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Beschreibung des Patientenkollektivs der Patienten mit Brugada-Syndrom und Identifikation von Prädiktoren für das Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien
Get PDFDas Brugada-Syndrom ist eine seltene, genetisch bedingte Ionenkanalerkrankung, die sich durch einen pathologischen Zustand des Aktionspotentials über dem rechten Herzen definiert [1, 2]. Dies manifestiert sich in der Ausbildung einer typischen bogenförmigen ST-Streckenhebung ≥ 2 mm in mindestens einer der rechten Brustwandableitungen V1 und V2 im EKG und geht mit einem lebenslangen Risiko für maligne ventrikuläre Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod einher [3, 4]. Männer sind mit etwa 80% der Fälle von der Erkrankung häufiger betroffen als Frauen [5]. Maligne ventrikuläre Herzrhythmusstörungen werden in der Regel erstmalig um das 40. Lebensjahr beobachtet, können jedoch prinzipiell in jedem Alter auftreten [5]. Die individuelle Symptomatik reicht von lebenslänglich asymptomatischen Betroffenen über arrhythmogene Synkopen bis hin zum Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien und plötzlichem Herztod [3]. Die einzige Therapieoption mit klarer Evidenz hinsichtlich eines Überlebensvorteils ist nach wie vor die Implantation eines Defibrillators mit den damit einhergehenden Komplikationen wie Infektionen und Fehlschocks [5-7].
Elementarer Bestandteil der Erforschung der Erkrankung seit der Erstbeschreibung 1992 ist die Risikostratifizierung der Betroffenen für das Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien [8-10]. Damit soll das individuelle Risiko, einen plötzlichen Herztod zu erleiden gegenüber den mit einer ICD-Implantation verbundenen Komplikationen abgewogen werden, um die individuelle Therapieentscheidung zu erleichtern. Letztendlich mangelt es jedoch weiterhin an klinisch umsetzbaren, nicht-invasiven und extern validierten Möglichkeiten zur Risikostratifizierung, insbesondere für bei Diagnosestellung zunächst asymptomatische Patienten [11].
Diese Arbeit ergänzt eine sehr detaillierte, retrospektive Beschreibung von 82 Patienten mit Brugada-Syndrom der Spezialambulanz für familiäre Arrhythmiesyndrome der LMU München mit einem langen Follow-Up von im Mittel 81 ± 77 Monaten beziehungsweise bei den 62 regelhaft durch unsere Spezialambulanz betreuten Patienten (Follow-Up ≥12 Monate) sogar 106 ± 73 Monaten. In diesem Kollektiv wurden mögliche Prädiktoren für das Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien untersucht sowie der zuletzt publizierte Risikostratifizierungsscore BRUGADA-RISK Score überprüft [12].
In dem Kollektiv unserer Spezialambulanz zeigte sich für die Patienten mit einem minimalen Follow-Up von zwölf Monaten (n = 62) eine Eventrate an malignen ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod von 17,7% (11 von 62 Patienten) über 106 ± 73 Monate, entsprechend einer jährlichen Eventrate von 2,0%. Differenziert man nach Symptomatik bei Diagnosestellung, ergibt sich für unser Kollektiv mit einem Follow-Up ≥12 Monate (n = 62) bei Patienten ohne ICD-Indikation (Symptomfreiheit beziehungsweise geringe Symptomatik wie etwa Palpitationen) eine jährliche Eventrate von 0,6%, für Patienten mit vermuteten arrhythmogenen Synkopen von 1,6% und für Patienten mit bereits aufgetretenen malignen ventrikulären Arrhythmien oder plötzlichem Herztod von 7,2%.
