some new porphyrins with potential higher affinity for G4 with respect to the best antiviral porphyrin taken as a reference compound
Une approche de bout en bout du tolérancement statistique sous contraintes industrielles : contribution au jumeau virtuel industriel
Get PDFDans le processus de fabrication d'un produit, diverses étapes d'assemblage sont nécessaires. Plusieurs types d'exigences sont à respecter à chaque niveau et ils impliquent de considérer les incertitudes de dimensions sur les pièces à assembler. Le tolérancement est l'activité en charge de la gestion de ces incertitudes et intervient à la fois en phase de développement du produit et en phase série. Dans le contexte de l'industrie aéronautique, en particulier en ce qui concerne le tolérancement sur les aérostructures, des spécificités sont à prendre en compte pour l'élaboration de méthodes et outils adéquats. Avant la mise en production, une des problématiques principales du tolérancement est l'allocation de limites de tolérance adaptées à un certain taux acceptable de rebut. Le but est de permettre aux acteurs concernés par les intervalles de tolérance de s'accorder sur une valeur de tolérance cohérente et robuste. Une méthodologie statistique basée sur une approche type borne de Chernov appliquée à une somme de distributions uniformes est proposée. En phase de production, la disponibilité de données de mesure permet de raffiner la démarche du tolérancement statistique. Le modèle linéaire considéré peut être corrigé à la faveur de nouvelles approches. Une méthodologie de gestion des critères d'acceptation sur les valeurs de tolérance est également proposée, en basant l'outil d'aide à la décision sur des notions de risques définies en adéquation avec les acteurs industriels. Dans le cadre de la révision du partage de tolérances dans un assemblage, un problème d'optimisation est formulé avec des coûts industriels appropriés afin de proposer le re-partage optimal de tolérances dans une chaîne de côte. Enfin, les méthodologies proposées sont implémentées dans les outils permettant le traitement industriel et la gestion de bout en bout des tolérances depuis les pièces élémentaires jusqu'à l'assemblage final du produit, contribuant ainsi à l'élaboration du jumeau virtuel du produit.In the manufacturing process of a product, various assembly steps are necessary. Several types of requirements have to be met at each level and involve considerations about dimensional uncertainties on the parts to be assembled. Tolerancing is the activity in charge of the management of these uncertainties and takes place both in the product development phase and in the series production phase. In the context of the aeronautics industry, in particular with regards to tolerancing on aerostructures, specificities have to be taken into account in the development of adequate methods and tools. Prior to production, one of the main issues of tolerancing amounts to allocate tolerance limits suited to a given acceptable scrap rate. The aim is to allow the actors concerned with tolerance intervals to agree on a consistent and robust tolerance value. A statistical methodology based on a Chernov bound approach applied to a sum of uniform distributions is proposed. In the production phase, the availability of measurement data allows to refine the statistical tolerancing approach. The linear model often considered can be corrected to serve new approaches. A methodology to manage acceptance criteria on tolerance values is proposed, basing the decision support on risk concepts pertinently defined for industrial actors. Within the framework of the revision of tolerance sharing in an assembly, an optimization problem is formulated with appropriate industrial costs in order to propose the optimal tolerance re-sharing in a stack chain. Finally, the proposed methodologies are implemented in tools allowing industrial processing and end-to-end management of tolerances from elementary parts to final product assembly, thus contributing to the elaboration of the product virtual twin
Notation et processus outillé pour la description, l'analyse et la compréhension de l'automatisation dans les systèmes de commande et contrôle
Get PDFL'automatisation permet à certains systèmes d'exécuter des fonctions sans contrôle extérieur et d'adapter les fonctions qu'ils exécutent à de nouveaux contextes ou buts. Les systèmes contenant de l'automatisation sont de plus en plus utilisés, autant pour aider les humains dans les tâches du quotidien, avec, par exemple, le lave-vaisselle, que dans leur vie professionnelle, par exemple pour un pilote d'avion, le cockpit. Dans le domaine de l'aéronautique, l'automatisation a permis de progressivement réduire le nombre de 4 pilotes à 2 pilotes. L'automatisation a d'abord été considérée comme un moyen d'augmenter les performances et réduire l'effort en migrant des tâches précédemment allouées aux humains à des systèmes. Ceci, dans l'hypothèse où les systèmes seraient meilleurs que les humains pour réaliser certaines tâches et vice-versa. Le MABA-MABA (Machine Are Better At - Man Are Better At) de Paul Fitts est une proposition de méthode d'allocation de tâches et de fonctions reprenant cette hypothèse. Dans la continuité de cette hypothèse, différentes descriptions de niveaux d'automatisation ont été proposées. Les 10 niveaux d'automatisation de Parasuraman, Sheridan et Wickens décrivent différentes allocations de tâches et de fonctions entre l'humain et le