Laboratoire de Physique Théorique
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Complexes de Cu(I/II) comme modèles du cuivre-(amyloïde-beta) in-between state responsable du stress oxydant dans la maladie d'Alzheimer
Get PDFLes démences touchent environ 50 millions de personnes dans le monde et la maladie d'Alzheimer (MA) en est la forme la plus répandue. La MA est une maladie neurodégénérative qui touche les personnes âgées. Elle est caractérisée par des lésions cérébrales liées à un fort stress oxydant, associé à une concentration extracellulaire anormalement élevée en peptide amyloïde-beta (Abeta) conduisant à son agrégation en plaques séniles. Les bio-métaux tels que les ions cuivre (Cu) sont présents en grande quantité dans les plaques amyloïdes. Il a été démontré que le Cu se lie à Abeta formant un complexe capable de catalyser la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) en présence de O2 et d'un réducteur tel que l'ascorbate, en effectuant des cycles entre les états d'oxydation +I et +II. Cependant, le mécanisme catalytique exact reste incompris. Les deux sphères de coordination de Cu-Abeta (dans les états d'oxydation +I et +II) sont très différentes, empêchant le transfert direct d'électrons. Des études électrochimiques ont révélé que le cycle redox passe par un "in-between state" (IBS) qui serait l'espèce active et en équilibre avec les états stables des ions Cu(I) et Cu(II) caractérisés par spectroscopie. Le caractère transitoire de l'IBS le rend difficile à détecter et à étudier. L'objectif de ma thèse était d'acquérir de nouvelles connaissances sur la réactivité de l'IBS avec le dioxygène. Pour cela, le monoxyde de carbone (CO) a été utilisé comme substitut redox inactif de O2 afin d'accumuler les intermédiaires CO-Cu(I)Abeta. Le complexe Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylméthyl)amine), qui a été largement étudié, a été utilisé comme composé de référence pour sa réactivité et son mode de coordination avec CO et O2. Ensuite, des peptides Abeta modèles ont été choisis pour identifier le site de coordination minimal de Cu dans l'IBS en présence de CO et O2. L'étude des complexes Cu(II)TMPA à l'état solide et en solution par cristallographie aux rayons X, spectroscopies UV-vis et RPE, et par voltammétrie cyclique, a révélé la coordination d'une diversité de cinquième ligand, avec une géométrie de type bipyramide trigonale distordue conservée. En solution aqueuse, Cu(II)TMPA possède un ligand aqua en cinquième position, qui se maintient avec 10 % de CH3CN.
La réactivité de Cu(I)L (L= TMPA ou modèles Abeta) pour CO a été étudiée en milieu tamponné à pH 7.4 avec 10 % de CH3CN pour augmenter la solubilité du CO dans le milieu. Il a donc été vérifié par des études UV-vis et RPE, que CH3CN à un taux de 10 %, ne participe pas à la sphère de coordination des modèles Cu(II)Abeta. La réactivité des complexes Cu(I)L en présence de CO a été étudiée par RMN 1H, UV-vis, voltammétrie cyclique et FT-IR. La coordination du CO au Cu(I)TMPA a été observée par chaque technique de spectroscopie et électrochimique. Pour les modèles Cu(I)Abeta, la liaison du CO est surtout mise en évidence par des études RMN 1H et de voltammétrie cyclique. Les autres techniques spectroscopiques ne montraient pas de signatures convaincantes, ce qui est probablement dû à la flexibilité des peptides Abeta et donc à la diversité de modes de coordination des complexes Cu-Abeta. Enfin, la réactivité des Cu(I)L envers O2 a été étudiée par voltammétrie cyclique et leur capacité à produire des ERO a été mesurée par des expériences de consommation d'ascorbate. Deux des trois complexes Cu-Abeta ont consommé rapidement l'ascorbate dans HEPES pH 7.4. Le dernier a partiellement arrêté la production d'ERO tandis que Cu-TMPA a une vitesse modérée de consommation d'ascorbate. En revanche, l'électro-catalyse de la réduction de l'O2 n'a été clairement observée que pour Cu-TMPA. En se basant sur les connaissances structurelles acquises sur les espèces de Cu(II) et les adduits LCu(I)-CO, on peut en déduire que le mécanisme de réduction de l'O2 dépend du ligand. Le mécanisme de "l'état IBS" est observé uniquement avec les peptides, mais sa contribution (et donc le niveau d'ERO produit) dépend fortement de la séquence du peptide.Dementia is affecting about 50 million persons worldwide with Alzheimer's Disease (AD) being the most spread one. AD is a neurodegenerative disorder affecting the elderly. High oxidative damages of the brain associated with an abnormally high extracellular level of amyloid-beta peptide (Abeta) leading to its aggregation in senile plaques are typical features of AD. Bio-metal ions such as copper (Cu) are found in high amount in amyloid plaques. Cu was shown to bind Abeta and the resulting complex has the ability to catalyze reactive oxygen species (ROS) production in presence of dioxygen (O2) and a reductant such as ascorbate by cycling between the +I and +II oxidation states. However, the exact catalytic mechanism remains misunderstood. The two coordination spheres of Cu-Abeta (in +I and +II oxidation states) are strongly different, precluding direct electron transfer process. Electrochemical studies revealed that the redox cycling goes through an "in-between-state" (IBS) that would be the redox active species and be in equilibrium with the two spectroscopically characterized resting states. The elusive feature of the IBS makes it highly challenging to identify and study. The objective of my thesis was to gain new insights into the IBS reactivity with O2. To overcome its elusive character, carbon monoxide (CO) was used as a redox inactive surrogate of O2 to accumulate CO-bound Cu(I)Abeta intermediates. The well-known tripodal Cu-TMPA (TMPA = tris(2-pyridylmethyl)amine) complex has been used as a reference compound with respect of CO and O2 binding and reactivity. Then truncated Abeta peptides were chosen to identify the minimal binding site of Cu in the IBS in presence of CO and O2. The study of Cu(II)TMPA complexes in solid-state by X-ray crystallography and in solution by UV-vis and EPR spectroscopies, and cyclic voltammetry, revealed the diversity of ligands occupying the fifth Cu(II) position while the distorted trigonal bipyramid geometry is kept. In aqueous solution Cu(II)TMPA has an aqua ligand in fifth position, which remains bound with 10 % of CH3CN as co-solvent. The conditions needed to further study the reactivity of Cu(I)L (L= TMPA or Abeta models) toward CO are in HEPES buffer, pH 7.4 with 10 % CH3CN to increase CO solubility. Hence it was checked that 10 % CH3CN doesn't participate in Cu(II)Abeta models coordination spheres by UV-vis and EPR studies. Then reactivity of Cu(I)L toward CO was studied by 1H NMR, UV-vis, cyclic voltammetry and FT-IR. CO was shown to bind Cu(I)TMPA by all spectroscopic or electrochemical techniques. For Cu(I)Abeta models, CO was shown to bind Cu(I) complexes by 1H NMR and cyclic voltammetry. However the other techniques give less clear-cut signatures of CO binding probably due to the higher flexibility of the peptide ligand inducing a diversity of Cu coordination sites. Finally, the reactivity of Cu(I)L toward O2 was investigated by cyclic voltammetry and their ability to produce ROS was measured by ascorbate consumption experiments. Two out of the three Cu-Abeta complexes were fast consuming ascorbate in HEPES pH 7.4. The last one was shown to partially stop the ROS production while Cu-TMPA has a moderate rate of ascorbate consumption. In contrast, the electro-catalysis of O2 reduction was only clearly observed for Cu-TMPA. Together with the structural insights gained into the Cu(II) species and the Cu(I)-CO adducts, this points out to ligand-dependent mechanism of O2 reduction. The "IBS state" mechanism is observed for the peptides only but its contribution (and thus the level of ROS produced) depends strongly on the sequence of the peptide
