Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging Associated Diseases
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Abstract Dissertation Dr. rer. nat. Günes Birdal - Zebrafish Taste System: Segregation of function in a sensory-motor circuit is not predicated on sensory topology
No full textVegetation-(Bio-)diversity by Pollen analysis: A comparative Approach Across the Central and Southern Balkan Regions
Get PDFThis study provides a comprehensive overview of pollen-vegetation relationships and their significance in reconstructing past environmental dynamics and vegetation changes. By integrating multiple perspectives from various research areas and approaches, the study advances our understanding of vegetation responses to climate change, ecosystem dynamics, and the reliability of pollen records as indicators of past vegetation.
A comparative approach is employed, analyzing pollen assemblages alongside surrounding vegetation to evaluate the accuracy of pollen records in inferring past vegetation dynamics. Through the examination of composition and diversity at different spatial scales, are identified biases and limitations in reconstructing past vegetation. Additionally, the relationship between pollen type diversity and species diversity in vegetation is explored, determining the strongest correlation by analyzing richness and evenness components.
Understanding the correspondence between pollen assemblages and vegetation gradients is essential, and multivariate techniques like co-correspondence analysis offer valuable insights into the reliability of using pollen assemblages to infer vegetation patterns and dynamics. The study addresses knowledge gaps in southeast Europe, particularly in the Pieria mountains and the Ciomadul lava-dome complex, contributing to our understanding of vegetation dynamics and pollen-vegetation relationships in this region.
Research conducted in coastal Mediterranean sites, such as Halkidiki, sheds light on the complex interactions between human activities, climate change, and vegetation dynamics in coastal regions across the Mediterranean basin. Case studies in Halkidiki employ a multidisciplinary approach, integrating palynological analysis, archaeological excavations, historical sources, and sediment core studies to investigate past vegetation changes, generate an environmental history, and assess the dynamics of the coastal ecosystem.
Furthermore, studies in the Eastern and Southern Carpathians extend temporal coverage and explore vegetation responses to climate change during the Last Glacial and Early Holocene periods. By analyzing pollen records from the Mohoş peat bog core sections, researchers gain insights into past climatic conditions and their influence on vegetation changes. The integration of palynological data with archaeological excavations, historical archives, and marine cores enables a comprehensive understanding of past environmental and human dynamics. Additionally, the investigation of the Mohoş peat bog provides valuable insights into the impact of volcanic events on vegetation and ecosystem resilience
Mechanoprotektion durch BAG3-vermittelte Regulation des Zytoskeletts in humanen Podozyten
Get PDFGlomeruläre Erkrankungen sind die häufigste Ursache für einen chronisch progredienten Nierenfunktionsverlust. Glomeruläre Schädigungen betreffen den Nierenfilter und gehen mit einer Proteinurie einher, die einen prognostischen Faktor für den weiteren Nierenfunktionsverlust darstellt. Unter physiologischen Bedingungen ist der glomeruläre Filter impermeabel für Proteine. Er besteht aus dem glomerulären Endothel, einer Basalmembran und aus Podozyten, postmitotischen hochdifferenzierten Epithelzellen. Podozyten bilden zwischen miteinander verschränkten Fußfortsätzen die Schlitzmembran aus, einen spezialisierten Zell-Zell-Kontakt, der essenziell für die Struktur und Funktion des Filters ist. Aufgelagert auf die glomeruläre Basalmembran sind sie pulsatilem mechanischem Stress ausgesetzt. Hier könnte das Proteine BAG3 und die Chaperone des Casa Komplexes, die protektive Effekte gegen mechanischen und proteotoxischen Stress vermitteln, und die in Podozyten gegenüber anderen glomerulären Zellen verstärkt exprimiert sind, eine wichtige Rolle spielen.