Signifikante Prädiktoren für das Auftreten einer malignen ventrikulären Arrhythmie oder eines plötzlichen Herztodes über das gesamte Leben waren in unserem Gesamtkollektiv (n = 82) die Dokumentation nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardien (p<0,01) und der Diagnosemodus mit einem erhöhten Risiko für Patienten, die bei Diagnosestellung bereits eine Symptomatik aufwiesen gegenüber denjenigen Patienten, bei denen die Diagnosestellung im Rahmen eines Familienscreenings oder inzidentell erfolgte (p<0,05). Signifikante Prädiktoren für das Auftreten einer malignen ventrikulären Arrhythmie oder eines plötzlichen Herztodes während des Follow-Ups (Follow-Up ≥12 Monate, n = 62) waren eine bereits überlebte maligne ventrikuläre Arrhythmie/plötzlicher Herztod bei Diagnosestellung (p<0,01) und der Status als ICD-Träger (p<0,05).
Trends ohne statistische Signifikanz für ein erhöhtes Risiko für maligne ventrikuläre Arrhythmien oder plötzlichem Herztod zeigten sich für weibliche Betroffene, Patienten mit positiver Familienanamnese für plötzlichen Herztod, insbesondere bei plötzlichen Herztoden < 45 Jahren, mutmaßlich arrhythmogenen Synkopen, ein diagnostisches Typ 1-EKG in den Extremitätenableitungen, AV-Block I° und das Vorliegen einer SCN5A-Mutation. Ein nicht signifikanter protektiver Effekt zeichnete sich für bei Diagnosestellung asymptomatische Patienten ab.
Ohne Einfluss auf das Auftreten einer malignen ventrikulären Arrhythmie in unserem Kollektiv blieben die Induzierbarkeit von Kammerflimmern in der Elektrophysiologischen Untersuchung, ein spontan auftretendes Typ 1-EKG, die QRS-Fragmentierung, eine prominente S-Zacke in Ableitung I, eine prominente R-Zacke in aVR (sog. aVR-Zeichen) und Zeichen der Frührepolarisierung in den Extremitätenableitungen.
Zur Überprüfung des publizierten Risikostratifizierungsscores BRUGADA-RISK [12] wurde für 53 Patienten mit Eventfreiheit bei Diagnosestellung und einem minimalen Follow-Up von zwölf Monaten das prognostizierte 5-Jahres-Risiko bei Diagnosestellung berechnet und mittels ROC-Kurve mit der tatsächlichen Eventrate während des Follow-Ups verglichen. Die AUC von 0,4 demonstrierte keine adäquate Prädiktionsmöglichkeit tatsächlich aufgetretener Events durch den BRUGADA-RISK Score in unserem Kollektiv bei jedoch eingeschränkter Aussagekraft durch die geringe Gruppengröße und fehlende Daten bei der EKG-Befundung durch die retrospektive Auswertung der Patientenakten.
Als Versuch der Optimierung der Risikostratifizierung wurden bei 27 Patienten unseres Gesamtkollektivs die Dezelerationskapazität DC und die Repolarisationsdynamik PRD als Surrogat parasympathischer und sympathischer Aktivität bestimmt. Die Mittelwerte für DC und PRD der 22 Patienten ohne Event zeigten nicht zuletzt auch aufgrund der geringen Gruppengröße keinen signifikanten Unterschied zu den fünf Patienten mit mindestens einem Event während des Follow-Ups (mittlere DC in der Gruppe ohne Events 10,12 ± 2,31 ms, mittlere DC in der Gruppe mit Events 9,33 ± 2,24 ms; mittlere PRD in der Gruppe ohne Events 1,11 ± 1,70 deg2, mittlere PRD in der Gruppe mit Events 1,14 ± 1,39 deg2). Nebenbefundlich deuten die hohe DC und niedrige PRD einen prominenten Vagotonus bei Patienten mit Brugada-Syndrom im deutlichen Gegensatz zu anderen Kardiomyopathien an [13, 14].