Le rôle de la reconnexion magnétique dans la formation de cordes de flux et "switchbacks" dans l'héliosphère
Get PDFEn physique des plasmas, la reconnexion magnétique est un processus fondamental, omniprésent dans les systèmes astrophysiques. Ce mécanisme remarquable convertit l'énergie magnétique en énergie cinétique et thermique sur des échelles cinétiques, de ce fait accélérant et chauffant le plasma tout en permettant une reconfiguration globale de la topologie du champ magnétique. De façon spectaculaire, les changements induits à l'échelle microscopique conduisent, par exemple, à un remodelage complet et à grande échelle du champ magnétique d'une planète ou d'une étoile. De par son accessibilité, l'environnement proche de la Terre est un parfait laboratoire astrophysique pour étudier les plasmas spatiaux. Ces dernières années, de nombreuses missions spatiales ont été lancées pour étudier les propriétés in situ des plasmas dans l'environnement Soleil-Terre, ainsi que le processus de reconnexion magnétique. Equipées pour dévoiler de nouvelles caractéristiques sur ces milieux, elles ont notamment mis en lumière des structures qui n'avaient pas été observées auparavant de part une résolution instrumentale insuffisante ou une absence de données antérieures. Ce manuscrit se concentre sur des structures observées à la magnétopause terrestre d'une part et dans le vent solaire d'autre part, et qui ont un impact significatif sur leur environnement. Notre approche a pour but d'expliquer les processus de formation en jeu pour ces structures à travers des études statistiques. Dans une première partie, nous étudions des structures magnétiques qui se propagent le long de la magnétopause terrestre, transportant des quantités importantes d'énergie et appelées Evènements de Transfert de Flux (FTE). Plus particulièrement, des FTE d'un nouveau genre ont été observées ces dernières années, présentant une signature de reconnexion magnétique en leur centre. Une telle observation remet en cause les modèles classiquement mis en avant pour expliquer leur structure interne. A travers une étude statistique des FTEs, nous avons pu mieux comprendre leur topologie magnétique et déterminer les facteurs environnementaux jouant un rôle dans leur apparition. Ces analyses nous renseignent sur les mécanismes de formation des FTE qui implique le processus de reconnexion magnétique sur le côté jour de la magnétopause. Nous présentons également des observations de structures similaires dans le vent solaire, soulignant que le processus en jeu à la magnétopause terrestre est probablement également à l'œuvre dans le vent solaire. Dans une seconde partie, nous passons de l'environnement terrestre à l'héliosphère interne, où les switchbacks magnétiques sont omniprésents dans le vent solaire proche du Soleil. Les switchbacks sont des déflections du champs magnétique qui vont jusqu'à renverser sa composante radiale, et qui sont de plus accélérées par rapport au vent solaire de fond. A travers une étude systématique de leurs échelles caractéristiques ainsi que de leur orientation, nous montrons que les switchbacks sont probablement liés à des structures de surfaces tels que la granulation ou la supergranulation. Nous concluons que leurs propriétés sont cohérentes avec une formation dans la basse atmosphère à travers le processus de reconnexion d'interchange. La reconnexion magnétique est un fil conducteur dans ce travail, omniprésente à la magnétopause terrestre et dans le vent solaire, et menant à la formation de structures impactant significativement leur environnement. Dans la dernière partie du manuscrit, nous présentons une nouvelle méthode prometteuse de détection automatique des signatures de jets de reconnexion, inspirée du processus d'identification visuelle de ces jets. Un tel algorithme de détection automatique permet d'envisager des études statistiques de jets de reconnexion observés dans le vent solaire, ce qui serait une avancée importante dans la compréhension du phénomène de la reconnexion magnétique.Plasmas are ubiquitous in the universe where most matter is in such a state, constituting stars, the interplanetary, interstellar and intergalactic medium, nebulae, and so forth. In the solar system for instance, a plasma sphere (the Sun) continuously ejects into the interplanetary medium a plasma (the solar wind) that interacts with the plasma (magnetospheres) surrounding the Earth or other planets. This makes the near-Earth environment a perfect astrophysical laboratory to study space plasmas. In plasma physics, magnetic reconnection is a fundamental process omnipresent in astrophysical systems. This unique mechanism converts magnetic energy into kinetic and thermal energy at kinetic scales, accelerating and heating the plasma while allowing a global reconfiguration of the magnetic topology. Spectacularly, changes induced on microscopic scales lead for instance to the drastic large-scale remodeling of a planet's or a star's magnetic field. In the past decades, various space missions have been launched to investigate the in-situ properties of astrophysical plasmas in the Sun-Earth environment, as well as to study the process of magnetic reconnection. They were equipped to unveil new features of their surrounding media, and in that they succeeded, particularly in bringing to light structures that were not observed before, either due to a lack of instrumental resolution or to the absence of previous data. In this manuscript, we focus on structures observed at the Earth's magnetopause and in the solar wind, and of significant importance to the dynamics of their environment. In our approach, we aim to shed light on the physical processes at stake for the formation of these structures, using modeling and statistical analysis to infer their properties and potential formation models. In the first part of the manuscript, we present the investigation of a type of coherent magnetic structure often observed traveling along the Earth's magnetopause and carrying a significant amount of energy, called Flux Transfer Events (FTE). Particularly, a new type of FTE was observed with magnetic reconnection resolved in its core. Such a signature questions the usual model put forward to explain the internal structure of FTEs. Through a statistical analysis of FTE, we were able to better understand their magnetic topology and determine the factors playing a role in their occurrence, gaining insights on how they may be produced through magnetic reconnection at the dayside magnetopause. We also report on observations of similar structures in the solar wind, underlining that the process at work at the magnetopause is probably occurring in the solar wind as well. In the second part of the manuscript, we move from the near-Earth environment to the inner heliosphere, focusing on magnetic switchbacks that are a key feature of the near-Sun solar wind. Magnetic switchbacks are deflections of the magnetic field, sometimes reversing the radial component of the field, and made of accelerated plasma relative to the background solar wind. Through a systematic study of their characteristic scales and orientation, we highlight that switchbacks are probably linked to solar surface features like granulation and supergranulation, and we show that their properties are consistent with a formation through the process of interchange reconnection in the low solar atmosphere.