Daher wurden in der vorliegenden Arbeite mithilfe von LC-MS/MS basierter Proteomik und unter Verwendung einer CRISPR/Cas9-generierten BAG3-defizienten Podozytenlinie Podozyten in einem in vitro Modell zyklischem mechanischem Stress ausgesetzt, um BAG3-vermittelte mechanoprotektive Effekte in humanen Podozyten zu untersuchen. Aus BAG3 profizienten Podozyten wurde der Bag3 Komplex präzipitiert und es reicherten sich Proteine an, die mit dem Aktinzytoskelett sowie Transkription und Translation assoziiert sind. Signifikante mögliche Interaktoren nach Co-IP mit zwei verschiedenen BAG3-Antikörpern waren die regulatorischen Untereinheiten von PP-1 (protein phosphatase 1). Dieser Proteinkomplex moduliert die Kontraktilität von Aktinfasern. Mechanischer Stress führte zur Anreicherung inhibitorischer Untereinheiten von PP-1. In Anwesenheit von BAG3 führte mechanischer Stress zur vermehrten Expression von Arp2/3, einem Proteinkomplex, der eine Schlüsselrolle bei der Polymerisation von Aktin spielt. BAG3-defiziente Podozyten zeigten hingegen eine erhöhte Expression von RhoA, welches ebenfalls die Kontraktilität des Aktinzytoskeletts moduliert und mit der Bildung von Stress Fasern assoziiert ist. Kanonische Komponenten des CASA-Komplexes, HSP70 und HSPB8, konnten zwar nachgewiesen werden, wurden jedoch nicht durch mechanischen Stress verändert.
Diese Ergebnisse sprechen für eine Rolle von BAG3 in der Mechanoprotektion in Podozyten, speziell bei der Regulation Zytoskelett-assoziierter Prozesse unter mechanischem Stress. Vor dem Hintergrund des Verlusts von Schlitzmembran und Fußfortsätzen in geschädigten Podozyten könnten der BAG3 Komplex und Regulatoren des Aktinzytoskeletts mögliche therapeutische Ziele bieten. Weitere Forschungsvorhaben sollten die Bedeutung Bag3-abhängiger Mechanismen in vivo untersuchen
Künstliche Intelligenz zur Erkennung von Tumorgewebe und zur histologischen Regressionseinstufung bei Adenokarzinomen des Ösophagus: eine retrospektive Studie zur Entwicklung und Validierung eines Algorithmus
Get PDFÖsophaguskarzinome weisen eine schlechte Prognose auf.
Resektable Adenokarzinome des Ösophagus werden in der Regel neoadjuvant therapiert. Das therapeutische Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie wird anschließend durch die Bestimmung des histologischen Regressionsumfangs im OP-Präparat durch den Pathologen visuell ermittelt. Eine vollständige Tumorregression ist mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Patienten mit unvollständiger Tumorregression sollen seit der neuen Leitlinie von 2022 nach neoadjuvanter Therapie gemäß CROSS-Schema postoperativ eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten, sodass der Regressionsumfang nun eine therapeutische Konsequenz nach sich zieht.
In dieser Dissertation wurde anhand von Resektatschnitten ein Deep-Learning-basierter Algorithmus für die Gewebserkennung von Adenokarzinomen des Ösophagus entwickelt, welcher regressive Veränderungen und Tumorgewebe, aus welchen sich der Kölner Regressionsgrad ergibt, mit hoher Sensitivität und Spezifität erkennen konnte. Das entwickelte Modell wurde auf Patch-Ebene an mehreren Datasets aus anderen Instituten extern validiert und wies hohe AUROCs auf. Zudem wurde für komplette Resektate der Regressionsgrad durch den entwickelten Algorithmus berechnet und mit dem durch den Pathologen vergebenen Regressionsgrad verglichen. In 6 von 95 Fällen erkannte das DL-basierte Modell Karzinomgewebe, das der Pathologe zuvor nicht erkannt und