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Brain-body interactions in perception and action
Get PDFHow we perceive and react to the environment is not fixed; instead, it changes dynamically. This variability can be attributed to various factors operating at conscious and subconscious levels. Interoception, the processing of internal bodily signals such as heartbeats, has been found to modulate perception and action. However, the findings are partly inconsistent, and the underlying neural mechanisms are largely unclear. Sense of agency, the feeling of control over our actions and their outcomes, has also been found to shape our actions. Nevertheless, whether and how changes in our sense of agency influence our capacity to regulate behavior flexibly are largely unknown. The present thesis investigates the effects of cardiac interoception and the sense of agency on visual perception and action regulation. It includes five studies with behavioral and electrophysiological data from healthy human participants.
The Influence of Cardiac Interoception on Visual Perception (Study I and Study II)
In Study I, we investigated the perceptual effects and electrophysiological mechanisms of cardio-visual integration by coupling the color change of a visual target with participants' heartbeats in dynamically changing displays. Participants' task was to identify the orientation of the visual target. We found that (i) reaction times increased when the target change coincided with strong cardiac signals (during systole), compared to when the target change occurred at a time when cardiac signals were relatively weak (during diastole); (ii) the co-occurrence of the target change and cardiac signals modulated the ERP amplitude and the beta power in an early period (~100 ms after stimulus onset), and decreased the lateralized N2pc amplitude and the lateralized beta power in a later period (~200 ms after stimulus onset). Our results suggest that the multisensory integration of anticipated cardiac signals with a visual target negatively affects its detection among multiple visual stimuli, potentially by suppressing sensory processing and reducing attention toward the visual target.
In study II, we investigated the spontaneous shifts of attention between the internal and external environment across the cardiac cycle. Two groups of flickering dots moved continuously and changed direction dynamically within the same spatial location of the screen. However, only the direction change of one group of dots was coupled with participants' heartbeats. Participants' task was to detect a brief color change in the moving dots. We found that (i) compared to the visual dots whose direction change occurred randomly within the cardiac cycle, the dots coincided with strong cardiac signals (during systole) induced decreased SSVEP power, while the dots that coincided with weak cardiac signals (during diastole) induced increased SSVEP phase synchronization; (ii) the coupling of visual stimuli to the systole led to a larger HEP but a smaller N2 component evoked by the color change; (iii) the increase in HEP amplitude was related to the decrease in N2 amplitude. Our results suggest cardiac signals automatically redirect attention from external to internal domains.
Both studies reveal the interplay between cardiac processing and visual processing and support the spontaneous shifts of attention between interoception and exteroception across the cardiac cycle.
The Influence of Cardiac Interoception on Action Regulation (Study Ⅲ)
In study Ⅲ, we investigated how cardiac signals influence response inhibition in a stop-signal task by coupling the occurrence of the stop signal with participants' heartbeats. The stop signal signified the cancellation of the prepotent motor response. We observed prolonged stop-signal reaction times, reduced stop-signal P3 amplitudes, and higher HEP amplitudes when the stop signal was presented during cardiac systole, compared to presentation randomly within the cardiac cycle. Furthermore, these effects were independent of the emotional attribute of the stop signal (emotional facial expression change or non-emotional color change). Our results suggest that the co-occurrence of the action-relevant external cue and cardiac signals makes it harder to cancel the prepotent motor behavior. This effect may be attributed to inhibited perceptual processes of the visual cue, heightened readiness for action, or impaired inhibitory control ability during systole.
This study reveals the impact of cardiac signals on response inhibition and supports the attentional trade-off mechanism between interoception and exteroception.
