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Prospective and retrospective genetic tumour evolution simulation based on Mutual Hazard Networks
No full textThis work proposes a novel machine learning-based simulation concept that fuses a specific machine learning algorithm (Mutual Hazard Networks (MHN)) with a stochastic simulation algorithm (a modified Gillespie algorithm) to iteratively reconstruct and predict potential genetic mutation sequences and their interactions in tumours. A prototypical web interface has been developed to facilitate the intuitive utilisation of our simulation and prediction of individual tumours. The simulation model was evaluated
and validated on several types of specific sets of genetic alterations in tumours from different studies and various cancer types. Additionally, a comparative analysis of learned models and their resulting simulations with real data from differing genetic evolutionary points was conducted, which enabled a first statistical significant prognostic prediction in certain types of lung cancer based on the gene STK11 / LKB1
Kombinierte lösungs‐ und oberflächengestützte Synthese eines vollständig kondensierten, kreuzförmigen Phthalocyanin‐Pentamers
No full textPhthalocyanine (Pcs) sind eine Klasse technologisch bedeutender Tetrapyrrol-Makrozyklen, die vielfältige photophysikalische Eigenschaften besitzen und sich durch chemische Funktionalisierung hervorragend maßschneidern lassen. Unter den verschiedenen Funktionalisierungsstrategien ist die Synthese mehrkerniger, vollständig vernetzten Pcs – benachbarte Makrozyklen, die nahtlos über gemeinsame aromatische Ringe zu einem kontinuierlichen π-System verbunden sind – besonders vielversprechend für die Erzeugung neuer, exotischer und atomar präziser Kohlenstoffgerüste. Die meist geringe Löslichkeit von Pcs erschwert jedoch typischerweise die Synthese von Oligomeren mit mehr als drei Einheiten. Zudem stellt die präzise Positionskontrolle einzelner Bausteine in großen, niedrigsymmetrischen Strukturen eine besondere Herausforderung dar. In dieser Arbeit wird die oberflächengestützte Synthese unter Ultrahochvakuumbedingungen (UHV) genutzt, um eine Strategie zur Herstellung kreuzförmiger Pc-Pentamere vorzustellen. Dieses Pentamer, das zwei unterschiedliche Metallionen mit vordefinierter Positionierung enthält, zeigt auf Au(111) eine kleine Transportlücke von 1,15 eV
Differential diagnoses of MS in clinical practice: incidence and methods for differential diagnosis
No full textBackground and objectives: The diagnosis of multiple sclerosis (MS) is based on the McDonald diagnostic criteria and the exclusion of relevant differential diagnoses. This study aimed to determine the relative frequencies of MS differential diagnoses and to identify which diagnostic measures are most effective in distinguishing those from one another.
Methods: We conducted a retrospective analysis of all cases treated in the neurology ward of the University Hospital Regensburg during the years 2019 and 2020. The inclusion criteria comprised cases presenting with subacute focal neurological symptoms accompanied by corresponding lesions on magnetic resonance imaging (MRI) that could not be primarily attributed to MS, tumor, hemorrhage, or ischemia, as well as cases with abnormal external MRI findings who were referred to our clinic for the evaluation or exclusion of multiple sclerosis.
Results: A total of 127 cases were included in the study. Differential diagnoses of MS were predominantly of inflammatory or vascular origins or non-specific white matter lesions. The primary diagnostic tools for distinguishing differential diagnoses of MS from one another were patient history (fever), cerebrospinal fluid analysis, and brain MRI, as well as a duplex ultrasound of the cranial vessels.