Zusammenfassend mangelt es 30 Jahre nach Erstbeschreibung der Erkrankung weiter an einer klinisch umsetzbaren, nicht-invasiven und extern validierten Risikostratifizierung für primär asymptomatische Patienten mit Brugada-Syndrom. Diese Arbeit stellt eine der detailliertesten und längsten Follow-Ups von Patienten mit Brugada-Syndrom dar. Während sich PRD und DC zur Risikostratifizierung bei anderen Kardiomyopathien bereits etabliert haben, kommen diese Parameter beim Brugada-Syndrom bisher nicht regelhaft zum Einsatz [13, 14]. Zukünftige und nach Möglichkeit im Rahmen von multizentrischen Studien zu untersuchende große Kollektive müssen den Wert der vorhandenen Risikostratifizierungstools belegen und können dazu dienen, die DC und PRD flächendeckend zu erheben, um den prädiktiven Wert dieser beiden neuen Parameter bei Patienten mit Brugada-Syndrom zu prüfen.Brugada syndrome is a rare hereditary channelopathy defined by pathological changes of the action potential of the right heart [1, 2]. Patients may present typical coved ST-segment elevation ≥ 2 mm in at least one of the right precordial ECG leads V1 and V2 [3, 4]. BrS is associated with a lifelong risk of malignant ventricular arrhythmias and sudden cardiac death [3, 4]. Men are more frequently affected by BrS than women accounting for approximately 80% of all cases [5]. Malignant ventricular arrhythmias usually first occur around the age of 40 but can be detected at any age [5]. Symptoms range from asymptomatic patients to arrhythmic syncopes or the occurrence of malignant ventricular arrhythmias and sudden cardiac death [3]. The only available treatment with clear evidence of a survival benefit is ICD supply and associated with complications such as infections and inappropriate shocks [5-7].
Risk stratification for the occurrence of malignant ventricular arrhythmias has been an elementary component of research on BrS since it was first described in 1992 [8-10]. The aim is to weigh up the individual risk of sudden cardiac death against complications associated with ICD implantation and to facilitate individual treatment decisions. Ultimately, there is still a lack of applicable, non-invasive and externally validated options for risk stratification particularly for patients who are initially asymptomatic at diagnosis [11].
This analysis presents a detailed retrospective description of 82 patients with Brugada syndrome treated at the special department for familial arrhythmia syndromes ‘Spezialambulanz für familiäre Arrhythmiesyndrome der LMU München’. Mean follow-up was 81 ± 77 months in the overall cohort or respectively 106 ± 73 months in 62 patients regularly treated at our special department (follow-up ≥12 months). In this cohort we examined possible predictors for the occurrence of malignant ventricular arrhythmias. Moreover, the most recently published risk stratification score BRUGADA-RISK Score was tested in this cohort to reliably predict ventricular arrythmias [12].
In our overall cohort 62 patients were observed with a minimum follow-up of twelve months (mean follow-up 106 ± 73 months). In this cohort (n = 62) 11 of 62 patients suffered from malignant ventricular arrhythmias or sudden cardiac death leading to a total event rate of 17.7% and an annual event rate of 2.0%. Divided by symptoms at diagnosis for our cohort with a follow-up ≥12 months (n=62), the annual event rate was 0.6% for patients without ICD indication (no or mild symptoms such as palpitations), 1.6% for patients with suspected arrhythmic syncope and 7.2% for patients with previous malignant ventricular arrhythmias or sudden cardiac death.
In our overall cohort (n = 82) significant predictors for lifetime occurrence of malignant ventricular arrhythmias or sudden cardiac death were documentation of non-sustained VTs (p<0.01) and mode of diagnosis with an increased risk for patients who were already symptomatic at diagnosis compared to those patients who were diagnosed by family screening or incidentally (p<0.05). Significant predictors for the occurrence of malignant ventricular arrhythmias or sudden cardiac death during follow-up (follow-up ≥12 months, n = 62) were previously survived malignant ventricular arrhythmia/sudden cardiac death at diagnosis (p<0.01) and ICD supply (p<0.05).
Findings without significance were an increased risk of malignant ventricular arrhythmias or sudden cardiac death for female patients, patients with a positive family history of sudden cardiac death (especially sudden cardiac death < 45 years), suspected arrhythmic syncope, a diagnostic type 1 ECG in peripheral leads, first-degree AV block and SCN5A mutation. There was a non-significant protective effect for patients who were asymptomatic at diagnosis.
Inducibility of ventricular fibrillation during EPU, a spontaneous type 1 ECG, QRS fragmentation, a significant S-wave in lead I, a prominent R-wave in aVR (aVR sign) and signs of early repolarization in peripheral leads had no influence on the occurrence of malignant ventricular arrhythmias in our cohort.