Magnetic reconnection is a common thread of this work, being ubiquitous at the Earth's magnetopause and in the solar wind, and most probably involved in the formation of switchbacks in the low corona as well. In the last part of the manuscript, we describe a new promising approach, based on visual identification, that permits to automatically detect magnetic reconnection exhausts in-situ in the solar wind. An automated detection algorithm may lead to large statistical analysis of reconnection jets in the solar wind, a significant step forward in understanding the process of magnetic reconnection
Amélioration de la représentation des écoulements de couche limite stable en terrain complexe avec simulation fine échelle et nouveau traitement de l'occupation de sols
Get PDFCette thèse est une contribution à la compréhension des écoulements de vallée dans des conditions de stratifications stables. Ces conditions sont pressantes pour les problèmes de qualité de l'air car le mélange et la dispersion des composés émis près de la surface sont fortement réduits. De plus, la topographie joue un rôle majeur même à l'échelle locale, rendant difficile la simulation des écoulements avec des modèles météorologiques numériques. La région étudiée comme cas d'application est la vallée de Cadarache (CV), dans le sud-est de la France, et accueille un centre de recherche du CEA. Les travaux précédents sur les écoulements dans cette région étaient basés sur les campagnes de terrain KASCADE et ont réussi à établir une plateforme de simulation numérique avec le modèle WRF. Jusqu'à présent, le modèle était capable de prévoir les écoulements dans la vallée de la Durance, mais ses vallées tributaires plus petites, comme la CV, restaient non résolues, nécessitant une approche statistique pour leur description pertinente mais limitée. Cette thèse explore les moyens d'améliorer la description des écoulements dans ces petites vallées, en se basant sur des simulations aussi fines que 111 m de résolution horizontale, ainsi que l'amélioration de la représentation de la couverture terrestre (LC) dans le modèle WRF. Le jeu de données Corine Land Cover (CLC) s'est révélé être une excellente représentation de l'occupation du sol en Europe grâce à son grand nombre de classes et à sa résolution spatiale fine, mais il n'est pas encore totalement compatible avec WRF. Pour mieux intégrer CLC dans le modèle, j'ai introduit une nouvelle table pour les catégories de couverture terrestre et développé une nouvelle méthode d'agrégation pour éviter les erreurs provenant de la diversité des classes. La comparaison de cette méthode avec une agrégation conventionnelle montre un décalage qui dépend de la résolution horizontale de la simulation et révèle que les nouveaux paramètres de la table et la méthode d'agrégation apportent une amélioration globale des simulations numériques.
J'ai ensuite commencé la construction d'une simulation WRF à résolution fine sur la région de Cadarache. Une période d'observation de la deuxième campagne KASCADE a été simulée sur cinq domaines imbriqués, avec des résolutions allant de 9 à 0,111 km. Cette simulation montre une réelle amélioration par rapport aux simulations à 1 km précédemment disponibles, puisque le vent de bas niveau dans le CV se compare maintenant de manière satisfaisante aux observations. Cependant, une étude plus approfondie montre que la stabilité dans la CV est plus faible dans la simulation que dans les observations, ce qui est lié aux flux de pente et à une perturbation advectée causée par un vent à grande échelle mal programmé. Néanmoins, le modèle parvient à simuler des flux non résolus auparavant.
Une enquête plus approfondie a été menée en libérant des traceurs à différents endroits du domaine de simulation. L'analyse de leurs panaches révèle la complexité des interactions entre les différents vents de basse altitude dans la région. Comme prévu, le grand flux de la vallée de la Durance domine et force les autres flux dans les vallées tributaires. Cependant, ce forçage varie le long de la nuit, faisant que les flux locaux se comportent de manière inattendue et prennent parfois des routes imprévues pour quitter le domaine de simulation le plus fin.This thesis is a contribution to the understanding of atmospheric valley flows under conditions of stable stratification. These conditions are pressing for air quality concerns because the mixing and dispersion of compounds emitted close to the ground level are strongly reduced. Furthermore, the topography plays a major role even at a local scale, making the flow simulation with numerical weather models difficult. The region studied as an application case is the Cadarache Valley (CV), in southeastern France that hosts a French atomic commission research center. Previous work on the flows in this area was based on the KASCADE field campaigns and managed to establish a numerical simulation platform with the WRF model. Up to now, the model was able to forecast the flows in the Durance valley, but its smaller tributary valleys, such as the CV, remained unresolved, necessitating a statistical approach for their relevant but limited description. This thesis explores ways to improve flow descriptions in these smaller valleys, based on simulations as fine as 111 m horizontal resolution, as well as the improvement of the land cover (LC) representation in the WRF model. The Corine Land Cover (CLC) dataset has proven to be an excellent representation of the land cover over Europe thanks to its large number of classes and its fine spatial resolution, but it is not yet fully compatible with WRF. To better integrate CLC into the model, I introduced a new table for land cover categories and developed a new aggregation method to prevent errors originating from the diversity in classes. Comparing this method with a conventional aggregation shows a mismatch that depends on the horizontal resolution of the simulation and reveals that both the new table parameters and the aggregation method bring an overall improvement of numerical simulations.
Then I started the building of a fine-resolution WRF simulation over the Cadarache region. An observation period of the second KASCADE campaign was simulated on five nested domains, with resolutions ranging from 9 to 0.111 km. This simulation shows a real improvement compared to the previously available 1 km simulations since the low-level wind in the CV now satisfactorily compares to the observations. However, further investigation shows that the stability within the CV is weaker in the simulation than in the observations, which relates to slope flows and an advected disturbance caused by a wrongly timed large-scale wind. Nonetheless, the model manages to simulate previously unresolved flows. Further investigation was performed through the release of tracers from various locations in the simulation domain. The analysis of their plumes reveals the complexity of interactions between the different low-level winds within the region. As expected, the large Durance Valley flow dominates and forces the flows in the tributary valleys. However, this forcing varies throughout the night, making the local flows behave unexpectedly and sometimes take unforeseen routes
Dbp6, une ARN hélicase requise pour les étapes précoces de la synthèse de la grande sous-unité du ribosome eucaryotes