The Influence of Sense of Agency on Action Regulation (Study Ⅳ and Study Ⅴ)
Both Study Ⅳ and Study Ⅴ investigated the effect of the sense of agency on subsequent action regulation by adopting modified go/no-go tasks. The first experiment of Study Ⅳ modulated participants' sense of agency by varying the occurrence of action outcomes (present vs. absent) both locally on a trial-by-trial basis and globally regarding the overall probability of action outcomes within a block of trials (high vs. low). When participants' previous action led to an outcome (i.e., a happy face) compared with no outcome, they responded more accurately and faster to go cues, reacted less accurately to no-go cues, and made go decisions more frequently and faster to free-choice cues. These effects were even stronger when action outcomes occurred more frequently in a given block or several previous trials. The second experiment of Study Ⅳ further demonstrated that the effects of outcome presence on subsequent action regulation were independent of the emotional valence of the action outcome (a happy or an angry face). Taken together, Study Ⅳ provides behavioral evidence that a higher sense of agency as induced by the presence of action outcomes enhanced action readiness and suppressed response inhibition.
Study Ⅴ manipulated participants' sense of agency by varying the presence, predictability, and emotional valence of a visual outcome for a given motor action. Consistent with the results of Study Ⅳ, when participants unexpectedly did not receive any visible outcome following their action, they exhibited slower responses and lower hit rates to the subsequent go signal but higher rates of successful inhibition to the subsequent no-go signal, regardless of the emotional valence of the expected action outcome. Furthermore, enhanced inhibitory tendencies were accompanied by reduced N2 and P3 amplitudes, midfrontal theta power, and theta synchronization between midfrontal and medial-to-parietal areas, indicating that less top-down control is required for successful response inhibition after experiencing a low sense of agency. These findings suggest that feeling less in control in a preceding trial makes it easier to implement inhibitory control in the current trial.
Both studies reveal the facilitatory effect of sense of agency on subsequent action readiness and its inhibitory effect on subsequent response inhibition, and they uncover how the automatic evaluation of action effectiveness shapes our ability to regulate actions flexibly.
General Conclusions
Overall, the present thesis suggests that fluctuations in internal bodily signals can influence perception and action, indicating a strong link between mind and body. Additionally, the effectiveness of motor action can shape subsequent action tendencies. These findings shed new light on the theory of embodied cognition
Einfluss von Produkten der Firma AHV auf die Eutergesundheit von bayerischen Fleckviehkühen
Get PDFDie Reduktion von Antibiotika im Rinderbereich ist in den letzten Jahren zunehmend wichtiger geworden. Ein großes Einsparungspotenzial von Antibiotika, durch alternative Behandlungs- und Prophylaxemöglichkeiten ohne Wartezeit für laktierende Milchkühe, gibt es im Bereich der Eutergesundheit. In der vorliegenden retrospektiven Pilotstudie soll der Einfluss von Animal Health Vision (AHV) Produkten auf die Eutergesundheit von insgesamt 38 bayerischen Fleckviehkühen auf einem konventionellen und ökologischen Betrieb beleuchtet werden. Die verwendeten antibiotikafreien Produkte enthalten phytotherapeutische Stoffe sowie thiosulfurhaltige Zusammensetzungen, die auf Grund ihres Wirkprinzips die Bakterien nicht abtöten, sondern „entwaffnen“ sollen. Die Betriebe haben auf eine soweit vertretbare antibiotikafreie Therapie und Prophylaxe von intramammären Infektionen über die Trockenstehphase und innerhalb den ersten 100 Laktationstagen umgestellt und Produkte der Firma AHV verwendet. Unabhängig vom Eutergesundheitszustand der ausgewerteten Tiere wurden alle Kühe 2022 mit einem internem Zitzenversiegler und ohne Antibiotika trockengestellt. Es wurden dabei sowohl die Ergebnisse aus den Probemelkungen der Tiere als auch von zwei zyto - bakteriologischen Milchprobenuntersuchungen (21 Tage vor dem Trockenstellen; ± 7 Tage p.p.) und einem Euterscoring (± 7 Tage p.p.) ausgewertet. Insbesondere wurden Einflüsse durch das betriebsspezifische Management und die Unterschiede zwischen ökologischer und konventioneller Haltung herausgearbeitet. Einen tieferen Einblick in die Eutergesundheit von acht Tieren des konventionellen Betriebs wurde in der Publikation durch die zusätzliche kulturelle Anzucht von Milchproben in Kombination mit der 16S rRNA Sequenzierung von sterilen Milchproben aus der Euterzisterne und Tupfer aus dem Strichkanal gewonnen.