Discussion: Our study demonstrates that cerebrospinal fluid analysis and brain MRI are essential not only for the diagnosis of MS but also for distinguishing among its various differential diagnoses. In particular, duplex ultrasound may assist in identifying vascular lesions, while the presence of fever may suggest an infectious cause
Expression von Interleukin-3 und seinem Rezeptor bei Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes, Psoriasis-Arthritis oder Granulomatose mit Polyangiitis
Full text linkIn verschiedenen Tiermodellen konnte bereits die Beteiligung des Zytokins Interleukin-3 in inflammatorischen Autoimmunerkrankungen belegt werden. Die Daten zur Rolle des Zytokins in humanen Autoimmungeschehen sind jedoch bisher spärlich. Daher beschäftigt sich diese Arbeit mit der Expression von IL-3 und seinem Rezeptor in Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes, Psoriasis-Arthritis oder Granulomatose mit Polyangiitis. Es konnte eine signifikant höhere Ausschüttung des Zytokins in erkrankten Personen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden beobachtet werden, die überdies eine positive Korrelation mit der Krankheitsaktivität aufwies. Ferner wurden IL-3 produzierende Zellen näher untersucht, wobei CD8+ T-Zellen als Hauptproduzenten identifiziert werden konnten. Diese Untersuchungen wurden zum Vergleich auch mit weiteren Zytokinen (IFNy, IL-2, IL-17, GM-CSF) durchgeführt. Ferner konnte eine deutliche Herabregulierung des IL-3 Rezeptors auf Basophilen Granulozyten und plasmazytoiden Dendritischen Zellen als Reaktion auf die erhöhte basale IL-3 Freisetzung durch T-Zellen gezeigt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen die relevante Rolle von IL-3 im Krankheitsprogress der genannten Erkrankungen. Die Blockierung von IL-3 oder seinem Rezeptor stellt somit einen möglichen neuen Ansatzpunkt für die Therapie dieser rheumatologischen Erkrankungen dar
Phytochemische und pharmakologische in vitro Untersuchungen von Hypericum tetrapterum Fr.
Full text linkBei Hypericum tetrapterum Fr. (Hypericaceae) handelt es sich um eine mehrjährige, krautige Hypericum-Art mit einem vierflügeligen, hohlen Stängel, dessen Verbreitungsgebiet sich über Europa, Westasien und Nordafrika erstreckt. Entsprechend der Unterteilung des Botanikers N.K.B Robson der Hypericum-Arten in 36 Sektionen gegliedert hat, wird die untersuchte Hypericum-Art H. tetrapterum zusammen mit dem wohl prominentesten Vertreter der Hypericaceae, H. perforatum, und weiteren 40 Arten der Sektion 9 Hypericum zugeordnet. Die Sekundärzusammensetzung und die pharmakologische Aktivität der Inhaltsstoffe von H. tetrapterum, insbesondere die der Acylphloroglucinole, ist bisher weitgehend unbekannt. Dagegen ist H. perforatum nicht nur phytochemisch gut untersucht, sondern auch für die antidepressiven, antiviralen, antibakteriellen und antitumoralen Effekte seiner Extrakte bekannt.
Für die Isolierung und anschließende pharmakologische in vitro Testung von Acylphloroglucinolen wurde ein Petrolether-Extrakt aus den getrockneten, oberirdischen Pflanzenteilen von H. tetrapterum hergestellt. Nach ¹H-NMR geleiteter Fraktionierung wurden die Strukturen der 17 erhaltenen Verbindungen mittels ¹H-, ¹³C- und 2D-NMR-Spektroskopie sowie mit Daten aus der Massenspektrometrie aufgeklärt. Die isolierten Substanzen lassen sich in zwei verschiedene Strukturgruppen unterteilen:
Zur ersten Gruppe gehören die monozyklischen Acylphloroglucinole. Die Substanzen 1 bis 8 stellen allesamt O-geranylierte Verbindungen dar, die sich anhand ihrer para- bzw. ortho-Stellung der Geranyl-Einheit unterscheiden. Alle isolierten monozyklischen Verbindungen besitzen durchweg eine aliphatische Acylseitenkette. Sowohl die bereits aus weiteren Hypericum-Arten bekannten Substanzen 3 (Otogirin), 4 (Adotogirin) als auch Substanz 7 (Tetrapterothean) liegen zusätzlich methyliert vor. Substanz 8 (Tetrapteroronjan) weicht strukturell von den übrigen isolierten monozyklischen Verbindungen ab, da sie ähnlich zu den alpha-Bittersäuren des Hopfens, hydroxyliert bzw. methyliert wurde und somit keinen aromatischen Phloroglucin-Ring aufweist.