Get PDFL'activité de traduction des ribosomes est portée directement par les ARN ribosomiques (ARNr) qui composent ses deux sous-unités. La grande sous-unité (60S) est formée par les ARNr 25S, 5.8S et 5S et la petite sous-unité (40S) est formée par l'ARNr 18S. Un des principaux buts de la biogenèse des ribosomes est de convertir les ARNr en molécules correctement repliées et donc actives. La production des sous-unités ribosomiques est le résultat d'étapes successives de maturation de particules précurseurs, les pré-60S et les pré-40S, précurseurs de la grande (60S) et la petite (40S) sous-unité ribosomique, respectivement. Des protéines ribosomiques, des facteurs d'assemblage (FA) et des petites particules ribonucléoprotéique (snoRNPs) sont impliquées dans ces étapes successives. Ces facteurs jouent des rôles importants dans l'organisation spatiale et le maintien de l'intégrité structurelle des ARNr. Les ARN hélicases forment le plus grand groupe des FA et peuvent moduler les interactions ARN-ARN et ARN-protéine. Elles forment des candidates potentielles du repliement tridimensionnelle des ARNr. Cependant, les mécanismes par lesquels ces enzymes participent à la production des ribosomes restent vagues. Dans cette étude, on se focalise sur la fonction de l'ARN hélicase à boîte DEAD Dbp6 dans la structuration précoce de l'ARNr de la grande sous-unité ribosomique (60S). Dbp6 est essentielle pour la production de la grande sous-unité ribosomique. En son absence la production de la première particule pré-60S est inhibée. Néanmoins, l'importance des activités enzymatiques de Dbp6 pour la production de la première particule pré-60S n'ont pas été évalué et ses substrats ARN n'ont pas été déterminé. Dans notre étude, nous avons démontré que Dbp6 montre les activités biochimiques attendues, tels que l'hydrolyse d'ATP et la liaison à l'ARN. Dbp6 n'a pas montré une activité de dissociation de brins d'ARN (hélicase) dans les conditions testées dans le laboratoire. Nous avons pu identifier et étudier une activité d'association de brins (annealing) qui est contrôlée par l'ATP. En étudiant des mutants de Dbp6 qui ciblent les motifs conservés du cœur hélicase, nous avons établi que l'hydrolyse ATP est importante mais pas essentielle pour la survie cellulaire. Cependant, l'activité d'annealing semble jouer un rôle clé dans la fonction moléculaire de l'enzyme. Nous avons ensuite identifié les substrats in vivo de Dbp6 par l'expérience de pontage aux UV et analyse de l'ADNc (CRAC). Cela a montré que Dbp6 interagie principalement avec des snoARN qui se lient dans la région 5' de l'ARNr 25S et parmi lesquels certains sont des snoARN orphelins qui ne guident pas de modifications chimiques de nucléotides. Ces résultats soutiennent la notion que Dbp6 pourrait participer à l'organisation spatiale de cette région de l'ARNr de la grande sous-unité par l'intermédiaire des snoARN chaperons.The translation activity of ribosomes is directly held by the ribosomal RNAs (rRNAs) composing its two subunits. The large ribosomal subunit (60S) is formed of the 25S, 5.8S and 5S rRNAs and the small ribosomal subunit (40S) of the 18S rRNA. One of the main goals of ribosome biogenesis is to turn the rRNAs into correctly folded and active molecules. The production of the ribosomal subunits is the result of successive processing and maturation steps of precursor particles, the pre-60S and the pre-40S particles, precursors of the large (60S) and small (40S) ribosomal subunits, respectively. Ribosomal proteins (RPs), assembly factors (AFs) and small ribonucleoprotein particles (snoRNPs) are implicated in these successive steps. These factors play important roles in the spatial organization and in maintaining the structural integrity of the rRNAs. RNA helicases form the largest group of AFs and can modulate RNA-RNA and RNA-protein interactions. They form potential candidates for the tridimensional folding of the rRNAs. However, the mechanisms by which these enzymes participate in ribosomal particles production remain vague. In this study, we focus on the DEAD-box RNA helicase Dbp6's function in the early structuring of rRNAs of the large ribosomal subunit (60S). Dbp6 is essential for the production of the large ribosomal subunits. In its absence the production of the first pre-60S particle is impaired. Nevertheless, Dbp6 enzymatic activities' importance for the first pre-60S particle production has not been assessed nor have its RNA substrates been determined. In our study, we demonstrated that Dbp6 displays expected biochemical activities, such as ATP hydrolysis and RNA binding. Dbp6 did not show any RNA strands dissociation activity (helicase activity) in the conditions tested in the laboratory. We were able to identify and study a strand association activity (annealing activity) that is controlled by ATP. By studying Dbp6's mutants targeting the conserved helicase core motifs, we established that ATP hydrolysis is important but not essential for cell survival. However, the annealing activity seems to play a key role in the molecular function of the enzyme. We then identified Dbp6 in vivo substrates by in vivo cross-linking and analysis of cDNA experiment (CRAC). This showed that Dbp6 mostly interacts with snoRNAs that bind the 5' region of the 25S rRNA of which several are orphan snoRNA that do not guide the chemical modification of nucleotides. These findings support the notion that Dbp6 might participate in the spatial organization of this region of the large subunit rRNA by the intermediate of chaperoning snoRNAs
Étude du rôle des morts cellulaires inflammatoires dans la régulation des infections bactériennes pulmonaires : identification de nouveaux facteurs impliqués dans la pathologie pulmonaire médiée par l’Exotoxine U de P. aeruginosa
Get PDFDans le contexte des infections pulmonaires, l'hôte et les pathogènes ont développé divers mécanismes pour réguler le processus de mort cellulaire de l'hôte. Ces mécanismes sont initiés après la reconnaissance des signaux de danger associés aux pathogènes par le système immunitaire inné ; qui entraîne une réponse inflammatoire au site de l'infection et favorise l'élimination des pathogènes. Par conséquent, diverses morts cellulaires ont été décrites comme pro-inflammatoires, en particulier la pyroptose et la ferroptose. Ces morts cellulaires sont régulées (contrôlées au niveau génétique) et permettent la libération de molécules (cytokines et chimiokines) qui activent le système immunitaire. Ce sont de véritables armes pour l'organisme afin de lutter contre les agents infectieux. Cependant, une dérégulation de ces morts induit une lésion tissulaire, qui peut conduire à un sepsis fatal, donc un échappement de ces agents infectieux. De nombreuses bactéries modulent les morts cellulaires pour proliférer, comme Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). A ce jour, cette bactérie constitue une préoccupation majeure de santé mondiale en raison de son implication dans les infections nosocomiales et les infections fatales chez les patients atteints de mucoviscidose. P. aeruginosa a plusieurs facteurs de virulences mais les souches exprimant l'exotoxine U (ExoU), sont associées à la résistance aux antibiotiques mais aussi à une mortalité et une morbidité plus élevée chez les patients immunodéprimés. En effet, ExoU entraîne la mort des cellules et un dommage tissulaire via son activité phospholipase. Cependant les mécanismes impliqués et le rôle de la mort dépendant d'ExoU restent inconnus. Ainsi, nous avons démontré que la toxine U de la bactérie P. aeruginosa détruit les cellules par nécrose grâce à l'utilisation des lipides oxydés cellulaires comme dans la ferroptose. La production de lipides oxydés peut être inhiber par des antioxidants de types lipophilique (dérivés de la vitamine E) ou inhibiteurs de la ferroptose (ferrostatin-1). En effet, le traitement de cellules immunitaires (macrophages, neutrophiles) et ou non immunitaires (épithéliales) avec ces molécules avant infections les protègent contre la toxicité de toxine U. De plus, le prétraitement des souris avec ces molécules atténue de manière très significative le sepsis (la mort) induit par la toxine U chez les souris. Pour finir, nous avons observé le même phénotype avec des organoïdes pulmonaires humains ce qui suggère que l'homme pourrait être aussi protégé contre cette infection suite au traitement. Ces travaux ont été publiés dans le journal Plos Pathogens. Les cytokines type interféron sont importantes lors des infections bactériennes, en effet elles stimulent l'expression de plus de 2000 gènes qui modulent l'inflammation. Dans cette deuxième partie, nous nous sommes intéressés au rôle d'Irgm2, un des gènes induits par les interférons, lors d'infections bactériennes. En effet, le lipopolysaccharide (LPS, un composant des bactéries Gram négatives) active le récepteur cytosolique caspase11 qui conduit à la pyroptose des cellules infectées. Dans cette étude, nous avons montré que Irgm2 et le membre de la famille ATG8 Gate-16 régulent de manière coopérative la pyroptose dépendante de la caspase11 et la libération de cytokines proinflammatoires tels que l'interleukine -1b et -18. Ainsi, les souris mutées pour ce gène ont une mort rapide suite à une infection par des bactéries Gram négatives par rapport aux souris sauvages. Cette protéine sert de balance afin d'éviter l'exacerbation de l'inflammation et ainsi donc le sepsis. Ces travaux ont été publiés dans le journal Embo Reports. Au final, l'ensemble