système. Plus le niveau d'automatisation augmente, plus le nombre de tâches migrées de l'humain vers le système est important. Ces approches ont fait l'objet de critiques, notamment à travers " MABA-MABA or Abracadabra? Progress on Human-Automation Coordination " de Dekker et Woods qui soulignent que l'introduction de l'automatisation induit de nouvelles tâches allouées à l'humain pour gérer cette automatisation. Ils rappellent aussi que ces approches masquent l'aspect coopératif du couple humain-système contenant de l'automatisation. Dans le but de caractériser cette coopération humain-système, il a été montré qu'il est important de considérer, lors de la phase de conception, l'allocation de l'autorité, de la responsabilité, du contrôle et de l'initiative de modifications de ces allocations lors de l'activité. Cependant dans les approches existantes, la conception de l'automatisation et de la coopération avec l'humain est considérée à haut niveau en amont dans le cycle de conception et de développement du système. Ces travaux ne fournissent pas de support pour raisonner sur l'allocation des ressources, des transitions de contrôle, de la responsabilité et de l'autorité tout au long du cycle de conception et de développement du système. L'objectif de cette thèse est de démontrer qu'il est possible d'analyser et de décrire à bas niveau les tâches et les fonctions ainsi que la coopération entre l'humain et le système contenant de l'automatisation. Cette analyse et cette description permet de caractériser les tâches, les fonctions et la coopération en terme d'autorité, de responsabilité, de partage de ressources et d'initiation de transition de contrôle. Cela, dans l'objectif de fournir un cadre conceptuel et un processus outillé à base de modèles pour l'analyse structurée et la compréhension de l'automatisation. Afin de montrer la faisabilité de cette approche, cette thèse présente les résultats de son application à une étude de cas industrielle dans le domaine d'application de l'aéronautique.Automation enables systems to execute some functions without outside control and to adapt functions they execute to new contexts and goals. Systems with automation are used more and more to help humans in everyday tasks with, for example, the dishwasher. Systems with automation are also used to help humans in their professional life. For example, in the field of aeronautics, automation has gradually reduced the number from 4 pilots to 2 pilots. Automation was first considered as a way to increase performance and reduce effort by migrating tasks previously allocated to humans to systems. This, in the hypothesis that systems would be better than humans would at performing certain tasks and vice-versa. Paul Fitts proposed MABA-MABA (Machine Are Better At - Man Are Better At), a tasks and functions allocation method based on this hypothesis. In line with this hypothesis, various descriptions of levels of automation have been proposed. The 10 levels of Automation (LoA) by Parasuraman, Sheridan et Wickens describe different tasks and functions allocations between the human and the system. The higher the level of automation, the more tasks migrate from human to system. These approaches have been the subject of criticism. " MABA-MABA or Abracadabra? Progress on Human-Automation Coordination " of Dekker and Woods highlights that automation leads to new tasks allocated to humans to manage this automation. Moreover, they recall that these approaches hide the cooperative aspect of the human-system couple. To characterize the human-system cooperation, the importance of considering, at design time, the allocation of authority, responsibility, control and the initiative to modify these allocations during the activity was demonstrated. However, the existing approaches describe a high-level design of automation and cooperation early in the design and development process. These approaches do not provide support for reasoning about the allocation of resources, control transitions, responsibility and authority throughout the design and development process. The purpose of this thesis is to demonstrate the possibility to analyze and describe at a low-level tasks and functions as well as the cooperation between humans and the system with automation. This analysis and this description enable to characterize tasks, functions and the cooperation in terms of authority, responsibility, resource sharing and control transition initiation. The aim of this work is to provide a framework and a model-based and tool supported process to analyze and understand automation. In order to show the feasibility of this approach, this thesis presents the results of the application of the proposed process to an industrial case study in the field of aeronautics
Diversité, complexité et sévérité du handicap dans le syndrome de Prader-Willi : comprendre les particularités pour prévenir le surhandicap. Études réalisées à partir de la base de données de patients pédiatriques du Centre de référence
No full textLe syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique rare du neurodéveloppement (1/20000 naissances), résultant de l'absence d'expression de certains gènes d'origine paternelle situés sur le chromosome 15 dans la région q11-q13. Les mécanismes aboutissant à l'absence d'expression des allèles paternels sont variés : délétion, disomie maternelle, déficit d'empreinte ou des translocations chromosomiques impliquant cette région du chromosome 15.