als komplette Regression gewertet hatte. In Pilotversuchen zur Nutzung des Modells als assistives Tool wurde die Bearbeitungszeit der Fälle bei Verwendung des Modells mehr als halbiert im Vergleich zu den Versuchen ohne Unterstützung durch den Algorithmus. Mit der KI-gestützten Gewebeerkennung wurden weitere Parameter untersucht und mit der Bestimmung des prä-therapeutischen Tumorvolumens ein neuer potentieller prognostischer Marker identifiziert. Prospektive Ansätze mit größerer Fallzahl zur genaueren Evaluation sind notwendig
Pathoanatomische Korrelate stimulationsinduzierter Dysarthrie bei Patienten mit Morbus Parkinson und tiefer Hirnstimulation des Nucleus Subthalamicus
Get PDFDie Tiefe Hirnstimulation in Kombination mit einer medikamentösen Behandlung bei Parkinsonpatienten ist eine sichere und effektive Methode, um Beschwerden zu lindern, die Lebensqualität zu verbessern und dopaminerge Medikamente reduzieren zu können. Ein häufiger Zielpunkt der Tiefen Hirnstimulation ist der Nukleus subthalamicus. Die Tiefe Hirnstimulation kann auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Eine mögliche Nebenwirkung ist die stimulationsinduzierte Dysarthrie, die bei bis zu 9% der Patienten
auftreten kann. Die stimulationsinduzierte Dysarthrie kann die Patienten in ihrem alltäglichen Leben einschränken und dazu führen, dass der Effekt der Tiefen Hirnstimulation auf die Zielsymptome nicht vollständig ausgeschöpft werden kann. In der Literatur besteht bis jetzt kein gemeinschaftlicher Konsens darüber, welche pathophysiologischen Vorgänge der stimulationsinduzierten Dysarthrie zugrunde liegen. Grundlegend wird davon ausgegangen, dass eine ungewollte Modulation anatomisch benachbarter Fasern durch den Stimulationsstrom stattfindet und zu einer stimulationsinduzierten Dysarthrie führen kann. Fasern, die lateral und medial des Nucleus subthalamicus verlaufen, konnten identifiziert werden, die bei einer Stimulation mit einer
stimulationsinduzierten Dysarthrie assoziiert sind. Ziel unserer prospektiven, doppelblinden Querschnitts-Studie war es, die Fasern zu identifizieren, die bei Stimulation eine stimulationsinduzierte Dysarthrie auslösen. Bei Kenntnis
über die ursächlichen Fasern, könnte es in Zukunft gelingen, präzisere chirurgische Implantationsstrategien für die Elektroden zu entwickeln und andere Stimulationseinstellungen zur Behandlung der Patienten zu entwerfen.
Dafür wurden 25 Parkinsonpatienten rekrutiert und in unterschiedlichen
Stimulationseinstellungen eine stimulationsinduzierte Dysarthrie provoziert. Für die Patienten wurde individuell die Lage der Elektroden zur Tiefen Hirnstimulation dargestellt und die lokale Stromausbreitung berechnet. Zur Identifikation der durch die Stimulation aktivierten Fasern wurde ein wahrscheinlichkeitsbasiertes Stimulationsmodell erstellt, das auf veröffentlichten Aktivierungsschwellen für einzelne Neurone basiert. Nur Fasern, die eine bestimmte Aktivierungsschwelle überschritten, wurden für die weitere Analyse verwendet. Die Fasern wurden in einem Parkinsonspezifischen-Gruppen-Konnektom dargestellt und für jede aktivierte Faser wurde die Odds Ratio berechnet, eine stimulationsassoziierte Dysarthrie auszulösen.
Um das Analyseverfahren zu überprüfen, mit dem die Fasern ermittelt wurden, die mit einer stimulationsinduzierten Dysarthrie assoziiert sind, wurde das Modell mit einer Receiver- Operation-Characteristic-Analyse in einer Leave-one-out-Kreuzvalidierung und in einer Outof-Sample Kohorte überprüft.