des données de cette thèse témoignent de l'importance de la mort cellulaire dans la modulation des infections pulmonaires et à altération des tissus pouvant conduire au sepsis.In the context of pulmonary infections, the host and the pathogens have developed diverse mechanisms to regulate the host cell death process. Such mechanisms are initiated after recognition of dangerous signals associated with the pathogens by the innate immune system, which leads to an inflammatory response at the site of infection and promote pathogen clearance. Therefore, various cell deaths have been described as proinflammatory, in particular the most inflammatory pyroptosis and ferroptosis. These cell deaths are regulated (controlled at the genetic level) and allow the release of molecules (cytokines and chemokines) that activate the immune system. They are real arms for the organism to fight against infectious agents. However, deregulation of these deaths induces tissue damage, which can lead to fatal sepsis and the escape of infectious agents. Many bacteria modulate the host cell death for proliferate, such as Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Today, this bacterium is a major global health concern due to its involvement in nosocomial infections and fatal infections in patients with cystic fibrosis. P. aeruginosa presents several virulence factors but in specific, the strains expressing exotoxin U (ExoU), are associated with antibiotic resistance but also with higher mortality and morbidity in immunocompromised patients. In fact, ExoU causes cell death and tissue damage via its phospholipase activity upon infection. However, the mechanisms involved and the role of ExoU-dependent death remain unknown. Therefore, we have shown that P. aeruginosa ExoU destroys cells by necrosis through the use of cellular oxidized lipids as in ferroptosis. The production of oxidized lipids can be inhibited by lipophilic antioxidants (vitamin E derivatives) or ferroptosis inhibitors (ferrostatin-1). Indeed, the treatment of immune (macrophages, neutrophils) and non-immune (epithelial cells) with these molecules before infection protects them from ExoU toxicity. Moreover, pretreatment of mice with these molecules significantly attenuates the sepsis (death) induced by ExoU in mice. Finally, we observed the same phenotype with human lung organoids suggesting that humans could also be protected against this infection upon treatment. This work was published in the journal Plos Pathogens. Interferon cytokines are important during bacterial infections, indeed they stimulate the expression of more than 2000 genes that modulate the inflammation. In this second part, we were focused on the role of Irgm2, one of the interferon-induced genes, during bacterial infection. Indeed, lipopolysaccharide (LPS, one component of Gram-negative bacteria) activates the cytosolic receptor caspase11 which leads to the infected cells pyroptosis. In this study, we showed that Irgm2 and the ATG8 family member Gate-16 cooperatively regulate caspase11-dependent pyroptosis and the release of proinflammatory cytokines such as interleukin -1 and -18. Therefore, mice mutated for Irgm2 have a rapid death following infection compared to WT mice. These proteins act as a balance to avoid exacerbation of inflammation and thus sepsis. This work was published in the Embo Reports journal. Altogether, the data generated during my thesis highlight the importance of regulated cell death to modulate lung infections and tissue alteration leading to sepsis
L'autonomie alimentaire chez la personne âgée
Get PDFLa perte d'autonomie dans les activités liées aux repas a été peu étudiée chez les personnes âgées, malgré une forte prévalence dans les âges les plus avancés. Les difficultés dans les préparations des repas, les courses, la planification des menus ou encore l'acte de s'alimenter peuvent à la fois résulter d'une diminution des capacités physiques et cognitives, d'un déclin sensoriel ou d'une perte de motivation. Ces difficultés semblent également modulées par des facteurs socio-démographiques et environnementaux, comme le sexe, le mode de vie, les liens sociaux ainsi que l'environnement géographique de la personne. Nous souhaitons étudier si une diminution de l'autonomie dans les activités liées aux repas peut participer à l'altération de l'état nutritionnel chez la personne âgée. Nous faisons l'hypothèse que la présence de difficultés dans la préparation des repas ou l'approvisionnement modifie les apports alimentaires, du point de vue quantitatif et /ou qualitatif. Le risque nutritionnel pourrait ainsi se traduire à la fois par une dénutrition, si les apports sont insuffisants pour couvrir les besoins calorico-azotés, ou une malnutrition, liée à un état d'excès (obésité) ou une alimentation de faible qualité nutritionnelle. L'objectif de ce travail doctoral était de (1) de définir un cadre conceptuel pour mieux caractériser l'autonomie liée aux repas ou " autonomie alimentaire ", et (2) d'analyser ses déterminants et les conséquences de la perte d'autonomie alimentaire, en particulier sur l'alimentation et l'état nutritionnel des personnes âgées.
La revue de la littérature effectuée dans le cadre de ce travail de recherche montre que le concept d'autonomie alimentaire est peu défini et peut recouvrir des situations différentes. Elle est à la fois liée aux compétences et aux capacités des personnes. Nous avons tenté de définir les contours de ce concept et de classifier les différentes activités qui la composent. L'évaluation de ces activités reste très hétérogène dans les différents travaux retrouvés dans la littérature, avec de multiples indicateurs, ce qui, appliqué à la pratique clinique, pourrait limiter son repérage et sa prise en charge. Nous avons étudié la perte d'autonomie dans les deux principales activités liées aux repas (préparation des repas et approvisionnement) à partir de trois bases de données issues de populations âgées : i) des patients de l'hôpital de jour des fragilités du CHU de Toulouse, ii) des sujets autonomes suivis durant 3 ans dans l'essai Mapt et iii) des sujets ayant une fragilité cognitive et inclus dans la cohorte CogFrail. Nous avons ainsi analysé les facteurs associés à la perte d'autonomie alimentaire dans chacune de ces populations. Si nous n'avons pas démontré d'impact des difficultés à cuisiner ou faire les courses sur la survenue d'une perte de poids au cours du suivi sur 3 ans, nous avons retrouvé une association significative avec la qualité de l'alimentation. Les personnes déclarant des difficultés à préparer les repas ont une moindre consommation d'aliments frais (légumes et produits laitiers), mais une consommation plus importante de plats cuisinés prêts à l'emploi. Cela pourrait expliquer que les apports caloriques soient maintenus, évitant ainsi la perte de poids dans cette population. Cette population reste toutefois à risque de malnutrition.The loss of autonomy in meal-related activities has been little studied in older people, despite a high prevalence in the oldest ages. Difficulties in meal preparation, food shopping, menu planning or even the act of eating may result from a decrease in physical and cognitive capacities, sensory decline or a loss of motivation. These difficulties also seem to be modulated by socio-demographic and environmental factors, such as gender, lifestyle, social ties and geographical environment. We studied whether a decrease in autonomy in meal-related activities can contribute to of nutritional status alteration in the older people. We hypothesized that the presence of difficulties in meal preparation or food shopping modifies food intake, in either quantity or quality. The nutritional risk could thus translate into both undernutrition, if food intake is insufficient to cover nutritional needs, or malnutrition, linked to a state of excess (obesity) or a diet of low quality. The objective of this doctoral work was (1) to define a conceptual framework to better characterize meal-related autonomy or "food autonomy", and (2) to analyze its determinants and the consequences of the loss of food autonomy, in particular on the diet and nutritional status of older people. The literature review carried out within the framework of this research work shows that the concept of food autonomy is poorly defined and can cover different situations. It is linked to both the skills and abilities of