Le SPW associe une obésité sévère d'apparition précoce (liée à une anomalie hypothalamique entraînant des dysfonctions endocriniennes multiples), à des troubles du comportement, des difficultés d'apprentissage, un déficit des habiletés sociales, voire des troubles psychiatriques sévères. L'histoire naturelle de la maladie est aujourd'hui bien décrite. Bien qu'à ce jour, aucune thérapeutique efficace ne soit disponible pour réduire l'ensemble du tableau clinique complexe du SPW, ces dernières années ont vu l'évolution de ces enfants très nettement améliorée par un diagnostic précoce dès la période néonatale, une prise en charge multidisciplinaire et le traitement par l'hormone de croissance (GH). Également, des politiques publiques à niveau national ont été mises en place. Le plan National Maladies Rares lancée en 2004 pour le Ministère de la Santé, structure l'organisation de l'offre de soins pour les maladies rares avec la labellisation des Centres de Référence et une identification de Centres de Compétences permettant un maillage territorial. De ce fait, le cours de la maladie se voit aujourd'hui sensiblement modifié.
Dans un contexte d'évolutions profondes des conditions du diagnostic et de la prise en charge, notre projet vise à étudier l'impact des nouvelles pratiques sur l'histoire naturelle de la pathologie. D'une part, à partir des données de la base de données du Centre de Référence nous avons étudié les causes de mortalité. Nos résultats montrent que les principales causes de décès dans cette population sont d'origine respiratoire. Malgré les progrès réalisés, l'âge du décès reste précoce avec un âge médian de 30 ans. D'autre part, en complétant la base de données par des données issues de la recherche clinique, nous avons pu démontrer qu'il existe une relation entre l'hormone ghréline (anormalement élevée dans cette population) et la scoliose (problème orthopédique à forte prévalence chez les patients atteints du SPW). Ces questions font partie d'un projet plus vaste sur la mise à jour et l'exploitation de la base de données des patients du Centre de Référence du SPW. Cette base de données est une source inestimable d'informations sur les patients atteints du SPW de toute la France. Cette thèse a permis de vérifier la base de données patients et de la compléter avec des données spécifiques afin de répondre à des questions sur des sujets d'actualité qui se posent dans le SPW.Prader-Willi Syndrome (PWS) is a rare and complex neurodevelopmental disorder (birth prevalence 1/20000) resulting from the absence of paternally expressed genes located on chromosome 15 at the locus q11-q13 caused by a paternal deletion, maternal uniparental disomy (mUPD), imprinting errors, or paternal chromosomal translocation.
PWS is associated with severe obesity starting in early life, linked to a hypothalamic abnormality entailing multiple endocrine and metabolic disorders. Behavioral disorders, learning disability, a deficit of social skills, and serious psychiatric and developmental troubles are also part of the wide range of symptoms and signs of PWS. The natural history of the disease is well known today.
There is currently no cure or treatment that can reduce the full clinical picture of the disease. However, early diagnosis, multidisciplinary care, and growth hormone (GH) treatment have improved outcomes in recent years.