Milchleistung:
Am konventionellen Betrieb wurden die größten prozentualen Zunahmen der 100 Tage Leistung im Vergleich zur Vorlaktation erwartungsgemäß bei Tieren in der 2. und 3. Laktation beobachtet. Am ökologischen Betrieb gab es vor allem bei den Tieren in der 3. und 4. Laktation keine Steigerung der 100 Tage Leistung. Der Einsatz der AHV Produkte, insbesondere der Booster Tablet hatte somit keinen eindeutigen positiven Einfluss auf die Milchleistung der ausgewerteten Tiere, die über die zu erwarteten Zunahmen hinausging.
Eutergesundheit:
Der pauschale Einsatz der AHV Produkte und der Verzicht von antibiotischen Trockenstellern führte zu keiner Verbesserung der Eutergesundheit bei den ausgewerteten Tieren. Am konventionellen Betrieb stieg die Zellzahl in der 1.PM im Median von 63.000 Z/ml in der Laktation 2021 auf 190.000 Z/ml in 2022. Auch auf dem ökologischen Betrieb stieg die Zellzahl in der 1.PM im Median von 31.000 Z/ml 2021 auf 52.000 Z/ml 2022. Der generelle Verzicht auf antibiotischen Trockensteller und der Einsatz von alternativen Produkten sollten daher auf Einzeltierebene entschieden werden. Kriterien bei dieser Entscheidungsfindung sollten die Laktationsnummer der Kuh, die Anzahl an Mastitisbehandlungen in den Vorlaktationen sowie das Ergebnis einer bakteriologischen Untersuchung der Milch vor dem Trockenstellen sein. Unterschiede zwischen den Laktationen 2021 und 2022 zeigten sich unter anderem in der Mastitisinzidenz in den ersten 100 Laktationstagen. So hatten am konventionellen Betrieb 2022 von 18 ausgewerteten Tieren acht Tiere eine Mastitis, während es 2021 nur ein Tier war. Am ökologischen Betrieb waren es 2021 und 2022 jeweils sechs von 20 Tieren. Ein möglicher prophylaktischer Effekt der AHV Produkte zeigte sich nicht. Allerdings musste auf dem ökologischen Betrieb bei acht Behandlungen mit akuter Mastitis kein Tier antibiotisch versorgt werden. Dies lag vor allem am Management des ökologischen Betriebs, der Mastitiden früher erkannte und mit der Erstversorgung mit AHV Produkten erfolgreich behandelte. Die Art und Dauer der Tierbeobachtung durch den Betriebsleiter und das frühzeitige Erkennen von Problemtieren spielten beim erfolgreichen Einsatz von pflanzlichen Alternativen eine entscheidende Rolle und sind zusammen mit einer guten betrieblichen Ausgangssituation in der Eutergesundheit Voraussetzung für das Einsparen von Antibiotika bei Euterbehandlungen.
Weitere Untersuchungen zur Beurteilung der Tiergesundheit:
Das Euterscoring ergab einige Unterschiede zwischen dem konventionellen und dem ökologischen Betrieb. Am konventionellen Betrieb standen zwar die saubereren Tiere, jedoch traten häufiger Geburtsödeme auf. Auf beiden Betrieben konnte festgellt werden, dass Tiere mit tiefhängenden Eutern verschmutzter waren, was mit einer erhöhten Zellzahl und damit zugleich mit einem höheren Risiko für intramammäre Infektionen einherging. Grundsätzlich eignet sich der Zeitpunkt (± 7. LT) des Scorings gut, um in der kritischen Transitperiode kranke Tiere frühzeitig zu erkennen.
