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Interspecies differences in Plasma Protein Binding of Beta-Lactam Antibiotics
Full text linkBackground:
Plasma protein binding (PPB) is a critical factor in drug therapy and understanding free compound exposure across preclinical and clinical species is vital for developing new antibiotics. Optimizing beta-lactam dosing based on unbound drug concentrations has garnered significant interest, yet comprehensive data on how inter-species differences in protein binding affect the attainment of targeted unbound concentrations remain sparse.
Methods:
This study aimed to examine the protein binding of three beta-lactams: cefiderocol, ceftriaxone, and temocillin using human, bovine, and rat plasma. Total and unbound beta-lactam concentrations were measured through ultrafiltration. An interspecies comparison of PPB was conducted to evaluate variability in protein binding across the different species.
Results:
The findings revealed that PPB was highest in human plasma for all three beta-lactam antibiotics tested. In rat plasma, PPB was higher for cefiderocol and ceftriaxone compared to bovine plasma, while bovine plasma exhibited higher PPB for temocillin compared to rat plasma.
Conclusion:
Significant variability in protein binding was observed among and between different species for the tested drugs. The study highlights substantial interspecies differences in the plasma protein binding of cefiderocol, ceftriaxone, and temocillin. Our findings indicate the need for careful consideration of species-specific PPB in the optimization of beta-lactam dosing and the development of new pharmaceuticals
Myocardial DYRK1B Expression Is Increased in Patients with Impaired Cardiac Contractility and Sleep-Disordered Breathing
No full textHeart failure and cardiovascular disease represent a significant burden on healthcare systems worldwide. Recent evidence associates an increased expression of the dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1B (DYRK1B) with an impaired cardiac function in mice. However, there remains a paucity of data on myocardial DYRK1B expression in patients with cardiovascular disease in the context of other comorbidities. In our study, we examined DYRK1B mRNA expression in human right atrial appendage biopsies from 159 patients undergoing elective coronary artery bypass surgery. Each patient was tested for sleep-disordered breathing the night prior to surgery. In this large representative study cohort with cardiovascular high-risk patients, we found that an impaired cardiac function as well as sleep-disordered breathing (SDB), including various oxidative stress parameters, were associated with an increased myocardial DYRK1B expression. A multivariate regression analysis revealed left ventricular ejection fraction and the presence of SDB as significant predictors of the myocardial DYRK1B expression independent of other clinical covariates. Based on these findings, DYRK1B represents a promising molecular target in patients with heart failure and reduced ejection fraction as well in patients with sleep-disordered breathing
Untersuchungen zur Rolle von neuen Mutationen des spannungsaktivierten Ca2+-Kanals CACNA1H bei der Entstehung des Primären Hyperaldosteronismus
Full text linkDas Ziel der medizinischen Doktorarbeit war es, herauszufinden, ob die bei der Patientin detektieren Mutationen CACNA1HS475T und CACNA1HR788C bzw. ihre Kombination CACNA1HS475T/R788C ursächlich für einen Primären Hyperaldosteronismus sein können. Dafür wurden NCI Zellen mit Plasmiden transfiziert, welche zum einen genau diese mutierten Gene trugen und zum anderen die Sequenz für den WT CACNA1H. An diesen Zellen wurden anschließend Whole-Cell Patch Clamp Experimente durchgeführt und neben Strom-Spannungskurven auch die Zeit der Aktivierung und Inaktivierung des CACNA1H gemessen. Die Gruppen wurden untereinander verglichen und die Ergebnisse hinsichtlich statistischer Unterschiede untersucht. Es konnten zwar Unterschiede, zwischen WT CACNA1H und den mutierten Kanälen gefunden werden, diese waren aber nicht statistisch signifikant.
Aufgrund dieser Ergebnisse kann gefolgert werden, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Mutationen CACNA1HS475T, CACNA1HR788C und CACNA1HS475T/R788C allein für die Entstehung des Primären Hyperaldosteronismus verantwortlich sind, wenn sie vielleicht auch dazu beitragen
Influence of parkinson’s disease on complications and revisions in total hip and knee arthroplasty: insights from a matched pair analysis
Full text linkPurpose
The outcome of elective total joint arthroplasty (TJA) in patients with Parkinson’s disease (PD) is controversial due to the concomitant risk profile. This study investigated postoperative complications and revision rates following total hip (THA) and knee arthroplasty (TKA) in patients with PD.