Along with the substantial modifications in management strategies, public health policies were developed. In France, the National Plan for Rare Disease launched in 2004 by the French Ministry of Health, structured the care of people with rare disorders through the creation of Reference Centers. All these progresses have helped to change the course of this disease. Given these profound changes in diagnosis and care of patients with PWS, our project aims to study the impact of new practices on the natural history of the disease. On the one hand, from the data of the database of the Reference Center we studied the causes of mortality. Our results show that the main causes of death in this population are of respiratory origin. Despite the progress made, the age of death remains early with a median age of 30 years. On the other hand, by completing the database with data from clinical research, we were able to demonstrate that there is a relationship between the hormone ghrelin (abnormally high in this population) and scoliosis (an orthopedic problem with a high prevalence in patients with PWS). These concerns are part of a larger project on the updating and exploitation of the PWS French Reference Center patient database. This database is an invaluable source of information on patients with PWS from all over France. This thesis helped to verify the patient database and to extend it with specific data to answer questions on current topics in PWS
Développement de nouveaux catalyseurs à base de cuivre : des complexes aux nanoparticules bien définies
No full textLes nanocatalyseurs à base de cuivre ont connu un grand intérêt pour les applications synthétiques depuis le début du 20e siècle. Ces énormes efforts sont principalement basés sur deux aspects clés : i) le cuivre est un métal abondant sur terre avec une faible toxicité, conduisant à des matériaux catalytiques peu coûteux et respectueux de l'environnement ; et ii) le cuivre peut stabiliser différents états d'oxydation (0 à +3) pour les systèmes moléculaires et à base de nanoparticules, ce qui favorise différents types d'interactions métal-réactif. Cette polyvalence chimique permet différentes voies, impliquant des intermédiaires radicalaires ou ioniques à base de cuivre. Ainsi, les nanoparticules à base de cuivre sont devenues des catalyseurs commodes, en particulier pour les réactions de couplage, transformations présentes dans un nombre remarquable de procédés apportant des composés organiques à haute valeur ajoutée, qui trouvent un intérêt dans différents domaines (chimie médicinale, produits naturels, médicaments, matériaux...) . Mon projet vise le développement de nouveaux systèmes catalytiques à base de métaux pour l'activation de petites molécules. En particulier les nanoparticules de métaux et d'oxydes métalliques en se concentrant sur les métaux de première ligne pour la nanocatalyse ainsi que l'utilisation de complexes de coordination en catalyse homogène. Ce travail s'est concentré sur l'étude de catalyseurs à base de cuivre à la fois sous forme de nanoparticules et de complexes métalliques pour leur étude en tant que catalyseurs de réactions de couplage. Dans ce travail, plusieurs nanocatalyseurs ont été préparés en utilisant des solvants durables comme le glycérol et le PEGMe2, ajoutant de la valeur à leurs propriétés physiques avantageuses pour la préparation de nanoparticules. Nos nanomatériaux peuvent être composés de 3 composés à base de cuivre : Cu(0) NP, Cu@Cu1-2O NP et CuS nanoparticules qui ont été entièrement caractérisées par UV-Vis, XPS, analyse élémentaire. Les propriétés catalytiques des nanomatériaux à base de cuivre ainsi que des complexes ont été étudiées pour la promotion de réactions de couplage. Parmi nos 3 nanomatériaux, nous nous sommes concentrés sur l'étude du potentiel catalytique des nanoparticules de cuivre à valence zéro prouvant qu'elles sont actives pour l'hydroamination des alcynes, l'homocouplage oxydatif (utilisant à la fois l'air et le N2O) et l'hydratation des alcynes. Nous étions également intéressés à examiner de plus près l'activation de C(sp3)-H favorisée par Cu(II), pour cette raison, une collection d'imines a été synthétisée et le rôle des sels de cuivre(II) a été étudié dans le but de mieux comprendre le processus et les mécanismes qui ont permis au cuivre d'effectuer une telle transformation. Cela a abouti au développement d'une nouvelle méthode catalytique pour la préparation d'imidazo[1,5-a]pyridines utilisant l'activation C-H dans de multiples positions. En conclusion, ce travail offre un aperçu de certaines des voies catalytiques que ce métal abondant est capable d'offrir, plus précisément son utilisation dans les couplages oxydatifs, l'hydratation des alcynes, l'hydroamination et l'activation du CH, en examinant de près les processus d'activation des liaisons utilisant les deux complexes du cuivre. et nanoparticules à base de cuivre et proposant de nouvelles méthodes de couplage utilisant ces espèces comme catalyseurs et mettant une attention particulière à la durabilité grâce à l'utilisation de solvants bio-sourcés (glycérol, PEG...) et de méthodes énergétiquement efficaces (réactivité micro-ondes).Copper-based nanocatalysts have been of great interest for synthetic applications since the beginning of the 20th century. These huge efforts are mainly based on two key aspects: i) copper is an abundant metal on earth with low toxicity, leading to inexpensive and environmentally friendly catalytic materials; and ii) copper can