To validate the risk stratification score BRUGADA-RISK [12], the 5-year predicted risk at diagnosis was calculated for 53 patients with no events at diagnosis and a minimum follow-up of 12 months. The predicted event rate in this cohort (n = 53) was compared to the actual event rate during follow-up using a ROC curve. The AUC of 0.4 failed to demonstrate a reliable prediction of actual events using the BRUGADA-RISK score in our cohort. Value of this finding is limited by the small cohort and the lack of data in the ECG examination as patient data were analyzed retrospectively.
In order to optimize risk stratification, deceleration capacity DC and repolarization dynamics PRD were determined in 27 patients of our total cohort as parameters for parasympathetic and sympathetic nerve activity. Mean values for DC and PRD of the 22 patients without events showed no significant difference to the five patients with at least one event during follow-up (mean DC in the group without events 10.12 ± 2.31 ms, mean DC in the group with events 9.33 ± 2.24 ms; mean PRD in the group without events 1.11 ± 1.70 deg2, mean PRD in the group with events 1.14 ± 1.39 deg2) acknowledging the small cohort size. Nevertheless, high DC and low PRD may indicate a prominent vagal tone in patients with Brugada syndrome in contrast to other cardiomyopathies [13, 14].
In summary, 30 years after BrS was first described, there is still a lack of applicable, non-invasive and externally validated risk stratification for primary asymptomatic patients with Brugada syndrome. This analysis represents one of the most detailed and longest follow-ups of patients with Brugada syndrome. While PRD and DC have already been established for risk stratification in other cardiomyopathies, these parameters are not yet regularly used in Brugada syndrome [13, 14]. Future cohorts, preferably investigated in large multicenter studies, must prove the value of the existing risk stratification tools and may serve to determine DC and PRD in order to validate the predictive value of these two new parameters in patients with Brugada syndrome
Evaluation klinischer und morphologischer Merkmale bei zerebellären Syndromen mittels MRT-Bildgebung und Mobilitätsparametern
Get PDFIm Rahmen des Promotionsvorhabens wurden klinische und morphologische Merkmale bei zerebellären Syndromen mittels MRT-Bildgebung und Mobilitätsparametern untersucht.
In der in Erstautorenschaft verfassten Arbeit „Disability in cerebellar ataxia syndromes is linked to cortical degeneration“ wurde die Fragestellung aufgegriffen, inwieweit sich Symptomatologie und strukturelle Veränderungen des gesamten Zerebrums bei Patienten mit chronischer Kleinhirndegeneration aufeinander beziehen lassen. In die Studie eingeschlossen wurden 30 Patienten mit Kleinhirndegeneration, die aus drei ätiologisch unterschiedlichen Syndromgruppen rekrutiert wurden: Spinozerebelläre Ataxien mit den Subtypen SCA2, SCA3, SCA6 und SCA28 (n=9), Sporadische Ataxien im Erwachsenenalter (n=7), sowie Patienten mit einem DBN-Syndrom (n=14). Ziel der Studie war es zu klären, inwieweit regional differentielle Volumendefizite bei den genannten drei Patientengruppen mittels voxelbasierter und oberflächenbasierter Morphometrie zu identifizieren sind und wie diese mit funktionellen Beeinträchtigungen im motorischen und vestibulären System in Zusammenhang stehen. Damit verbunden war die Frage, wie sich eine Kleinhirndegeneration über Netzwerkveränderungen auf kortikale Strukturen auswirken kann.
Die im Rahmen der Studie untersuchten Patienten und alters- und geschlechtsgleichen Kontrollprobanden wurden in der Ambulanz des Deutschen Schwindel- und Gleichgewichtszentrums der LMU München rekrutiert und klinisch sowie mittels MRT-Bildgebung untersucht.
