Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging Associated Diseases
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Coordination of metabolic homeostasis and innate immunity by the mitochondrial protease OMA1
Get PDFMitochondrial maintenance and quality control in general, and mitochondrial proteostasis in particular, are of paramount importance for cellular physiology, and their dysfunction can have catastrophic consequences in the context of human disease. Among the effectors of mitochondrial quality control, the mitochondrial protease OMA1 is emerging as a central regulator of cellular adaptation to stress and survival. OMA1 has been described as a stress-activated protease of the inner mitochondrial membrane that regulates fundamental processes like mitochondrial dynamics and cristae morphology through the processing of the dynamin-like GTPase OPA1, and the induction of the mitochondrial integrated stress response through the cleavage of DELE1. Through the regulation of those pathways, OMA1 sits at the interface between apoptosis induction and ferroptosis resistance, highlighted by various mouse models that have shown that the consequences of stress-induced activation of OMA1 are context-specific. However, the factors tilting the balance between OMA1-mediated cell survival and cell death remain to be elucidated. To gain further insight into the pro- and anti-survival roles of OMA1, we followed a systems biology approach. We combined a metabolism-focused CRISPR screen with an in-silico co-expression analysis to identify pathways and metabolic determinants of cell survival decisions by OMA1. The integration of these approaches followed by a multi-omics and biochemical characterization revealed that OMA1 regulates metabolic homeostasis and innate immune signaling, which become relevant under situations of nucleotide scarcity induced by chemotherapy agents. First, OMA1 dictates cell survival upon nuclear DNA damage and p53-dependent apoptosis through the regulation of the metabolic status of the cell. This protective role of OMA1 is independent of OPA1 and DELE1 and is explained by a disturbed glucose metabolism in the absence of OMA1. Second, OMA1 is required for an efficient interferon-stimulated gene response following nucleotide imbalance. This regulatory role of OMA1 occurs through the processing of OPA1 and facilitates nuclear DNA repair. Altogether, these findings provide novel roles of OMA1 for mitochondrial and cellular fitness and shed light on the mechanisms underlying the dichotomic role of OMA1
Die Megalithgräber der Stadt und des Landkreises Osnabrück. Untersuchungen zu Netzwerkstrukturen einer Trichterbecherwestgruppe.
Get PDFDie Dissertation untersucht die Megalithgräber der Stadt und des Landkreises Osnabrück. Anhand der keramischen Funde werden mittels standardisierter Aufnahme- und Analysemethoden regionale und überregionale Netzwerkstrukturen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Osnabrücker Anlagen enge kulturelle und soziale Verbindungen zum Umland aufweisen und in ein weitreichendes Kommunikationsnetz der Trichterbechergesellschaft eingebunden waren
Kosten-Nutzwert Analyse verschiedener Therapien des lokalisierten Prostatakarzinoms im Kontext des deutschen Gesundheitssystems
Get PDFZiel:
Ziel war es, die Kosten-Effektivität verschiedener Therapieoptionen bei Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom mit niedrigem bis günstig intermediärem
Progressionsrisiko im Kontext des deutschen Gesundheitswesens zu evaluieren. Dabei wurde das innovative, minimal invasive MR-TULSA Verfahren mit der Roboter-assistierten Radikalen Prostatektomie (RARP), der externen Strahlentherapie und der Aktiven Überwachung (AS) verglichen.
Methoden:
Für die Kosten-Nutzwert-Analyse wurde ein Markov Modell aus der Perspektive der Gesetzliche Krankenversicherung (GKV) im Kontext des deutschen Gesundheitssystems entwickelt. Zielgruppe waren 60-jährige Patienten mit einem neu diagnostizierten Prostatakarzinom. Klinische Daten zur Berechnung der Übergangswahrscheinlichkeiten und der Raten an Nebenwirkungen wurden der Literatur entnommen. Als Zeithorizont wurde die Lebenszeit der Patienten festgelegt. Es wurden die Gesamtkosten in Euro, die Lebensqualität der verbleibenden Lebensjahre in qualitäts-adjustierten Lebensjahren (QALYs) und das inkrementelle Kosten-Nutzwert
Verhältnis (ICER) berechnet. Die Robustheit der Analyse wurde durch deterministische und probabilistische Sensitivitätsanalysen überprüft.
Ergebnisse:
Die RARP verursacht im Vergleich mit allen anderen Therapieverfahren die geringsten Gesamtkosten in Höhe von 46 997 €, gefolgt von MR-TULSA mit 48 826 €. Gleichzeitig führt
AS - über die gesamte Lebenszeit betrachtet - mit 12,67 zu der höchsten Zahl an QALYs, gefolgt von MR-TULSA (12,35 QALYs), Strahlentherapie (12,35) und RARP (12,20). Die ICER
von AS gegenüber RARP liegt bei € 11 600 €/QALY, die von MR-TULSA gegenüber RARP bei 12 193 €/QALY.