Auf diese Weise konnten für jede Hemisphäre Fasern identifiziert werden, die lateral und postero-medial des Nukleus subthalamicus verlaufen und bei Stimulation mit einer stimulationsinduzierten Dysarthrie assoziiert sind. Diese Fasern können möglicherweise der lateral verlaufenden Pyramidenbahn (im Bereich der Capsula interna) und dem medial verlaufenden Fasciculus Cerebellothalamicus zuordnet werden. Die Überprüfung in der Receiver-Operating-Characteristic-Analyse für die Leave- one-out Kohorte ergab eine Area-under-the-Curve von 0,75 für die linke Hemisphäre und eine Areaunder-
the-Curve von 0,77 für die rechte Hemisphäre. Die Receiver-Operation-Characatristic- Analyse für die Out-of-Sample Kohorte ergab bessere Ergebnisse mit einer Area-under-the-Curve von 0,88 für beide Hemisphären
Nebenwirkungen und Abbruchraten unter Integrasehemmer-basierter HIV-Therapie - Beobachtungen aus dem ambulanten Behandlungs-Setting
Get PDFIm Jahr 2007 wurde mit Raltegravir der erste Integrasehemmer (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) für die HIV-Therapie zugelassen. Inzwischen sind mit Elvitegravir, Dolutegravir (DTG), Bictegravir und Cabotegravir einige weitere INSTI auf dem Markt. In den letzten Jahren ist diese Substanzgruppe aufgrund des günstigen Nebenwirkungs- und des guten Wirksamkeitsprofils der einzelnen Substanzen zu einem zunehmend an Bedeutung gewinnenden Bestandteil der HIV-Therapie geworden. Diese Entwicklung spiegelt sich in Bewertungen der verschiedenen INSTI als „empfohlene Substanzen“ in den verschiedenen aktuellen Leitlinien zur HIV-Therapie wider und wird auch dadurch verdeutlicht, dass die INSTI einen stetig steigenden Marktanteil innerhalb der Gruppe der antiretroviralen Substanzen erobern. Auch wenn die INSTI generell als sehr nebenwirkungsarm gelten und in den Zulassungsstudien nur geringste Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen beschrieben wurden, werden die INSTI unter anderem mit einem gewissen ZNS-Nebenwirkungsprofil (Schlafstörungen, Schwindel etc.) in Verbindung gebracht.
Einige Fallbeschreibungen und Kohorten-Auswertungen haben die Aufmerksamkeit auf das Thema ZNS-Nebenwirkungen und INSTI gelenkt. Retrospektive Auswertungen von Behandlungsdaten aus zwei niederländischen Behandlungszentren ergaben zum Teil deutlich höhere Abbruchraten unter DTG von bis zu 14% im Vergleich zu bisher bekannten Daten und den Nebenwirkungs-bedingten Abbruchraten in den Zulassungsstudien. Ähnliche Beobachtungen wurden aus weiteren Kohorten unter anderem aus Spanien, England und auch aus Deutschland gemeldet. In der zugrundeliegenden Arbeit wurden von insgesamt 985 DTG-basierten Therapien 67 (6,8%) aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, davon bei 49 (5,0%) aufgrund von Nebenwirkungen aus dem neuropsychiatrischen Spektrum. Auffallend in unserer Studie war, dass mit Frauen und Patienten über 60 Jahren häufiger an diesen Nebenwirkungen litten.
Zum jetzigen Zeitpunkt bleibt die Relevanz und das Ausmaß von ZNS-Nebenwirkungen unter den verschiedenen INSTI noch unklar. Größere und vor allem prospektive Studien zu diesem Thema sind nötig. Daher obliegt es dem Behandler zum jetzigen Zeitpunkt, potentielle Unverträglichkeiten mit einer gewissen Sensibilität und Wachsamkeit zu erfragen, zu erfassen und gegebenenfalls bei Verdacht auf eine medikamentöse Nebenwirkung einen Therapiewechsel zu versuchen
Einfluss von LED Lichtexposition (rot /blau) um 7:30 Uhr auf die Aufmerksamkeit anhand von Auretim
Get PDFDie Studie untersuchte den Einfluss von rotem und blauem LED-Licht auf subjektive und objektive Aufmerksamkeit im Rahmen der NIVIL-Gesamtstudie zu nicht-visuellen Lichtwirkungen. Unter kontrollierten Laborbedingungen wurden zwei Lichtspektren eingesetzt: Blau (201 lux, 470–480 nm) und Rot (235 lux, 635 nm). Für die Erfassung der subjektiven Aufmerksamkeit wurden 27 männliche Probanden (20–35 Jahre, M = 25,63 ± 6,86) getestet, für die objektive Aufmerksamkeit 13 männliche Probanden (21–28 Jahre, M = 23,54 ± 2,11). Die Auswahl erfolgte anhand definierter Ausschlusskriterien (u. a. psychische/chronische Erkrankungen, Psychopharmaka, BMI > 27 kg/m²); weibliche Teilnehmer wurden aufgrund hormonell bedingter Schwankungen ausgeschlossen. Die Teilnehmer wurden randomisiert zwei Gruppen zugeteilt und erhielten eine 60-minütige Lichtexposition um 07:30 Uhr. Die subjektive Aufmerksamkeit wurde mittels Karolinska-Schläfrigkeitsskala, die objektive Aufmerksamkeit über eine Auretim-Messung nach dem Prinzip der Psychomotor Vigilance Task (PVT) vor und nach der Exposition erfasst.