Die Evaluation des klinischen Status umfasste eine ausführliche krankheitsbezogene Anamnese, die Erhebung etwaiger Komorbiditäten, den retrospektiv ermittelten Sturzstatus, Informationen über die subjektiv bewertete Stabilität und Mobilität im Alltag (FES-I), eine orientierende Objektivierung der kognitiven Leistungsfähigkeit (MoCA), sowie eine Einschätzung des Schweregrades der Ataxiesymptome mit Hilfe des SARA-Scores. Darüber hinaus wurden zur Validierung der in der Selbstbeurteilung gemachten Angaben zur Mobilität im Labor eine quantitative Messung verschiedener Gangparameter und standardisierte neuro-orthoptische Untersuchungen durchgeführt.
Des Weiteren erhielten alle Patienten und Kontrollprobanden eine hochauflösende struk-turelle MRT-Bildgebung. Mittels der voxelbasierten Morphometrie konnten graue und weiße Substanz einer volumetrischen Analyse unterzogen werden. Mithilfe oberflächen-basierter Analysen konnte zwischen kortikaler Atrophie und Veränderungen der kortikalen Oberfläche, die auf tiefer liegende degenerative Prozesse der weißen Substanz zurückführbar waren, differenziert werden.
Zur klinischen Charakterisierung wurden verschiedene Variablen wie Krankheitsdauer, SARA-Score, FES-I, MoCA und individuelle Ganggeschwindigkeit miteinander korreliert. Konvergierend mit klinischer Plausibilität ergaben sich negative Korrelationen zwischen SARA- und MoCA-Score, sowie der individuellen Gehgeschwindigkeit und der FES-I, überdies eine positive Korrelation zwischen MoCA-Score und bevorzugter Ganggeschwindigkeit.
Mittels struktureller MRT-Bildgebung konnte eine Volumenreduktion der grauen Substanz im Kleinhirn bei SCA und SAOA gegenüber gesunden Kontrollen nachgewiesen werden. Die regionale Reduktion zeigte zwischen den Erkrankungsgruppen SCA, SAOA und DBN-Syndrom abweichende Lokalisationsschwerpunkte. Im Hinblick auf den SARA-Score als wesentlichster Parameter für den Schweregrad der Ataxie ergab sich eine negative Korrelation mit Substanzreduktionen im Kleinhirn, den Basalganglien, sowie dem präfrontalen und prämotorischen Kortex, desgleichen zu Clustern in der weißen Substanz von Kleinhirn, Hirnstamm und kortikospinalem Trakt. Auch für die anderen klinischen Parameter ließen sich Assoziationen volumetrischer Reduktion mit dem Ausprägungsgrad der Störung nachweisen.
Der Volumenverlust bei Patienten mit SCA und SAOA war vor allem in den Kleinhirnhe-misphären lokalisiert, weniger im Vermis. Darüber hinaus ließen sich auch extrazere-belläre Atrophiemuster bei SCA und SAOA nachweisen, die neben dem Gesamtschweregrad der Ataxie ebenfalls für funktionelle Fertigkeiten wie Ganggeschwindigkeit, Kognition und Vertikalitätswahrnehmung bedeutsam sind. Auch für Patienten mit DBN-Syndrom ließen sich Prädilektionslokalisationen von Volumenverlusten in Flocculus, Nodulus und Uvula nachweisen ohne Beteiligung weiterer Kleinhirnregionen oder extra-zerebellärer Strukturen. Das klinisch bedeutsamste Beeinträchtigungsereignis „Sturz“ war mit dem Ausmaß der Volumenreduktion im Hirnstamm korreliert.