stabilize different oxidation states (0 to +3) for molecular and nanoparticle-based systems, which promotes different types of metal-reagent interactions. This chemical versatility allows for different pathways, involving radical or ionic copper-based intermediates. Thus, copper-based nanoparticles have become convenient catalysts, in particular for coupling reactions, transformations present in a remarkable number of processes providing organic compounds with high added value, which are of interest in different fields (medicinal chemistry, natural products, medicines, materials, etc.). My project aims at the development of new catalytic systems based on metals for the activation of small molecules. In particular metal and metal oxide nanoparticles focusing on frontline metals for nanocatalysis as well as the use of coordination complexes in homogeneous catalysis. This work has focused on the study of copper-based catalysts both in the form of nanoparticles and metal complexes for their study as catalysts of coupling reactions. In this work, several nanocatalysts were prepared using durable solvents like glycerol and PEGMe2, adding value to their advantageous physical properties for the preparation of nanoparticles. Our nanomaterials can be composed of 3 copper-based compounds: Cu(0) NP, Cu@Cu1-2O NP and CuS nanoparticles which have been fully characterized by UV-Vis, XPS, elemental analysis. The catalytic properties of copper-based nanomaterials as well as complexes have been studied for the promotion of coupling reactions. Among our 3 nanomaterials, we focused on studying the catalytic potential of zero-valence copper nanoparticles proving that they are active for hydroamination of alkynes, oxidative homocoupling (using both air and N2O) and the hydration of alkynes. We were also interested in looking more closely at Cu(II)-promoted C(sp3)-H activation, for this reason a collection of imines was synthesized and the role of copper(II) salts was studied in order to better understand the process and mechanisms that allowed copper to perform such a transformation. This resulted in the development of a novel catalytic method for the preparation of imidazo[1,5-a]pyridines using C-H activation at multiple positions. In conclusion, this work offers insight into some of the catalytic pathways this abundant metal is able to offer, specifically its use in oxidative couplings, alkyne hydration, hydroamination and CH activation, examining closely the bond activation processes using the two copper complexes. and nanoparticles based on copper and proposing new coupling methods using these species as catalysts and paying particular attention to sustainability through the use of bio-sourced solvents (glycerol, PEG, etc.) and energy-efficient methods (micro reactivity -waves)
Synthèse sur surfaces conductrices et isolantes assistée par lumière UV
Get PDFL'objectif de cette thèse est d'établir une stratégie efficace pour réaliser des réactions chimiques sur des surfaces isolantes en utilisant des molécules halogénées comme briques élémentaires. Après activation, ces unités liées de manière covalente forment des fils moléculaires et peuvent être utilisées pour étudier leurs propriétés électroniques et des phénomènes de transfert électronique en utilisant la microscopie à effet tunnel à basse température (LT-STM). Ces fils sont formés par réaction d'Ullman qui compte trois étapes : d'abord les liaisons carbone-halogène sont rompues et un état intermédiaire radicalaire est créé. Ensuite, un recuit permet la diffusion des radicaux qui peuvent se lier les uns aux autres pour former des liaisons covalentes dans une troisième étape. Ici, le substrat joue non seulement un rôle de support, mais sert aussi à catalyser le processus. L'énergie d'activation nécessaire pour initier la réaction chimique par clivage des liaisons peut être obtenue par chauffage thermique où le clivage et la diffusion se produisent ensemble, ou par lumière UV, qui introduit un paramètre supplémentaire pour contrôler la réaction en séparant les étapes du clivage et de la diffusion. Pour étudier les propriétés électroniques intrinsèques des produits de la réaction chimique, ceux-ci doivent être découplés du substrat métallique. Le MgO en film ultramince de (1-2 monocouches d'épaisseur) présente l'avantage de conserver une large bande interdite (6 eV) pour empêcher l'hybridation molécule-métal, tout en permettant les mesures STM et en étant transparent dans le domaine UV. Dans ce but, les paramètres de croissance optimaux ont été établis pour obtenir de grands îlots ultraminces de MgO, plats et sans défaut. Afin de déterminer l'effet de l'irradiation UV sur les réactions chimiques, le diiodo-p-terphényle et le dibromo-p-terphényle ont été étudiés comme précurseurs modèles sur deux substrats métalliques, à savoir Ag(111) et Ag(001). La comparaison entre activation thermique et par lumière UV nous permet de conclure que (i) la température de réaction pour obtenir des fils de poly-para-phénylène a été diminuée de 50 K et (ii) la réactivité de la surface a été accrue pour devenir similaire à celle de substrats beaucoup plus réactifs comme le Cu(111). En raison des limitations techniques de notre dispositif expérimental, c'est-à-dire l'impossibilité d'irradier avec des UV le substrat à basse température, les fils organométalliques se créent sur les parties métalliques non couvertes. Le coefficient de diffusion élevé des espèces déshalogénées et l'énergie de liaison élevée des fils de