Methods
Ninety-six patients with PD undergoing THA or TKA were matched 1:1 with non-PD patients using propensity score matching for age, sex and comorbidity (Charlson Comorbidity index, CCI). Rates of revisions, medical and surgical complications were compared. Univariate and multivariate regression analyses were calculated.
Results
PD patients exhibited higher rates of revision-surgeries within 90 days (13.5% vs. 5.2%; p = 0.048), medical complications (68.8% vs. 43.8%; p < 0.001) and surgical complications (40.6% vs. 21.9%; p = 0.005). Multivariate regression analysis confirmed PD as a significant risk factor for complications and long-term revision-surgeries.
Conclusion
PD increases the risk of adverse outcomes following THA and TKA. Improvements in pre-operative planning and post-operative care are critical to the improvement of outcomes in this vulnerable population
Einfluss der Phosphorylierung des Ryanodinrezeptors 2 an Ser-2814 auf das SR Ca2+-Leck und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz im Modell der CaMKIIδC-transgenen Maus
No full textVeränderungen der Kalziumhomöostase und die daraus entstehenden Pathomechanismen in der Herzmuskelkontraktion gelten als zentrale Ursachen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.
Im insuffizienten Myokard führt eine erhöhte Offenwahrscheinlichkeit des Ryanodin-Rezeptors 2 (RyR2) zu spontanen und unkoordinierten diastolischen Ca2+-Ausschüttungen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR). Das resultierende SR Ca2+-Leck führt zu einem verminderten SR Ca2+-Gehalt, der wiederum in einer verminderten systolischen Kalzium-Freisetzung resultiert, wodurch es folglich zu einer geringeren Kraftentwicklung an den Myofilamenten kommt.
Die Ca2+-Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) gilt als einer der wesentlichen Regulatoren der Umsetzung von elektrischer Erregung der Herzmuskelzellen in eine mechanische Kontraktion, der sogenannten elektromechanischen Koppelung, und des zellulären Ca2+-Haushalts. Weiterhin reguliert sie den L-Typ-Ca2+-Kanal, steuert die SERCA2a-Funktion und die Phosphorylierung des RyR2, wodurch sie auf zellulärer Ebene zur Genese einer Herzinsuffizienz, Arrhythmien und Herzhypertrophie beitragen kann.
Die transgene Überexpression der CaMKIIδC im Mausmodell führt zur Entstehung einer schweren Herzinsuffizienz mit kontraktiler Dysfunktion, kardialer Dilatation und kardialer Hypertrophie einhergehend mit ausgeprägten Veränderungen des kardiomyozytären Ca2+-Haushalts und insbesondere einem starken SR Ca2+-Leck. Durch eine experimentelle Inhibition der CaMKII konnten protektive Effekte gegen die Entwicklung von Herzinsuffizienz gezeigt werden. Mutmaßlich spielt dabei die CaMKII-spezifische Phosphorylierung des RyR2 an Ser-2814 eine wichtige Rolle, welche als wesentliche Ursache für das SR Ca2+-Leck angesehen wird.
In der vorliegenden Dissertation wurde die Bedeutung der CaMKII-spezifischen RyR2-Phosphorylierung für die Entwicklung der CaMKIIδC-induzierten Herzinsuffizienz untersucht. Dafür wurden die transgen CaMKIIδC-überexprimierenden Mäuse mit Mäusen verpaart, in welchen der RyR2 nicht mehr durch die CaMKII-phosphoryliert werden konnte. Die hierdurch entstandenen δC/S2814A Mäuse wurden verglichen mit ihren Geschwistertieren (reiner Wildtyp, rein S2814A und rein δC).
Dazu wurden im Alter von sieben und zwölf Wochen Echokardiographien durchgeführt und biometrische Daten erhoben. An isolierten Kardiomyozyten wurde mittels konfokalem Laser-Scanning-Mikroskop das diastolische SR Ca2+-Leck durch Registrierung und Quantifizierung von spontanen diastolischen Ca2+-Freisetzungsereignissen, sogenannten Ca2+-Sparks, untersucht.