In der in Koautorenschaft verfassten Publikation „Multimodal mobility assessment predicts fall frequency and severity in cerebellar ataxia“ wurde die prädiktive Validität der multimodalen klinischen Beurteilung und quantitativer Mobilitätsmessungen in Labor und Alltag zur Einschätzung des Sturzrisikos an 93 Patienten mit sporadischen, erblichen und sekundären Formen von zerebellären Ataxien erhoben. Die Untersuchung umfasste eine multimodale klinische und funktionelle Sturzrisikobewertung, eine Ganguntersuchung im Labor, sowie eine zweiwöchige in vivo Mobilitätsmessung im Lebensumfeld mittels Aktivitätssensoren. Sturzstatus, Sturzhäufigkeit und Sturzschweregrad waren die Ausgangsparameter für die Einschätzung des prädiktiven Potenzials der durchgeführten Mobilitätsmessungen. Circa 2/3 der Patienten berichteten aus dem Untersuchungszeitraum über einen oder mehrere Stürze, ca. 2/3 aus dieser Gruppe über schwere sturzbedingte Verletzungen. Auf der Basis des SARA-Scores und der Bewertung der funktionellen Mobilitätsbeeinträchtigung waren die ataktischen Gangstörungen als leicht bis mittelschwer zu klassifizieren. Im Hinblick auf Prädiktion von Sturzstatus und Sturzhäufigkeit zeigte der retrospektiv erhobene Sturzstatus die höchste Dignität, die Schwere der ataktischen Symptomatik prädizierte vor allem die Sturzschwere. Die Ergebnisse plädieren für ein stufenweises Vorgehen in der Evaluation des Sturzrisikos bei zerebellären Ataxien. Auf der Grundlage einer sorgfältigen Anamneseerhebung bezüglich der retrospektiven Sturzparameter kann geklärt werden, welche Untergruppe von Patienten besonders sturzgefährdet ist und von weiteren differentiellen Gang- und Mobilitätsuntersuchungen mit der Perspektive zielführender Interventionen profitieren könnte.In the dissertation project, clinical and morphological features in cerebellar syndromes were investigated using MRI imaging and mobility parameters.
In the paper "Disability in cerebellar ataxia syndromes is linked to cortical degeneration", which was written in first authorship, the question was addressed how far symptomatology and structural changes of the whole cerebrum can be related to each other in patients with chronic cerebellar degeneration. The study included 30 patients with cerebellar degeneration recruited from three aetiologically distinct syndrome groups: Spinocerebellar ataxias with SCA2, SCA3, SCA6, and SCA28 subtypes (n=9), sporadic adult-onset ataxias (n=7), and patients with downbeat nystagmus syndrome (n=14). The aim of the study was to clarify to what extent regionally differential volume deficits can be identified in the above three patient groups using voxel-based and surface-based morphometry and how these are related to functional impairments in the motor and vestibular systems. A associated question was how cerebellar degeneration may affect cortical structures via network changes.
The patients and age- and sex-matched controls investigated in the study were recruited at the German Center for Vertigo and Balance Disorders of the LMU Munich and examined clinically and by MRI imaging.
The evaluation of the clinical status included a detailed disease-related medical history, the identification of comorbidities, the retrospectively determined fall status, information on the subjectively estimated stability and mobility in everyday life (FES-I), an objective evaluation of the cognitive performance (MoCA), and an assessment of the severity of ataxia symptoms by using the SARA score. In addition, quantitative measurement of various gait parameters and standardized neuroorthoptic examinations were performed in laboratory to validate the mobility information provided in the self-assessment.
Furthermore, all patients and controls underwent high-resolution structural MRI imaging. Using voxel-based morphometry, gray and white matter volume could be analyzed. Using surface-based analyses, it was possible to differentiate between cortical atrophy and cortical surface changes attributed to deeper white matter degenerative processes.
For clinical characterization, several variables such as disease duration, SARA score, FES-I, MoCA, and preferred walking speed were correlated. Converging with clinical plausibility, negative correlations were found between SARA and MoCA score, as well as preferred walking speed and FES-I, and a positive correlation between MoCA score and preferred walking speed.
Structural MRI imaging demonstrated cerebellar gray matter volume reduction in SCA and SAOA compared with healthy controls. The regional reduction showed different localization foci between the disease groups SCA, SAOA and DBN. Regarding the SARA score as the most important parameter for the severity of ataxia, there was a negative correlation with substance reductions in the cerebellum, basal ganglia, and prefrontal and premotor cortex, as well as with clusters in the white matter of the cerebellum, brainstem, and corticospinal tract. Associations of volumetric reduction with the disease severity could also be detected for the other clinical parameters.