individuals. We have tried to define the contours of this concept and to classify the different activities. The evaluation of these activities remains very heterogeneous accross the literature, with multiple indicators, which, applied to clinical practice, could limit its identification and management. We studied the loss of autonomy in the two main meal-related activities (meal preparation and food shopping) from three databases from older populations: i) patients from the frailty day hospital of the Toulouse University Hospital, ii) autonomous subjects followed for 3 years in the Mapt trial and iii) subjects with cognitive frailty included in the CogFrail cohort. We analyzed the factors associated with the loss of dietary autonomy in each of these populations. Although we did not demonstrate an impact of difficulties in cooking or food shopping on the occurrence of weight loss during the 3-year follow-up, we did find a significant association with the quality of the diet. Individuals reporting difficulties in preparing meals had a lower consumption of fresh foods (vegetables and dairy products), but a higher consumption of ready-made meals. This could explain why caloric intake is maintained, thus avoiding weight loss in this population. However, this population remains at risk of malnutrition
Modélisation des effets de déplacements atomiques induits par irradiation dans les matériaux pour la microélectronique
Get PDFLes domaines de l'ingénierie spatiale et nucléaire requièrent le développement et l'utilisation de composants opto et microélectroniques spécifiques. Or, pour des applications dans les domaines cités, les composants sont immergés dans des environnements fortement radiatifs et sont donc soumis à des flux importants de particules énergétiques qui dégradent leur fonctionnement en induisant la formation de charges libres par ionisation de la matière ainsi que la création de défauts cristallins par déplacements atomiques. Ce dernier mécanisme est le sujet de la présente thèse. D'un point de vue technologique, les effets des déplacements atomiques sont assez bien connus. Par exemple, on sait qu'ils sont responsables d'une forte augmentation du courant d'obscurité mesuré dans les capteurs d'images, ou de la perte de puissance maximale délivrée par les cellules photovoltaïques. En revanche, les origines physiques fondamentales des effets mesurés technologiquement sont encore sujettes à débat. Les difficultés rencontrées quant à l'établissement du lien entre la physique et les effets observés dans les technologies résident en partie dans la durée extrêmement courte des temps caractéristiques (de la femtoseconde à la picoseconde pour une collision atomique par exemple) des phénomènes dynamiques en jeu dans les premiers instants de la dégradation d'un composant, rendant impossible ou extrêmement compliquée la réalisation d'expériences. C'est la raison pour laquelle, dans cette thèse, nous avons recours à la simulation numérique afin de mieux comprendre le lien entre phénomènes physiques et effets observés et ainsi prédire la réponse des matériaux utilisés en microélectronique aux effets de déplacements atomiques. Une chaîne de simulation multi-échelle, décrite dans ce manuscrit, a été développée en ce sens, permettant de simuler tout le processus de déplacements atomiques : l'interaction particule-matière en Monte Carlo, la propagation de la cascade de collisions dans la matière en Dynamique Moléculaire, la guérison des structures endommagées en Monte Carlo-cinétique et enfin la caractérisation ab initio de l'activité électronique des défauts suspectés comme responsables de la dégradation de composants. Toutes les étapes, excepté la dernière, ont été adressées dans cette thèse. Plus spécifiquement, nous nous sommes appliqués à améliorer la seconde étape de Dynamique Moléculaire en insistant sur le caractère stochastique des cascades de collisions et sur l'inclusion des effets électroniques. En particulier sur ce dernier aspect, une méthode basée sur des calculs ab initio de Théorie de la Fonctionnelle de la Densité Dépendante du Temps est utilisée. Les résultats des études effectuées dans le but d'améliorer l'étape de Dynamique Moléculaire sont décrits dans la thèse. De plus, les trois premières étapes de la chaîne de simulation sont appliquées à Si, Ge et aux alliages Si-Ge, et les résultats obtenus présentés dans le manuscrit.The development and usage of dedicated opto and microelectronic devices is an essential aspect of space and nuclear research and industries. However, in space and nuclear environments, devices are subject to intense flux of energetic particles jeopardizing their correct working by inducing the formation of free charges via ionization of materials as well as creation of crystalline defects following atomic displacements. The latter mechanism is the subject of the present PhD thesis. Atomic displacements are quite well known from a technological point of view. For example, it is acknowledged they are responsible for the drastic increase of dark current observed in image sensors, or for the loss of maximum output power of solar cells. Nonetheless, the fundamental physical origins of experimentally measured effects are still subject to debate. The difficulties encountered in the establishment of a clear link between the effects observed in technologies and the fundamental mechanisms are partly due to the very short (of the order of the femtosecond to the picosecond for an atomic collision for example) characteristic timescales of the dynamic process at stake. Indeed, experiments cannot cover dynamic process of so small characteristic times. This is the reason why, in this PhD thesis, we resort to numerical modelling to understand the links between basic physical mechanisms and deleterious effects witnessed in technologies and thus predict the response to atomic displacements effects of materials used in microelectronic applications. Aiming at this ultimate purpose, a multiscale simulation approach has been developed, allowing simulating the entire process of atomic displacements: particle-matter interactions with Monte Carlo techniques, collision cascades propagation using Molecular Dynamics, healing of the damaged structures with a kinetic- Monte Carlo code and finally the electronic characterization of defects thought to be responsible for devices degradation with ab initio methods. All the mentioned steps of this approach, except the last one, have been addressed in this thesis. In more details, lots of efforts have been undertaken to improve the models and methodologies employed in the second molecular dynamics step, regarding the stochastic aspects of cascades as well as the inclusion of electronic effects. Concerning this last aspect, a method based on ab initio Time-Dependent Density Function Theory calculations of electronic stopping power is employed. The results of the studies carried out with the objective of improving the second step of Molecular Dynamics are presented in this thesis. In addition, the three first steps of the global simulation approach are applied to Si, Ge and Si-Ge alloys, and obtained results are presented and discussed in the manuscript
Extraction d'informations spatio-temporelles du mouvement avec un réseau de neurones à spike : application sur une tâche de prédiction de trajectoire de balles
Get PDFL'intelligence artificielle regroupe l'ensemble des techniques et théories permettant à un système artificiel d'agir de façon dite intelligente, c'est-à-dire comme un humain ou un animal le ferait. Ce domaine de recherche a fait récemment l'objet de grandes avancées qui ont permis de
surpasser de nombreuses méthodes de traitement de l'information. Plus particulièrement pour la catégorie des réseaux de neurones qui ont fait preuve de performances impressionnantes et d'une forte capacité à s'adapter à différents cas d'usages. Ces réseaux de neurones cherchent