Die zweite Gruppe stellen die bizyklischen Acylphloroglucinole vom Furan-Typ dar. Die isolierten Substanzen 9 bis 17 weisen ausschließlich aliphatische Acylseitenketten auf. Bei den Substanzen 9 bis 15 fand durch eine vorhergehende Geranylierung in Position 3 am Phloroglucin-Grundkörper ein Ringschluss zum Furan mit der Hydroxygruppe in para-Stellung zur Acylseitenkette statt. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei den Substanzen 16 und 17 um eine 5-ortho-Furan-Ringbildung. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals der 3-para-Ringschluss zum Furan für bizyklische Acylphloroglucinole beschrieben werden, die aus einer Hypericum-Art isoliert wurden.
Die Kombination aus monozyklischen, O-geranylierten Acylphloroglucinolen und bizyklischen Acylphloroglucinolen vom Furan-Typ werden hier das erste Mal für eine Hypericum-Art beschrieben. Vergleichbare bizyklische Acylphloroglucinole vom Furan-Typ finden sich bisher ausschließlich in der Sektion 9 Hypericum, wohingegen monozyklische, O-geranylierte Verbindungen in den Sektionen 9, 9c, 10, 18, 19, 20, 26 und 30 vorkommen. Um die in der vorliegenden Arbeit angedeuteten chemotaxonomischen Zusammenhänge zu bestätigen, ist es notwendig weitere Hypericum-Arten, insbesondere der Sektion 9, phytochemisch zu untersuchen.
In einem in vitro Testsystem wurden der PE-Extrakt, die Fraktion PE-F1, als auch die Substanzen 1 bis 3, 6, 8 bis 14 sowie 16 und 17 auf ihre zytotoxische Wirkung gegenüber der Zelllinien HeLa, MCF-7, HepG2, PC-3 und SK-MEL-28 untersucht. Hierbei zeigten sich zelllinienabhängige und strukturabhängige Aktivitätsunterschiede zwischen den getesteten monozyklischen Verbindungen und den bizyklischen Acylphloroglucinolen vom Furan-Typ: Die aromatischen, monozyklischen Acylphloroglucinole wiesen niedrigere IC₅₀-Werte (20 bis 60 µM), als die bizyklischen Acylphloroglucinole (36 bis 106 µM) bei der Testung mit HeLa-Zellen auf. Eine Ausnahme bildet Substanz 8, die in keiner der untersuchten Zelllinien zytotoxisch aktiv war. Das monozyklische Acylphloroglucinol 3 wirkte am stärksten zytotoxisch gegenüber allen getesteten Zelllinien. Dadurch kann angenommen werden, dass eine Methylierung allgemein die zytotoxische Aktivität positiv beeinflusst. Die Substitution der Acylseitenkette scheint im untersuchten Substanz-Set keinen nennenswerten Effekt auf die zytotoxische Wirkung zu haben. Durch die fehlende Aktivität der bizyklischen Acylphloroglucinole 9 und 11 gegenüber der Zelllinien MCF-7, HepG2, PC-3 und SK-MEL-28 kann von einer selektiven Wirkung dieses Strukturtypus auf HeLa-Zellen ausgegangen werden. Welche biologische Zielstruktur genau für diese Selektivität verantwortlich ist, konnte im Rahmen dieser Arbeit jedoch nicht eindeutig geklärt werden, vermutlich besteht jedoch ein Zusammenhang mit der Aromatizität des Phloroglucin-Ringes.