Volume loss in patients with SCA and SAOA was mainly localized in the cerebellar hemispheres, but less in the vermis. In addition, extracerebellar atrophy patterns could also be detected in SCA and SAOA, which are also significant for functional skills such as walking speed, cognition, and vertical perception, besides the overall severity of ataxia. Also for patients with DBN, predilection localizations of volume loss in the flocculus, nodulus, and uvula could be found without involvement of other cerebellar regions or extracerebellar structures. The clinically most significant impairment outcome "fall" was correlated with the extent of volume reduction in the brainstem.
In the co-authored publication "Multimodal mobility assessment predicts fall frequency and severity in cerebellar ataxia" the predictive validity of multimodal clinical assessment and quantitative in- and off-laboratory mobility measurements to evaluate fall risk was assessed in 93 patients with sporadic, hereditary, and secondary forms of cerebellar ataxia. The study included a multimodal clinical and functional fall risk assessment, an in-laboratory gait examination, and a two-week in vivo mobility measurement using activity sensors. Fall status, fall frequency, and fall severity were the outcome parameters to assess the predictive potential of the performed mobility measurements. Approximately 2/3 of the patients reported one or more falls during the study period, and approximately 2/3 of this group reported severe fall-related injuries. Based on the SARA score and the assessment of functional mobility impairment, ataxic gait disorders were classified as mild to moderate. With respect to prediction of fall status and fall frequency, the retro-spectively assessed fall status showed the highest dignity, and the severity of ataxic symptoms mainly predicted fall severity. The results argue for a stepwise approach in the evaluation of fall risk in cerebellar ataxias. On the basis of a careful medical history regarding retrospective fall parameters, it can be determined which subgroup of patients is particularly at risk for falls and could benefit from further differential gait and mobility assessments with the perspective of goal-directed interventions
Quantitative cell migration in 3D compliant hydrogel microenvironments
Get PDFCell migration is a key process in various physiological settings, including immune responses, wound healing, and cancer metastasis. In these contexts, cells navigate through narrow constrictions within the extracellular matrix (ECM). In active soft matter models, the migration across barriers is under debate. In particular the role of the cell nucleus, as a large and stiff organelle, has received increasing attention as a rate-limiting factor in confined cell migration. Previous studies have shown that cells can be guided by micro-patterned surfaces. The dynamics of cells in 2D dumbbell pattern is well captured by inferred equations of motion. However, under physiological conditions, cells typically migrate in 3D physical confinement. This prompts ongoing discussions regarding the dynamics in 3D pattern and the mechanisms by which cells regulate their nuclear properties and force generation machinery to overcome spatial constrictions. In this thesis, we utilized photo-lithographic microfabrication techniques to cast artificial experimental platforms for the study of cell migration in confinement. In a first study, we generated hydrogel-hydrogel interfaces, termed ’sponge clamps’, to investigate cell invasion dynamics between deformable walls. Our results revealed notable differences in the invasion velocity of cancerous cell lines as a function of gap size and the stiffness of the hydrogel. In a next attempt, we fabricated dumbbellshaped cavities to study repeated cell migration across 3D-constrictions with defined widths. We collected statistics from hundreds of cell trajectories in arrayed dumbbells and observed that in wider channels, both the rates of transition and nuclear velocities increase with confinement, while migration is impeded for subnuclear confinement. To further elucidate the mechanical aspects of the nucleus’s role as a limiting factor in confined cell migration, we assessed the elastic modulus and the shape deformation of the nucleus within the dumbbell-shaped cavities. We discovered both transient deformation into oblate as well as prolate shapes along with nuclear volume reductions during transmigration as determined by confocal microscopy. Additionally, we evaluated the forces exerted by the nucleus onto compliant hydrogel walls using displacement fields of embedded marker beads. The measured nuclear morphology as a function of confinement presented the basis for a theoretical model developed by the Broedersz group. The analysis yielded a quantitative assessment of the balance between pulling and pushing forces and suggest a cellular force generation adaptation in response to confinement. Overall, our findings highlight the efficacy and versatility of 3D-microfabricated cell migrations assays utilizing soft hydrogel architectures for the study of cell mechanics
In vivo characterization of traumatic brain edema formation by free water diffusion MRI and 2-photon microscopy
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