poly-para-phénylène sur la surface de Ag(100) empêchent toute manipulation postérieure des fils par la pointe STM pour les transférer sur MgO. Par conséquent, dans la dernière partie de ce travail, des précurseurs de complexes de coordination ont été utilisés, en profitant de leur taux de diffusion plus faible et d'une interaction plus élevée avec la surface de l'oxyde. Les précurseurs bromés synthétisés au CEMES sont des dérivés de ligands salen et salophen. Un dérivé de salen a base de Cu a d'abord été étudié, mais les liaisons se sont avérées trop labiles pour conserver l'integrite de l'architecture moléculaire. Cependant, en utilisant le Ni comme atome central, des fils ont été synthétisées avec succès directement sur la surface du MgO. Après cyclodéshydrogénation, seuls restent des dimères sur la surface du MgO. En utilisant cette stratégie, d'autres structures (supermolécules, fils ou réseaux) pourraient être créées directement sur surface isolante. Cela va au-delà de la chimie en solution et de nouvelles architectures moléculaires non réalisables par chimie humide pourraient être créées directement sur des surfaces. Jusqu'à présent, la majeure partie des études ont porte sur la chimie sur surfaces métalliques, quelques-unes sur surfaces isolantes, et aucune sur des surfaces de MgO, ce qui était l'objectif du présent travail.The aim of this thesis is to establish a successful strategy to achieve chemical reactions on insulating surfaces using halogen functionalized molecules as building blocks. Upon activation, covalently bonded units forming molecular wires could be fabricated and be used to study electronic transfer phenomena and electronic and magnetic properties using Low Temperature Scanning Tunneling Microscopy (LT-STM). The molecular wires are formed by Ullman reaction which takes place in three steps: first the carbon-halogen bonds are broken and an intermediate state of radical molecules is created. Then, annealing allows diffusion of the radicals that might bind to each other to form covalent bonds in a third step. Here, the substrate plays a role as mechanical support, but also is used to catalyze the process. The activation energy needed to initiate the chemical reaction by bond cleavage might be given by thermal heating where cleavage and diffusion occur both together, or by UV-light, which introduces an additional parameter to control the reaction by separating cleavage and diffusion. To study the intrinsic electronic properties of the chemical reaction products, they need to be decoupled from the metallic substrate. Ultrathin MgO film ( 1-2 monolayers thick) presents the advantages of keeping a wide band gap (about 6 eV for MgO) to avoid efficiently molecule-metal hybridization but still enabling STM measurements and moreover being transparent in the UV range. For this purpose, the optimal growth parameters were determined for obtaining large, flat and defect-free MgO ultrathin films. In order to determine UV light irradiation effect on the on-surface chemical reactions, diiodo-p-terphenyl and dibromo-p-terphenyl were studied as model precursors on two different metallic substrates, namely, Ag(111) and the Ag(001) surfaces. A comparison between thermal activation and UV light irradiation allows us to conclude that (I) the reaction temperature to achieve poly-para-phenylene wires was lowered by 50 K and (ii) surface reactivity was enhanced to become similar to much more reactive substrates such as Cu(111). Due to technical limitations of our experimental setup, i.e. the impossibility to shine UV light at low temperature, organometallic wires were found to be created on uncovered metallic surfaces. The high diffusion coefficient of the dehalogenated species and the high bonding energy of the poly-para-phenylene wires on Ag(100) surface prevents any further STM tip manipulation to transfer them onto MgO islands. Therefore, in the last part of this work, coordination complex precursors were used, taking advantage of their lower diffusion rate and possible higher interaction with the oxide surface. The brominated precursors were synthesized at CEMES and derived from salen and salophen ligands. A Cu-salen type was first studied but the bonds were found to be too labile to remain intact the molecular architecture. However, using Ni as central atom, polymerized chains were successfully synthesized directly on the MgO surface. After cyclodehydrogenation only dimers were found on the MgO surface. By using this strategy, it could be also possible to create larger scale molecular structures (chains or networks) controlled at atomic scale directly on insulating surface. This goes beyond chemistry in solution and new molecular architectures not achievable by wet chemistry could be created directly on surfaces. Until now there have been many studies about molecular network formation on metallic substrates, but only a few on insulating surfaces, and none of them on oxide surfaces which was the aim of the present work
Knowledge representation and exploitation for interactive and cognitive robots