Abschließend wurden der PE-Extrakt, Fraktion PE-F1 als auch die Substanzen 3, 4, 6 bis 9 und 11 bis 15 sowie die Substanzen einer in vitro Untersuchung auf ihre antibakterielle Aktivität unterzogen. Bei der Testung gegen den gram-positiven Keim Staphylococcus aureus zeigten die aromatischen, monozyklischen Verbindungen niedrigere MIC-Werte (2 bis 8 mM) als die schwach aktiven bizyklischen Acylphloroglucinole vom Furan-Typ (MIC 128 bis 256 mM). Bei Betrachtung der Aktivitäten der monozyklischen Acylphloroglucinole ergaben sich auch hier wieder strukturell bedingte Unterschiede. Es zeigt sich, dass eine Methylierung einen positiven Effekt auf die antibakterielle Aktivität hat. Dagegen scheint die fehlende Aromatizität des Phloroglucin-Ringes die antibakterielle Wirkung deutlich zu verringern. Innerhalb der bizyklischen Acylphloroglucinole vom Furan-Typ zeigt sich eine Abnahme der antibakteriellen Wirkung mit steigender Lipophilie bzw. Prenylierung der Substanzen. Die Aktivität des PE-Extraktes sowie der Fraktion PE-F1 ist vermutlich auf die monozyklischen Verbindungen zurückzuführen. Die Voruntersuchung des PE-Extraktes und der Fraktion PE-F1 mit dem gram-negativen Testkeim Escherichia coli zeigte keine messbare antibakterielle Wirkung, sodass auch von keiner Wirkung der Reinsubstanzen ausgegangen werden kann
Structural investigation of druggable membrane proteins via SPA cryo-EM
Full text linkSingle Particle Analysis (SPA) cryo-Electron Microscopy (cryo-EM) has become a powerful tool in the field of structural biology. Membrane proteins, in particular, have greatly benefited from the numerous advantages of SPA cryo-EM, including the ability to determine structures of multiple conformational states. The near-atomic resolution structures of membrane proteins, which are major drug targets, provide valuable insights for structure-guided drug design by allowing direct visualization of drug-protein interactions. This can lead to the development of more effective and safer drugs. However, the structural analysis of membrane proteins using SPA cryo-EM is a challenging task. In this study, we focused on two emerging drug targets using SPA cryo-EM. The investigation included members of the Solute Carrier 5 (SLC5) family, specifically sodium-glucose cotransporters (SGLTs) that are linked to Type II diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Additionally, we studied Two-Pore Channel 2 (TPC2), an endolysosomal ion-selective channel implicated in cancer proliferation and viral infection.
The production of proteins in adequate quality and quantity, along with their purification, is a crucial prerequisite for SPA cryo-EM. However, these tasks can be particularly challenging for mammalian membrane proteins. These proteins exhibit poor responses to changes in the membrane environment, lack of appropriate interaction partners, and alterations in post-translational modifications during heterologous expression. The primary objective of this study was to establish optimal conditions to produce SLC5 transporters and TPC2 for biochemical and structural investigations. Various membrane-mimicking systems, including amphipols and nanodiscs, were evaluated to determine their suitability for the study of mammalian membrane proteins using a model protein, the Green-light absorbing proteorhodopsin (GPR).
While structural studies of SLC5 transporters were not possible within this thesis, the valuable experience gained in working on SLC5 transporters was instrumental to successfully solve structures of the TPC2 channel in complex with agonist and inhibitors. This was possible mainly due to the extensive screening of expression conditions for SLC5 transporters, which led to the use of lentiviral stable cell lines successfully applied to SGLT3 and TPC2, respectively. Also, experience gained due to the extensive screening of purification procedures for the SGLT homologues helped in the TPC2 project. Membrane protein purification per se is far from trivial due to their hydrophobic and fragile nature requesting either constant presence of detergent or reconstitution in a membrane mimic. In this thesis, both, detergent reconstitution as well as reconstitution into nanodiscs or amphipols was successfully applied. This was possible due to initial screening of protocols using the pentameric bacterial channel GPR, for which a SPA cryo-EM map at a resolution of 3.64 Å could be determined. Most importantly, GPR reconstitution allowed to screen parameters such as lipid-to-protein ratios, incubation times, salt concentration etc. These optimized protocols helped reconstitute the mammalian targets, for which the protein yields were too low to perform such a screening. The selection of Saposin-based nanodiscs for SGLT3 and glyco-diosgenin (GDN) for TPC2 proved to be the most effective reconstitution systems for structural studies. Notably, several high-resolution SPA cryo-EM structures for TPC2 were obtained under varying conditions, leading to the visualization and comprehension of specific agonist-antagonist interactions.