Konkrete Aussagen in Bezug auf die Wirksamkeit der verwendeten Produkte waren dabei auf Grund des Studiendesigns nur eingeschränkt möglich, stattdessen konnten aus den Ergebnissen mögliche Schlussfolgerungen für den Einsatz in der gängigen Praxis und für weitere Studien gezogen werden.
Ergebnisse der 16S rRNA Sequenzierung aus der Publikation:
In der Publikation wurden keine Hinweise auf ein Mikrobiom im gesunden Euter gefunden. Bei Tieren, die in der zytologischen und bakteriologischen Untersuchung auffällig waren, wurde zwar eine bakterielle Gemeinschaft gefunden, diese bestand aber nur aus zwei Erregern mit einer Abundanz von mehr als 1,0%, was auf eine Mischinfektion des Euters hinweist. Die Ergebnisse der konventionellen Kultur (CC) stimmen weitgehend mit den Ergebnissen der molekularen Untersuchung überein. Dennoch konnte die 16S rRNA-Genamplikonsequenzierung einen noch detaillierteren Einblick geben. Folglich könnte die Next - Generation-Sequenzierung eine zusätzliche hilfreiche Methode sein, um die Komplexität des Mastitisgeschehens sowie den Ursprung des Erregers zu verstehen und somit zukünftig mögliche Infektionsquellen eliminieren
Prognostisch und prädiktiv relevante Biomarker in Leber- und Lungenmetastasen des Kolorektalen Karzinom
Get PDFBereits 25% aller Patient:innen befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms im metastasierten Stadium. Bei bis zu weiteren 25% der Patient:innen entwickeln sich im Laufe der Erkrankung Metastasen. Trotz einiger vielversprechender Therapieoptionen ist die Prognose im vorangeschrittenen Tumorstadium sehr schlecht. Der Bedarf an weiteren prädiktiven und prognostischen Markern zur Therapieauswahl ist sehr hoch. In der Veröffentlichung ‚Integrating Routine Clinical Factors to Stratify Colorectal Cancer Patients with Liver and Lung Metastases for Immune Therapy’ wurden Unterschiede in Bezug auf das Immunzellinfiltrat zwischen Leber- und Lungenmetastasen in verschiedenen Regionen des Tumorgewebes quantitativ untersucht. Das Ausmaß des Immuninfiltrats wurde mit den klinisch-pathologischen Parameter korreliert. Es zeigte sich eine immunologische Heterogenität zwischen Leber- und Lungenmetastasen. Für beide Organe zeigte sich, dass das untersuchte CD3, CD8 und PD-1-Immunzellinfiltrat an der Invasionsfront (IM) am höchsten war, gefolgt vom stromalen Areal (S). Das geringste Immunzellinfiltrat zeigte sich intratumoral (IT). Im Vergleich zur Leber wies die Lunge signifikant höhere Immunzellinfiltrate in folgenden Bereichen auf: CD3 IT (p = .005), CD3 S (p = .021), CD8 IT (p = .001), PD-1 S (p = .001) und PD1 IT (p = .01). Im Gegensatz dazu lag bei den Lebermetastasen bei CD3 IM ein höheres Immunzellinfiltrat vor (p = .037). Neben den Unterschieden zwischen Leber- und Lungenmetastasen zeigten sich Zusammenhänge zwischen gewissen klinisch-pathologischen Parametern und dem Immunzellinfiltrat. CD3 IM und CD8 IM waren bei Patient:innen mit Lebermetastasen erhöht, welche im Anschluss an die Entfernung des Primärtumors mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden (CD3 IM p = .011; CD8 IM p = .02). Ebenso zeigte sich bei Patienten mit Lebermetastasen mit KRAS Wildtyp ein erhöhtes CD8 IT Infiltrat (p = .038). Das CD8 IT Infiltrat in der Leber war ebenso erhöht, wenn der Tumor nur