Die Untersuchung des diastolischen SR Ca2+-Lecks bestätigte dabei das hohe SR Ca2+-Leck infolge der CaMKIIδC-Überexpression (ca. 2,5-fach höher, als im Wildtyp). Die S2814A-Mutation hatte hingegen keinen relevanten Einfluss auf das SR Ca2+-Leck. Im Kontext der CaMKII-Überexpression zeigte sich jedoch, dass die S2814A-Mutation die δC/S2814A-Maus vollständig vor einem erhöhten SR Ca2+-Leck schützte. Die Ergebnisse zeigen damit erstmals, dass das CaMKII-induzierte SR Ca2+-Leck somit vollständig von der Phosphorylierung der CaMKII-spezifischen Stelle am RyR2 abhängt.
Interessanterweise zeigte sich jedoch, dass trotz der Protektion vor der Entwicklung eines SR Ca2+ Lecks die RyR2 S2814A-Mutation die δC/S2814A-Maus nicht vor der Entstehung einer Herzinsuffizienz schützte. Die echokardiographischen Untersuchungen der Tiere zeigten eine unveränderte linksventrikuläre Dilatation, Myokardhypertrophie und starke kontraktile Dysfunktion infolge der CaMKIIδC-Überexpression. Auch die biometrischen Daten zeigten eine unverminderte pulmonale Stauung in den δC/S2814A Tieren und bestätigten die unverändert starke kardiale Hypertrophie. Ebenfalls zeigten Überlebenszeitkurven dass die durch die CaMKII induzierte hohe frühzeitige Sterblichkeit durch die S2814A-Mutation nicht signifikant vermindert wurde.
Zusammenfassend bestätigten die Ergebnisse, dass das CaMKIIδC-induzierte SR Ca2+-Leck von der Hyperphosphorylierung des RyR2 an der Ser-2814-Stelle abhängt und die δC/S2814A-Mäuse mit phosphoresistenter Mutation dieser Stelle vollständig vor der Induktion des SR Ca2+-Lecks geschützt sind. Die Mutation hatte dabei jedoch keinen Einfluss auf die infolge der CaMKIIδC-Überexpression entstandene Herzinsuffizienz und die resultierende Mortalität. Infolgedessen muss in künftigen Arbeiten untersucht werden, welche weiteren durch die CaMKIIδC induzierten Pathomechanismen verantwortlich für die Genese der Herzinsuffizienz sein könnten
Ligand-to-Metal Charge Transfer Photocatalysis using Cerium and Iron Complexes with Defined Ligands
No full textSelective functionalisation of one specific carbon atom by removing hydrogen atoms within complex molecule structures remains a challenging task in Organic Chemistry. Considering the absence of any heteroatom, the polarity difference within homogenous carbon chains does not show a prominent deviation and therefore, selective transformations become even more challenging.
Metal-complexes with tuneable coordination sphere can be used for selective C-H functionalisation. Upon the addition of sterically demanding ligands of different polarity, intermolecular interactions between substrates and the catalyst change. Iron- and cerium-salts investigated in this work exist in high oxidation states and when coordinated to ligands that can be oxidised, ligand-to-metal charge transfer interactions are observed. As a consequence of this light-driven bond-homolysis event, highly reactive radicals are generated that allow for hydrogen atom abstraction or radical addition to alkenes
Synthesis and Reactivity of Photocatalytically Active 3d-Transition Metal Complexes with N-Heterocyclic Ligands
No full textThis thesis primarily reports on the synthesis, characterization, and electronic structure determination of 3d transition metal complexes with N-heterocyclic ligands and their potential application in photoredox catalysis. Chapter 1 provides an overview of the principle of photocatalysis and explains the general mechanism of a photoredox catalyst. The challenges associated with the transition to more earth-abundant 3d metals are emphasized. Chapter 2 presents an easily accessible, octahedrally coordintated bis(diiminopyridine)cobalt complex that enables the visible-light-driven arylation of pyrroles with bromo- and chloroarenes. Chapter 3 describes the synthesis and characterization of a series of bis(bathocuproine) cobalt complexes in four oxidation states [Co(bcp)2]n , (n = 1‒, 0, 1+, 2+). Chapter 4 presents the synthesis of low-valent, homo- and heteroleptic complexes of iron and cobalt based on bathocuproine and BIAN ligands. The complexes [(MesBIAN)2Fe] (1), [K([18]-crown-6)(thf)2][(DippBIAN)Fe(bcp)] (2-Fe) and [K([18]-crown-6)(thf)2][(DippBIAN)Co(bcp)] (2-Co) were isolated and characterized by spectroscopic investigations and quantum chemical calculations. Finally, Chapter 5 gives a summary of the results of the single chapters described in this thesis