A structure of TPC2 in complex with the inhibitor naringenin revealed the pivotal role of lipids and detergent on the open state of the TPC2 channel. By a systematic comparison with a published PI(3,5)P2-activated open state, it was possible to describe the key interactions of the pore blocker naringenin with one of the gating residues. A structure in complex with NAADP-mimicking agonist TPC2-A-N1 pointed towards an alternative opening mechanism distinct from the PI(3,5)P2-activation. Two structures of TPC2 in complex with the agonist SGA-111 provided multiple important insights into NAADP-like activation. Firstly, the structures shed light into the tautomer-specificity of agonist binding, which is an important step towards the development of new drugs. Secondly, SGA-111 binding triggered changes to the complex two-layered selectivity filter, which is key to the enigmatic ion selectivity switch from Na+ to Ca2+ upon NAADP-activation. While in PI(3,5)P2-activation the conformation of the selectivity filter is not altered, SGA-111 binding reveals a remodulation which most likely account for the selectivity switch. Moreover, the structural work in this thesis highlights the impact of specific lipid interactions aside of the well-known PI(3,5)P2-interaction. Three lipids were identified as regulators for the concerted movements of the linker helices connecting the voltage-sensor domains to the pore domain. These findings show for the first time the interference of a lipophilic agonist with regulatory lipids and will initiate new strategies to develop lipophilic agonists for TPC2.
Understanding the structural interactions of lipophilic small-molecule agonists and inhibitors with TPC2 provides insights into its physiological and pathophysiological roles, but also open new strategies in drug development. In recent years, TPC2 has emerged as a promising novel drug target for various diseases, e.g. infectious diseases such as Ebola virus, SARS-CoV-2, or cholera. Inhibiting TPC2 has demonstrated efficacy in reducing cancer cell migration, and neoangiogenesis. The understanding of the different molecular activation mechanisms of TPC2 will provide important new impulses for drug development.
In summary, the results of this thesis have opened new research projects on the SLC5 transporter SGLT3 and on the GPR channel, respectively, and provided new molecular insights into the differences in activation mechanisms of TPC2
Synthesis and Characterization of New Sodium Ion Conductors
Full text linkIn der vorliegenden Arbeit wurden Verbindungen im System Na-Tt-Q mit Tt = Si, Ge, Sn und Q = Se, Te untersucht. In der Vergangenheit wurden nur wenige Materialien in diesem System strukturell charakterisiert und die physikalischen und chemischen Eigenschaften waren noch weitgehend unbekannt. Durch ein zweistufiges Syntheseverfahren, bestehend aus mechanochemischer Homogenisierung und anschließender Umsetzung bei hohen Temperaturen, war die phasenreine Synthese sowohl von literaturbekannten als auch von bisher unbekannten Verbindungen möglich.