Get PDFL'arrivée des robots dans notre vie quotidienne fait émerger le besoin pour ces systèmes d'avoir accès à une représentation poussée des connaissances et des capacités de raisonnements associées. Ainsi, les robots doivent pouvoir comprendre les éléments qui composent l'environnement dans lequel ils évoluent. De plus, la présence d'humains dans ces environnements et donc la nécessité d'interagir avec eux amènent des exigences supplémentaires. Ainsi, les connaissances ne sont plus utilisées par le robot dans le seul but d'agir physiquement sur son environnement mais aussi dans un but de communication et de partage d'information avec les humains. La connaissance ne doit plus être uniquement compréhensible par le robot lui-même mais doit aussi pouvoir être exprimée. Dans la première partie de cette thèse, nous présentons Ontologenius. C'est un logiciel permettant de maintenir des bases de connaissances sous forme d'ontologie, de raisonner dessus et de les gérer dynamiquement. Nous commençons par expliquer en quoi ce logiciel est adapté aux applications d'interaction humain-robot (HRI), notamment avec la possibilité de représenter la base de connaissances du robot mais aussi une estimation des bases de connaissances des partenaires humains ce qui permet d'implémenter les mécanismes de théorie de l'esprit. Nous poursuivons avec une présentation de ses interfaces. Cette partie se termine par une analyse des performances du système ainsi développé. Dans une seconde partie, cette thèse présente notre contribution à deux problèmes d'exploration des connaissances: l'un ayant trait au référencement spatial et l'autre à l'utilisation de connaissances sémantiques. Nous commençons par une tâche de description d'itinéraires pour laquelle nous proposons une ontologie permettant de décrire la topologie d'environnements intérieurs et deux algorithmes de recherche d'itinéraires. Nous poursuivons avec une tâche de génération d'expression de référence. Cette tâche vise à sélectionner l'ensemble optimal d'informations à communiquer afin de permettre à un auditeur d'identifier l'entité référencée dans un contexte donné. Ce dernier algorithme est ensuite affiné pour y ajouter les informations sur les activités passées provenant d'une action conjointe entre un robot et un humain, afin de générer des expressions encore plus pertinentes. Il est également intégré à un planificateur de tâches symbolique pour estimer la faisabilité et le coût des futures communications. Cette thèse se termine par la présentation de deux architectures cognitives, la première utilisant notre contribution concernant la description d'itinéraire et la seconde utilisant nos contributions autour de la Génération d'Expression de Référence. Les deux utilisent Ontologenius pour gérer la base de connaissances sémantique. À travers ces deux architectures, nous présentons comment nos travaux ont amené la base de connaissances a progressivement prendre un rôle central, fournissant des connaissances à tous les composants du système.As robots begin to enter our daily lives, we need advanced knowledge representations and associated reasoning capabilities to enable them to understand and model their environments. Considering the presence of humans in such environments, and therefore the need to interact with them, this need comes with additional requirements. Indeed, knowledge is no longer used by the robot for the sole purpose of being able to act physically on the environment but also to communicate and share information with humans. Therefore knowledge should no longer be understandable only by the robot itself, but should also be able to be narrative-enabled. In the first part of this thesis, we present our first contribution with Ontologenius. This software allows to maintain knowledge bases in the form of ontology, to reason on them and to manage them dynamically. We start by explaining how this software is suitable for \acrfull{hri} applications. To that end, for example to implement theory of mind abilities, it is possible to represent the robot's knowledge base as well as an estimate of the knowledge bases of human partners. We continue with a presentation of its interfaces. This part ends with a performance analysis, demonstrating its online usability. In a second part, we present our contribution to two knowledge exploration problems around the general topic of spatial referring and the use of semantic knowledge. We start with the route description task which aims to propose a set of possible routes leading to a target destination, in the framework of a guiding task. To achieve this task, we propose an ontology allowing us to describe the topology of indoor environments and two algorithms to search for routes. The second knowledge exploration problem we tackle is the \acrfull{reg} problem. It aims at selecting the optimal set of piece of information to communicate in order to allow a hearer to identify the referred entity in a given context. This contribution is then refined to use past activities coming from joint action between a robot and a human, in order to generate new kinds of Referring Expressions. It is also linked with a symbolic task planner to estimate the feasibility and cost of future communications. We conclude this thesis by the presentation of two cognitive architectures. The first one uses the route description contribution and the second one takes advantage of our Referring Expression Generation contribution. Both of them use Ontologenius to manage the semantic Knowledge Base. Through these two architectures, we present how our contributions enable Knowledge Base to gradually take a central role, providing knowledge to all the components of the architectures
Mesure de l'altération de la communication par analyses automatiques de la parole spontanée après traitement d'un cancer oral ou oropharyngé