à imiter le fonctionnement des neurones du cerveau humain et peuvent apprendre des données qui leur sont fournies pour répondre à différents problèmes. Cet attrait pour ces méthodes s'est notamment amplifié ces dernières années avec l'arrivée des réseaux de neurones artificiels profonds et notamment dans le domaine du traitement de l'information visuelle avec les réseaux de neurones convolutionnels. Cependant, la quête de puissance des DNNs et CNNs les ont amenée à s'éloigner de leur inspiration biologique initiale. Ainsi, les réseaux de neurones artificiels ne ressemblent désormais plus au fonctionnement du cerveau humain, consomment beaucoup d'énergie et nécessitent de nombreuses données pour les entraîner. Une réponse à ces différents problèmes a été proposée et celle-ci vient encore une fois du biomimétisme. En effet, celle-ci consiste à s'inspirer de la méthode de communication de l'information des neurones. Les réseaux de neurones à spike se sont alors développés. Considérés comme la troisième génération de réseaux de neurones, ils utilisent les spikes pour transmettre l'information entre les neurones, qui sont des événements
binaires et inscrits temporellement, contrairement aux ANNs qui utilisaient des valeurs analogiques et continues. Le développement des SNNs s'est accompagné de l'utilisation de la règle d'apprentissage Spike-Timing-Dependent-Plasticity (STDP), qui a pour particularité d'être bio-inspirée, d'utiliser l'information temporelle contenue dans les spikes et d'être non-supervisée. De nouveaux capteurs et cartes neuromorphiques ont ensuite émergé permettant de profiter pleinement des avantages présentés par les SNNs et par le traitement de l'information événementielle de façon plus générale. De récentes études ont montré que les SNNs pouvaient extraire de l'information à partir d'information visuelle sur des images ou en utilisant des caméras événementielles. L'objectif de cette thèse est d'utiliser et d'adapter une nouvelle caméra événementielle développée par l'entreprise Yumain à Dijon pour effectuer de l'analyse et de la prédiction de trajectoires de balles dans un contexte sportif. En effet, la capacité de prédiction est primordiale dans le sport afin d'anticiper le comportement de l'adversaire ou la trajectoire d'un ballon. Les experts sportifs notamment, présentent de fortes capacités de prédiction dans leur sport de prédilection. Ainsi l'objectif est d'évaluer la capacité de notre solution à prédire la trajectoire d'un ballon et de comparer les performances avec des participants experts ou non en sport de balle, nécessitant une anticipation de la trajectoire de la balle. Ce manuscrit de thèse reviendra donc dans un premier temps sur l'état de l'art actuel des traitements événementiels, dont notamment les SNNs et les caméras asynchrones événementielles. La caméra NeuroSoc sera ensuite présentée, ainsi que le SNN utilisé durant cette thèse. Puis nous
montrerons que ce type de SNN permet d'extraire de l'information à partir de spikes générés par de l'information visuelle, que ce soit sur des simulations ou depuis des acquisitions réelles. Ainsi, nous montrerons que l'information extraite permet de prédire la trajectoire de la balle et que cette prédiction est plus précise que celles effectuées par des participants humains. Enfin, quelques limites de la caméra NeuroSoc utilisée durant cette thèse seront exposés, ainsi que des propositions pour améliorer cette dernière.Artificial intelligence covers all the techniques and theories that enable an artificial system to act in a so-called intelligent way, i.e., as a human or an animal would. This field of research has recently made significant progress which have enabled it to surpass many information processing methods. Specifically, the category of artificial neural networks (ANN) has shown impressive capabilities and strong abilities to adapt to different use cases. These neural networks seek to mimic the processing of neurons in the human brain and can learn from provided data to solve various tasks. This attraction for these methods has notably increased in recent years with the arrival of deep neural networks (DNN), notably in visual information processing with convolutional neural networks (CNN). However, the methods currently used by DNNs and CNNs no longer mimic the human brain's processing, use a lot of energy, and require a lot of data to train them. An answer to these different limits has been proposed. This one comes from bio-mimicry, once again, as it consists of being inspired by the information communication method of neurons. Spiking neural networks (SNN) were then developed. Considered as the third generation of neural networks, they use spikes (action potentials) to transmit information between neurons, which are binary events with a temporal information, as opposed to ANNs that used analog and continuous values. The development of SNNs was accompanied by the spike timing dependant plasticity (STDP) learning rule. This one has the particularity of being bio-inspired, using the temporal information contained in the spikes and being unsupervised. New sensors and neuromorphic chips have emerged to take full advantage of the benefits offered by SNNs and event-driven information processing more generally. Recent studies have shown that SNNs can extract information from visual stimuli on images or by using event-driven cameras. The objective of this thesis is to use and adapt a new event-driven camera developed by the company Yumain, located in Dijon, to perform analysis and prediction of ball trajectories in a sports context. Indeed, the ability of prediction is essential while practicing sport in order to anticipate the opponent's behavior or the trajectory of a ball. Sports experts, particularly, have strong predictive skills in their favorite sport. Thus the objective is to evaluate the capacity of our solution on the ball's trajectory prediction task and compare the performances with expert and/or non-expert participants. Fisrt of all, this thesis manuscript will review the current state of the art of event-driven processing, including event-driven cameras and asynchronous cameras. Then, the NeuroSoc camera will be presented, along with the SNN used during this thesis. Afterward, we will show that this type of camera allows extracting information from spikes generated by visual information, either on simulations or from real acquisitions. Thus, we will show that the extracted information allows predicting the ball's trajectory and that this prediction is more accurate than those made by human participants. Finally, some limitations of the NeuroSoc camera used during this thesis will be presented, along with some proposals to improve it
Activation de molécules par des complexes mono et multimétalliques ! Une approche théorique
Get PDFAu cours de cette thèse, nous sommes intéressés à l'étude théorique de l'activation de petites molécules telles que CO2, H2, N2 par des complexes métalliques impliquant des métaux s, d ou encore f. Ce travail a été réalisé en proche collaboration avec des groupes expérimentaux. Le contrôle de la réactivité de ces petites molécules reste un challenge important pour l'industrie chimique mais aussi d'un point de vue sociétal avec par exemple le réchauffement climatique. Nous avons utilisé des techniques de calcul théoriques de mécanisme réactionnels basés sur la théorie de la fonctionnelle de la densité afin de comprendre, expliquer voire prédire l'activité de complexes métalliques vis-à-vis de ces petites molécules. Nous avons par exemple pu montrer que la réduction de O2 par des complexes bimétalliques de fer(II) pouvait se réaliser sous des conditions expérimentales douces par un transfert monoélectronique de chacun des deux centres métalliques. Ce travail a été réalisé en collaboration avec l'équipe du Professeur LaPierre à Atlanta. En collaboration avec le groupe du Professeur Piers à l'université de Calgary, nous avons pu montrer qu'une simple modification d'un ligand sur des complexes de fer ou de cobalt pouvait conduire soit à l'activation facile de la molécule de dioxygène soit à l'activation de la molécule d'ammoniaque (NH3). Ces deux résultats ont marquants car ils montrent que l'on peut facilement moduler la réactivité de complexes de métaux de transition pour permettre ou non d'activer des molécules aussi inertes que O2 ou NH3. Nous avons aussi pu montrer en collaboration avec l'équipe du Professeur Okuda d'Aachen qu'un complexe bimétallique d'hydrure de calcium pouvait réagir avec la molécule de CO et ainsi le fonctionnaliser. Ce travail est une première approche d'une réaction de type Fischer-Tropsch à partir de composé moléculaire.During this thesis, we are interested in the theoretical study of the activation of small molecules such as CO2, H2, N2 by metal complexes involving s, d or f metals. This work has been done in close collaboration with experimental