Die einfachsten anionischen Einheiten, die in dieser Verbindungsklasse beobachtet werden, sind isolierte TtQ₄⁴⁻ Tetraeder. Natriumselenotetrelate mit solchen isolierten TtSe₄⁴⁻ Tetraedern (Tt = Si, Ge, Sn) wurden hinsichtlich ihrer Kristallstrukturen und Natriumionenleitfähigkeiten charakterisiert. Es wurden zwei verschiedene Modifikationen von Na₄SiSe₄ beobachtet. Die Bildung beider Modifikationen aus der kugelgemahlenen Reaktionsmischung wurde durch in-situ-Hochtemperatur-Röntgenpulverdiffraktometrie untersucht. Na₄SiSe₄-cP72 kristallisiert im Strukturtyp Ba₄SiAs₄ und ist nur in einem kleinen Temperaturbereich von 350 °C bis 400 °C stabil. Bei höheren Temperaturen wandelt sich die kubische Modifikation in Na₄SiSe₄-oP36 um. Für Na₄SnSe₄ wurde ebenfalls eine neue Modifikation synthetisiert. Na₄SnSe₄-tI216 kristallisiert im Strukturtyp Na₄SnTe₄-tI216. Alle untersuchten Verbindungen zeigen eine moderate Natriumionenleitfähigkeit. Die beste Ionenleitfähigkeit wurde für Na₄GeSe₄ ermittelt.
In einem weiteren Teil der Arbeit werden die Synthese und Kristallstrukturen von zwei Modifikationen von Na₄Si₂Se₆ beschrieben. Na₄Si₂Se₆-tP24 stellt die erste Verbindung im betrachteten System dar, bei der kantenverknüpfte Tetraeder Si₂Se₆⁴⁻ Einheiten bilden. Das zweite Polymorph, Na₄Si₂Se₆-oP48, kristallisiert in einem neuen Strukturtyp mit zweier-Einfachketten aus eckenverknüpften Tetraedern. Der Phasenübergang wurde sowohl nach Anwendung von Druck (0.1 GPa) als auch nach Erhitzen beobachtet. DFT-Berechnungen zeigen, dass beide Polymorphe energetisch sehr nahe beieinander liegen und dass die Existenz weiterer Modifikationen plausibel erscheint. Na₄Si₂Se₆-oP48 weist eine moderate Na-Ionen-Leitfähigkeit in der gleichen Größenordnung wie Na₄TtSe₄ auf.
Desweiteren wurden Natriumtellurosilikate auf ihre Na-Ionen-Leitfähigkeit hin untersucht. Neben den literaturbekannten Verbindungen Na₆Si₂Te₆ und Na₈Si₄Te₁₀ wurden zwei neue Verbindungen charakterisiert. Na₄SiTe₄ und Na₁₀Si₂Te₉ stellen beide neue Strukturtypen mit isolierten SiTe₄⁴⁻Tetraedern dar. Im Fall von Na₁₀Si₂Te₉ liegen neben den Tetraedern auch isolierte Te²⁻ Anionen vor. Dieses Strukturmerkmal wurde bei anderen Alkalichalkogenotetrelaten noch nicht beobachtet, ist aber bereits aus anderen Substanzklassen, z.B. bei Argyroditen, bekannt. Die elektronischen Strukturen aller genannten Natriumtellurosilikate wurden mit DFT-Rechnungen untersucht. Alle Verbindungen zeigen ein halbleitendes Verhalten mit Bandlücken im Bereich von 2.29 eV (Na₁₀Si₂Te₉) bis 2.81 eV (Na₄SiTe₄).
Elektrochemische Impedanzspektroskopie zeigt eine moderate bis gute Natriumionenleitfähigkeit für Na₆Si₂Te₆, Na₁₀Si₂Te₉ und Na₄SiTe₄. Die Leitfähigkeiten sind um ein bis zwei Größenordnungen höher als bei den untersuchten Selenosilikaten
Computer Simulations of Ion- and Solvent Effects
Full text linkThis work covers several topics related to ion- and solvent effects.
In addition to background information from literature, further findings and unpublished results it mainly deals with the results from:
(1) Dullinger, P.; Horinek, D. Solvation of Nanoions in Aqueous Solutions. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145 (45), 24922–24930. https://doi.org/10.1021/jacs.3c09494.