Get PDFLes troubles de parole sont une problématique fréquemment rencontrée après traitement d'un cancer de la cavité buccale ou de l'oropharynx. Mais peu d'études s'intéressent à l'heure actuelle aux conséquences de ce trouble sur les capacités de communication des patients ou leur qualité de vie. Or, en contexte clinique, l'optimisation des capacités de communication est un objectif thérapeutique majeur dans le suivi de ces patients. En pratique courante, l'évaluation des troubles de parole donne des scores prédisant mal l'impact de ces troubles sur la communication. L'analyse automatique de la parole, moins variable que l'évaluation perceptive habituellement utilisée, est un axe en plein développement. Dans cette thèse, nous avons cherché à mesurer l'altération de la communication au moyen d'analyses automatiques de la parole spontanée. Nous avons étudié trois aspects : la mesure de l'altération de la communication, l'analyse automatique de la parole spontanée, et la prédiction de l'altération de la communication par les paramètres automatiques. Pour ce faire, nous avons constitué un nouveau corpus de parole auprès de 25 sujets traités pour un cancer de la cavité buccale ou de l'oropharynx. Il comprend une tâche de parole spontanée enregistrée au cours d'un entretien semi-dirigé, mais aussi des autoquestionnaires autorisant la mesure de la communication et des facteurs associés à la parole et à la communication. Concernant le premier aspect, un score de référence mesurant de façon holistique la communication a été construit. Il permet de combler le manque d'outils disponibles en cancérologie ORL pour cette mesure. Le deuxième aspect concerne l'analyse automatique de la parole. Une revue
systématique de littérature nous a conduits à nous intéresser aux outils applicables à l'analyse de la parole spontanée, qui est le contexte de production le plus proche de la communication quotidienne. Cent quarante-neuf paramètres automatiques issus des différents niveaux du modèle psycholinguistique de communication de Caron ont été extraits. Puis, un processus de sélection a abouti à retenir 75 paramètres pertinents et non redondants. Enfin, pour le troisième aspect, nous avons mené une modélisation prédictive de l'altération de la communication au moyen des paramètres automatiques retenus (corrélation de 0,83 entre score prédit et score réel). La corrélation atteint même 0,89 en incluant à la modélisation des facteurs associés
(constitution des cercles sociaux, état anxio-dépressif, déficits associés, auto-perception du handicap lié au trouble de parole). L'utilisation de l'analyse automatique de la parole permet donc une prédiction fiable de l'altération de communication ressentie par les patients. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives quant à l'utilisation et l'optimisation des systèmes de reconnaissance automatique de parole dans l'évaluation clinique d'une part, et la prise en compte des besoins fonctionnels et psychosociaux exprimés par les patients d'autre part.Speech disorders are a frequent problem after treatment of oral or oropharyngeal cancer. However, few studies focus on the consequences of this disorder on the communication abilities of patients or their quality of life. However, in clinical care, the optimization of communication abilities is a major therapeutic objective in the follow-up. In current practice, the evaluation of speech disorders gives scores that poorly predict the impact of speech disorders on communication. Automatic speech analysis, which is less variable, is a growing research field. In this thesis, we aimed to measure communication impairment using automatic analyses of spontaneous speech. We studied three aspects: the measurement of communication impairment, the automatic analysis of spontaneous speech, and the prediction of communication impairment by automatic parameters. We built a new speech corpus from 25 subjects treated for oral or oropharyngeal cancer. It includes a spontaneous speech task recorded during a semi-directed interview, but also self-questionnaires allowing the measurement of communication impairment and factors associated with speech and communication. Regarding the first aspect, a reference score
measuring communication in a holistic way has been constructed. It allows to fill the lack of tools available in ENT oncology for this measurement. The second aspect concerns the automatic analysis of speech. A systematic review of the literature led us to focus on tools applicable to the analysis of spontaneous speech, which is the production context closest to everyday communication. One hundred fourty-nine Automatic parameters from the different levels of Caron's psycholinguistic communication model were extracted. Then, a selection process led to retain 75 relevant and non-redundant parameters. Finally, for the third aspect, we conducted predictive modeling of communication impairment using the selected automatic parameters (correlation of 0.83 between predicted and actual score). The correlation even reached 0.89 when including associated factors (constitution of social circles, anxiety-depression state, associated deficits, self-perception of the handicap linked to the speech disorder) in the modelling. The use of automatic speech analysis thus allows a reliable prediction of the communication impairment felt by the patients. This study opens new perspectives for the use and optimization of automatic speech recognition systems in clinical evaluation on the one hand, and the consideration of functional and psychosocial needs expressed by patients on the other hand