groups. The control of the reactivity of these small molecules remains an important challenge for the chemical industry but also from a societal point of view with for example the global warming. We have used theoretical calculation techniques of reaction mechanisms based on density functional theory to understand, explain and even predict the activity of metal complexes towards these small molecules. For example, we were able to show that the reduction of O2 by bimetallic iron(II) complexes could be achieved under mild experimental conditions by a monoelectronic transfer of each of the two metallic centers. This work was carried out in collaboration with the team of Professor LaPierre in Atlanta. In collaboration with Professor Piers' group at the University of Calgary, we were able to show that a simple modification of a ligand on iron or cobalt complexes could lead to either the easy activation of the oxygen molecule or the activation of the ammonia (NH3) molecule. These two results are significant because they show that the reactivity of transition metal complexes can be easily modulated to allow or not the activation of molecules as inert as O2 or NH3. We were also able to show in collaboration with the team of Professor Okuda from Aachen that a bimetallic complex of calcium hydride could react with the CO molecule and thus functionalize it. This work is a first approach of a Fischer-Tropsch type reaction starting from a molecular compound
Bases comportementales, moléculaires et cellulaires gouvernant l'apprentissage ambigu et la mémoire chez la drosophile
Get PDFExtraire les liens prédictifs au sein d'un environnement permet d'appréhender la structure logique du monde. Ceci constitue la base des phénomènes d'apprentissage qui permettent d'établir des liens associatifs entre des évènements de notre entourage. Tout environnement naturel englobe une grande diversité de stimuli composés (i.e. intégrant plusieurs éléments). La façon dont ces stimuli composés sont appréhendés et associés à un renforcement éventuel (i.e. évènement plaisant ou aversif) est un thème fondamental de l'apprentissage associatif. Théoriquement, un stimulus composé AB peut être appris comme la somme de ses composants (A+B), un traitement dit élémentaire, comme un stimulus à part entière (traitement configural, AB=X) ou encore comme une entité comportant à la fois certaines caractéristiques de ses composants ainsi que des propriétés uniques (ou Indice Unique, AB = A+B+u). Ces deux dernières théories permettent notamment d'expliquer la résolution de problèmes ambigus tels que le Negative Patterning (NP) au cours duquel les composants du stimulus AB sont renforcés lorsque présentés seuls mais pas lorsqu'ils sont présentés en tant que composé. Bien que les réseaux neuronaux impliqués dans l'apprentissage associatif élémentaire soient bien connus, les mécanismes permettant la résolution d'apprentissages non élémentaires sont encore peu compris. Dans cette étude, nous démontrons pour la première fois que la Drosophile est capable d'apprentissage non-élémentaire de type NP. L'étude comportementale de la résolution du NP par les mouches montre qu'il passe par la répétition de cycles de conditionnement conduisant à un changement de représentation du mélange AB, s'éloignant peu à peu de la représentation de ses composants A et B. Nous développons ensuite un modèle computationnel à partir de données in vivo sur l'architecture et le fonctionnement des réseaux neuronaux de l'apprentissage olfactif chez la Drosophile, ce qui nous permet de proposer un mécanisme théorique permettant d'expliquer l'apprentissage du NP et dont la validité peut être testée grâce à des outils neurogénétiques. Lors d'un apprentissage de NP, les mouches acquièrent tout d'abord un premier lien associatif entre les composants A et B associés au renforcement, créant par la même occasion une ambiguïté avec leur mélange AB, présenté sans renforcement. Au cours des cycles de conditionnement, les représentations de A et B vis-à-vis de AB sont modulées de façon différentielle, inhibant progressivement la réponse neuronale au stimulus non renforcé tout en renforçant la réponse aux stimuli renforcés. Cette modulation augmente le contraste entre A, B et AB et permet aux drosophiles de résoudre la tâche de NP. Nous identifions les neurones APL (Anterior Paired Lateral) comme implémentation plausible de ce mécanisme, car l'engagement de leur activité inhibitrice spécifiquement durant la présentation de AB est nécessaire pour acquérir le NP sans altérer leurs capacités d'apprentissage dans des tâches non-ambiguës. Nous explorons ensuite l'implication des neurones APL dans un contexte plus général de résolution d'apprentissages ambigus. Pour conclure, notre travail établit la Drosophile comme modèle d'étude d'apprentissage non élémentaire, en proposant une première exploration des réseaux neuronaux sous-jacents à l'aide d'outils uniques à ce modèle. Il ouvre la voie à de nombreux projets dédiés à la compréhension des mécanismes neuronaux permettant aux animaux d'extraire des liens associatifs robustes dans un environnement complexe.Animals' survival heavily relies on their ability to establish causal relationships within their environment. That is made possible through learning experiences during which animals build associative links between the events they are exposed to. Most of the encountered stimuli are actually compounds, the constituents of which may have been reinforced (i.e., associated with a pleasant or unpleasant stimulus) in a different, sometimes opposed way. How compounds are perceived and processed is a central topic in the field of associative learning. In theory, a given compound AB may be learnt as the sum of its components (A+B), which is referred to as "Elemental learning", but it may also be learnt as a distinct stimulus (which Is called "Configural learning"). Finally, AB may bear both constituent-related and compound-specific features called "Unique Cues" (AB = A+B+u). Configural and unique cue processing enable the resolution of ambiguous tasks such as Negative Patterning (NP), during which A and B are reinforced when presented alone but not in a compound AB. Although neural correlates of simple associative learning are well described, those involved in non-elemental learning remain unclear. In this project, we rework a typical olfactory conditioning protocol based on semi-automated olfactory/electric shocks association, allowing us to demonstrate for the first time that Drosophila is able to solve NP tasks. Behavioural study of NP solving shows that its resolution relies on training repetition leading to a gradual change in the compound AB representation, shifting away from its constituents and thus becoming easier to distinguish. Next, we develop a computational model of olfactory associative learning in drosophila based on structural and functional in vivo data. Exploratory simulations of the model allow us to identify a theoretical mechanism enabling NP acquisition, the validity of which can be tested in vivo using neurogenetical tools only available in Drosophila. We propose that during a NP training, flies first acquire associative links between A, B and their reinforcement, which induces an ambiguity as the compound AB is presented without reinforcement. However, over the course of training cycles, non-reinforced stimuli representation is inhibited while the reinforced stimuli representation is consolidated. This differential modulation eventually leads to a shift in odours representation allowing flies to better distinguish between the constituents and their compound thus facilitating NP resolution. We identify APL (Anterior Paired Lateral) neurons as a plausible implementation of this theoretical mechanism, as APL inhibitory activity is specifically engaged during the non-reinforced stimulus presentation, which is necessary for NP acquisition but dispensable for non-ambiguous forms of learning. Lastly, we explore APL role in a broader context of ambiguity resolution. In conclusion, our work validates Drosophila as a robust model to investigate non-elementary learning, and present a promising model of the underlying neural mechanisms using a combination of behaviour, modelling and neurogenetical tools. We believe this opens the way to numerous interesting projects focused on understanding how animals extract robust associations in a complex world