(2) Gramüller, J.; Dullinger, P.; Horinek, D.; Gschwind, R. M. Bidentate Substrate Binding in Brønsted Acid Catalysis: Structural Space, Hydrogen Bonding and Dimerization. Chem. Sci. 2022. https://doi.org/10.1039/D2SC05076E.
(3) Arnold, A. M.; Dullinger, P.; Biswas, A.; Jandl, C.; Horinek, D.; Gulder, T. Enzyme-like Polyene Cyclizations Catalyzed by Dynamic, Self-Assembled, Supramolecular Fluoro Alcohol-Amine Clusters. Nat Commun 2023, 14 (1), 813. https://doi.org/10.1038/s41467-023-36157-0.
(4) Park, S.; Dutta, A. K.; Allacher, C.; Abramov, A.; Dullinger, P.; Kuzmanoska, K.; Fritsch, D.; Hitzfeld, P.; Horinek, D.; Rehbein, J.; Nuernberger, P.; Gschwind, R. M.; Breder, A. Hydrogen-Bond-Modulated Nucleofugality of SeIII Species to Enable Photoredox-Catalytic Semipinacol Manifolds. Angewandte Chemie International Edition 2022, 61 (49), e202208611. https://doi.org/10.1002/anie.202208611
A positive quasilocal mass for causal variational principles
No full textA new inequality for a nonlinear surface layer integral is proved for minimizers of causal variational principles. This inequality is applied to obtain a new proof of the positive mass theorem with volume constraint. Next, a positive mass theorem without volume constraint is stated and proved by introducing and using the concept of asymptotic alignment. Moreover, a positive quasilocal mass and a synthetic definition of scalar curvature are introduced in the setting of causal variational principles. Our notions and results are illustrated by the explicit examples of causal fermion systems constructed in ultrastatic spacetimes and the Schwarzschild spacetime. In these examples, the correspondence to the ADM mass and similarities to the Brown–York mass are worked out
Deep brain stimulation for obsessive compulsive disorder leads to symptom changes of comorbid irritable bowel syndrome
Full text linkIntroduction: Irritable bowel syndrome (IBS) is a common condition characterized by abdominal pain and altered bowel habits, affecting around 11% of individuals globally. It is linked to dysregulation of the brain-gut axis, with altered activity and connectivity in various brain regions. IBS patients often have psychiatric comorbidities like anxiety, or obsessive-compulsive disorder (OCD). Deep brain stimulation (DBS) is an established treatment option for severe, therapy-refractory OCD. It has been suggested that DBS for OCD could also have a beneficial effect on accompanying IBS-symptoms.
Methods and patients: Nine patients with treatment-refractory OCD who underwent DBS in the bed nucleus striae terminalis (BNST) have been included in this study (4 males, 5 females, mean age: 39.1 ± 11.5 years). Patients were examined with the Gastrointestinal Symptom Rating Scale for Irritable Bowel Syndrome (GSRS-IBS) as well as the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) both before the beginning of DBS as well as throughout several follow-up visits for 12 months following the start of DBS.
Results: Three patients displayed clinically relevant levels of IBS-symptoms at baseline (GSRS-IBS scores at or beyond 32). All of those three patients showed a reduction of the GSRS-IBS score at the last follow-up (12-40%). For the other 6 patients, 5 of them showed also a reduction of the GSRS-IBS compared to the score at baseline. The mean score for all patients showed a descriptive trend toward score reduction throughout the study period and until the last follow up visit after 12 months. The mean Y-BOCS decreased from 31.11 at baseline to 16.50 at the last follow-up. Out of the 9 patients, 7 (78%) were considered responders with Y-BOCS scores decreasing between 37% to 74%. Moderate-to-large correlations between both scales could be observed at both the 9-month and the 12-month follow-up visit. However, none of these associations was statistically significant.
Conclusion: In this study, we found alleviation of IBS symptoms after DBS of the BNST, along with improvement in OCD symptoms. Future research using larger sample sizes should address whether the reductions are tied to the improvement of OCD symptoms or if DBS exerts positive effects on IBS independently of OCD symptoms