Die Ergebnisse zur subjektiven Aufmerksamkeit zeigten einen signifikanten Zeiteffekt (F(1,26) = 8,14, p = .008, η²p = .238), jedoch keinen signifikanten Einfluss der Lichtfarbe. Bei der objektiven Aufmerksamkeit ergaben sich signifikante Interaktionen zwischen Lichtspektrum und Zeit für die kürzeste Reaktionszeit (F(1,12) = 6,36, p = .027, η²p = .346) sowie die mittlere Reaktionszeit (F(1,12) = 5,10, p = .043, η²p = .298). Es wurden jedoch bereits vor der Exposition deutliche Leistungsunterschiede zwischen den Gruppen festgestellt.
Die Ergebnisse legen nahe, dass unter den gegebenen Bedingungen die Lichtfarbe keinen direkten Einfluss auf die subjektive Aufmerksamkeit ausübt, während die objektive Aufmerksamkeit vermutlich durch zusätzliche Faktoren moduliert wird. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um diese Einflussgrößen zu identifizieren und gezielt zur Optimierung kognitiver Leistungsfähigkeit durch LED-Licht einzusetzen
Retrospektive Analyse multiparametrischer MRT-Untersuchungen der Prostata und deren Gegenüberstellung mit dem histologischen Befund
Get PDFDas Prostatakarzinom zaehlt zu den haeufigsten Tumoren des Mannes; die derzeitige Diagnostik kann klinisch signifikante Tumoren uebersehen. In dieser retrospektiven Studie wurden mpMRT-Befunde (PI-RADS v2.1) mit dem histopathologischen Referenzstandard verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten der Universitaetsmedizin Mainz, untersucht zwischen April 2019 und Dezember 2020. Insgesamt wurden 394 Patienten systematisch und – je nach Bildbefund – gezielt biopsiert; bei 69 Patienten lag zusaetzlich das Prostatektomiepraeparat vor. Von 291 Patienten mit mindestens einer verdaechtigen Laesion (PI-RADS >= 3; 390 Laesionen) wurden 36% als PI-RADS 4 und 19% als PI-RADS 5 klassifiziert. Die Detektionsrate fuer klinisch signifikante Tumoren betrug 36,4%; Sensitivitaet 83,8%, Spezifitaet 22,8%, positiver praediktiver Wert 30,5%, negativer praediktiver Wert 77,7%. Zwischen PI-RADS-Score und Gleason-Score zeigte sich eine signifikante positive Korrelation (Spearman 0,678 fuer die Indexlaesion und 0,646 fuer die Zweitlaesion); PI-RADS 4/5 war ein starker Praediktor fuer klinisch signifikantes Prostatakarzinom (p=0,001). Die PSA-Dichte verbesserte die Vorhersageleistung, insbesondere bei Zweitlaesionen (p=0,038). Die mpMRT erkannte eine extraprostatale Ausbreitung mit einer Sensitivitaet von 55% (PPV 47,8%, NPV 80,4%). Groessere Kohorten sind erforderlich, um zusaetzliche Praediktoren neben der PSA-Dichte zu identifizieren