Fazit:
Abhängig von der individuellen Zahlungsbereitschaft für ein zusätzliches QALY stellen sowohl die klassischen Therapiemöglichkeiten AS und RARP als auch das neu entwickelte MR-TULSA-Verfahren kosten-effektive Behandlungsmöglichkeiten bei der Therapie des lokalisierten niedrig-risiko Prostatakarzinoms für die GKV dar
Localization and topology in surface states of disordered topological insulators
Get PDFIn condensed matter physics topology has fundamentally reshaped our under-
standing of phases of matter and the transitions between them. New phases,
such as topological insulators, have introduced innovative perspectives on band
theory, where for each band in the bulk of these systems topological invariants
can be defined. One significant consequence of bulk topological invariants is the
emergence of topologically protected gapless boundary states that are robust
against symmetry-preserving perturbations.
However, all real systems exhibit some degree of impurities or disorder.
Disorder breaks translation invariance, a critical feature for band theory, and
can lead to the localization of states through Anderson localization. Ander-
son localization and topology act as opposing forces in electronic systems:
while topology protects gapless states, Anderson localization tends to localize
them. Consequently, Anderson localization can potentially drive a topological
insulator through topological phase transitions.
This thesis investigates the impact of disorder on topological insulators in
two and three dimensions. First, it presents a comprehensive study of the
disordered Chern insulator, detailing its phase diagram and identifying the
energy positions of delocalized states responsible for quantized Hall responses.
Secondly, it explores disordered higher-order topological insulators, examining
the preservation of boundary modes and topological invariants under disorder.
Lastly, it addresses the surface states of three-dimensional chiral topological
insulators, revealing their fragility and localization properties. These questions
are addressed using analytical methods from topological quantum field theory
and by deriving non-linear σ models from microscopic models. These findings
allow us to comprehend the interplay between Anderson localization and
topology in some topological insulators in two and three dimensions
Functional characterisation of SLC22A15 – a new creatine efflux transporter in oligodendrocytes
No full textSpatio-temporal pattern formation of living organisms at the edge of chaos
No full textUnderstanding spatio-temporal dynamics is essential for predicting how populations fluctuate over time and space. Theoretical models have highlighted the ecological complexity of spatio-temporal dynamics, which can lead to the emergence of complex patterns, including nonlinear dynamics and chaotic behavior, important mechanisms for maintaining of biodiversity. However, these dynamics are difficult to observe experimentally due to a lack of temporal and spatial resolution. Here, we show that even a single-species system exhibits complex spatio-temporal patterns without external forcing where order and chaos coexist (edge of chaos). Automated analyses of experimental dynamics of cells of a ciliate on a microfluidic chip environment with 50 interconnected patches documented pattern formation, including chaos-like dynamics, using several analytical methods. Different initial conditions caused changes in patterns, revealing the complexity and principal unpredictability of self-organized pattern formation. A model containing the stochastic fluctuations of the experiment verified the deterministic nature of patterns. The results show the intrinsic complexity of ecological systems, challenging predictions in nature conservation. Our results bridge the gap between theoretical models and experimental observations, offering new insights into the fundamental nature of living systems and their spatio-temporal organization
„Der Effekt von Antidepressiva auf die Lebensqualität von depressiven Patienten – Eine systematische Literaturrecherche und Metaanalyse von Placebo-kontrollierten Studien“
No full textDiese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob sich mit pharmakologischer Therapie durch Antidepressiva die subjektive Lebensqualität „Quality of life“ (QOL) von Patienten mit nachgewiesener Depression verbessern lässt.
Die Major Depression (MDD) hat eine hohe Prävalenz und kann unterschiedliche Verlaufsformen und Komponenten aufweisen. Laut Leitlinie ist die medikamentöse Behandlung ein wichtiger Bestandteil der Therapie der Depression, wobei Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) die am häufigsten verschriebene Substanzklasse darstellen.
Seit einem Paradigmenwechsel in Richtung Patient Reported Outcomes (PRO) ist QOL als sekundärer Endpunkt bei Antidepressiva-Studien fest etabliert. QOL ist kein scharf definierter Begriff, sondern vielmehr ein Überbegriff für viele unterschiedliche Konzepte und lässt sich mit einer Bandbreite an teilweise auch krankheitsspezifischer Fragebögen erheben.
Durch eine systematische Literaturrecherche in drei verschiedenen Datenbanken wurden statistische Daten von in randomisierten, placebokontrollierten Studien (RCTs) erhobener QOL-Werte gewonnen. Anschließend wurde eine random-effects Metaanalyse durchgeführt und die Effektstärke von QOL vs. Placebo errechnet. Diese beträgt 0.2 Standardized Mean Difference (SMD), zusätzlich wurden mehrere Subgruppenanalysen berechnet.
Auf Grundlage dieser Berechnungen haben wir ein Paper verfasst, welches Anfang 2023 unter dem Titel: „Antidepressants and quality of life in patients with major depressice disorder – Systematic review and meta-analysis of double-blind, placebo-controlled RCTs” in Acta Psychiatrica Scandinavica veröffentlicht wurde.
In Zusammenschau der Ergebnisse der Metaanalyse lässt sich nachweisen, dass Antidepressiva einen, wenn auch kleinen Effekt auf die Lebensqualität haben der sich in der Subgruppenanlyse verändert. Die Art und Weise, wie QOL derzeit bewertet wird, liefert nur begrenzte Informationen zum Wohlbefinden depressiver Patienten über die symptomatische Genesung hinaus