Photocontrolling the Enantioselectivity of a Phosphotriesterase via Incorporation of a Light-Responsive Unnatural Amino Acid
No full textThe external control of catalytic activity and substrate specificity of enzymes by light has aroused great interest in the fields of biocatalysis and pharmacology. Going beyond, we have attempted to photocontrol enzyme stereoselectivity on the example of phosphotriesterase (PTE), which is capable of hydrolyzing a wide variety of racemic organophosphorus substrates where one of two enantiomers is often highly toxic. To pursue this goal, the photocaged unnatural amino acid o-nitrobenzyl-l-tyrosine (ONBY) was incorporated by genetic code expansion at the large subsite of the active center, together with additional mutations at the small subsite. The stereoselectivities of the resulting PTE variants were tested with the achiral control substrate paraoxon and four different racemic substrates, which contained a p-nitrophenol leaving group in combination with either methyl-phenyl, ethyl-phenyl, methyl-cyclohexyl, or ethyl-cyclohexyl substituents. Comparison of the enantioselectivities (kcat/KM for Sp divided by kcat/KM for Rp) before and after decaging of ONBY using irradiation revealed the desired photoinduced inversion of enantioselectivity for three of the variants: PTE_I106A-H257ONBY exhibited a 43-fold stereoselectivity switch for the methyl-phenyl substrate, PTE_I106A-F132A-H257ONBY a 184-fold stereoselectivity switch for the methyl-cyclohexyl substrate, and PTE_I106A-F132A-S308A-H257ONBY a 52-fold and a 57-fold stereoselectivity switch for the methyl-cyclohexyl and the ethyl-cyclohexyl substrates. A computational analysis including molecular dynamics simulations and docking showed that a complicated interplay between steric constraints and specific enzyme–substrate interactions is responsible for the observed effects. Our findings significantly broaden the scope of possibilities for the spatiotemporal control of enantioselective transformations using light in biocatalytic systems
Heat transport in the quantum Rabi model: universality and ultrastrong coupling effects
No full textHeat transport in a qubit–oscillator junction described by the quantum Rabi model is investigated. Upon variation of temperature, bias on the qubit and the qubit–oscillator coupling strength, a rich variety of effects is identified. For weak coupling to bosonic heat baths, transport is essentially controlled by the qubit–oscillator coupling g which defines a Kondo-like temperature
. At temperatures much lower than , coherent heat transfer via virtual processes yields a T3 behavior in the linear conductance as a function of T, modulated by a prefactor determined by the junction parameters and unravelling its multilevel nature. In particular, a coherent suppression of the conductance arises in the presence of quasi-degeneracies in the spectrum. For , sequential processes dominate heat transfer and a scaling regime is found when quantities are scaled with . The conductance as a function of the bias on the qubit undergoes a transition from a resonant behavior at weak qubit–resonator coupling to a broadened, zero-bias peak regime at ultrastrong coupling
Impact of biased cooling on the operation of undoped silicon quantum well field-effect devices
No full textGate-tunable semiconductor nanosystems are getting more and more important in the realization of quantum circuits. While such
devices are typically cooled to operation temperature with zero bias applied to the gate, biased cooling corresponds to a non-zero
gate voltage being applied before reaching the operation temperature. We systematically study the effect of biased cooling on different
undoped SiGe/Si/SiGe quantum well field-effect stacks designed to accumulate and density-tune two-dimensional electron gases
(2DEGs). In an empirical model, we show that biased cooling of the undoped FES induces a static electric field, which is constant at
operation temperature and superimposes onto the field exerted by the top gate onto the 2DEG. We show that the voltage operation
window of the field-effect-tuned 2DEG can be chosen in a wide range of voltages via the choice of the biased cooling voltage. Importantly,
quality features of the 2DEG such as the mobility or the temporal stability of the 2DEG density remain unaltered under biased
cooling