auf eine Hälfte (p = .019) und/oder auf maximal zwei Lebersegmente (p = .038) beschränkt war. Auch in Bezug auf die Lungenmetastasen gab es signifikante Zusammenhänge zwischen klinischpathologischen Parametern und dem Immunzellinfiltrat. Rechtsseitige Lungenmetastasen zeigten ein erhöhtes stromales CD8 Infiltrat (p = .041) und auch ein erhöhtes PD-1 Infiltrat an der Invasionsfront (p =.041) im Vergleich zu linksseitigen Lungenmetastasen. Ein erhöhtes PD1 IM Infiltrat zeigte sich zudem bei Patient:innen mit Lungenmetastasen, welche eine neoadjuvante Chemotherapie unmittelbar vor der Metastasenresektion erhalten hatten (p = .041). Zuletzt wurde die PD-L1 Expression beider Metastasengruppen sowohl mit den Immunzellmarker als auch mit den klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Es zeigten sich signifikante Zusammenhänge für Lebermetastasen zwischen einer erhöhten PD-L1 Expression und erhöhtem Immunzellinfiltrat (CD3 IM p = .05; CD3 IT p = .002; CD8 IM p = .002; CD8 IT p = .024; PD-1 IM p = .025; PD-1 S p = .014; PD-1 IT p = .017). Ebenso bestand ein Zusammenhang zwischen hoher PD-L1 Expression und dem KRAS Wildtyp (p = .03). Weitere Korrelationen zeigten sich zwischen einer hohen PD-L1 Expression und der Tumorausdehnung innerhalb der Leber (Begrenzung auf eine Hälfte, p = .014; einzelne Metastase, p = .02; Begrenzung auf maximal zwei Segmente, p = 0.018). Eszeigten jedoch die analysierten Proben eine erhöhte PD-L1 Expression, welche nicht zuvor mit einer neoadjuvanten Therapie behandelt wurden (p = .025).
Neben der Betrachtung des Immunzellinfiltrats wurden in der Veröffentlichung ‚High Dual Expression of the Biomarkers CD44v6/α2ß1 and CD44v6/PD-L1 Indicate Early Recurrence After Colorectal Hepatic Metastasectomy‘ unterschiedliche, jedoch aus anderen Entitäten bekannte, Biomarker/Tumormarker analysiert. Auch hier wurden die Leber- und Lungenmetastasen in Bezug auf die Expression der Biomarker verglichen und es zeigten sich signifikante Unterschiede für die Biomarker IGF-1R (p = .013), EGF-R (p = .004), CD44v6 (p = .019), α2β1 (p = .001) und PD-L1 (p = .005). Für alle 5 Marker zeigten die Lungenmetastasen eine signifikante erhöhte Expression. Des Weiteren wurde die Biomarkerexpression der Lebermetastasen sowie die klinisch-pathologischen Parameter mit dem Überleben korreliert. Eine hohe Expression von CD44v6 (p = .016) sowie synchrone Metastasen (p= .004) wurden als unabhängige Prognosefaktoren in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) erkannt. In beiden Fällen ist das progressionsfreie Intervall signifikant verkürzt.
Die prognostische Relevanz des Markers CD44v6 wurde bestätigt durch die Ergebnisse der multivariaten Analyse der dualen Expression von CD44v6 mit weiteren Biomarkern. So zeigte sich, dass eine hohe Expression von CD44v6/α2β1 (p = .002) und CD44v6/PD-L1 (p = .017) ebenfalls unabhängige Prognosefaktoren für das PFS sind.
Auf der Suche nach weiteren Therapieansätzen und möglichen Stratifizierungsmarker kristallisierten sich in beiden Publikationen Unterschiede zwischen Leber- und Lungenmetastasen heraus. Zudem wurden weitere Tumorantigene und Immunmarker identifiziert auf deren Grundlage zukünftig neue Therapieansätze zur Behandlung des metastasierten KRK entwickelt werden könnten.At the time of diagnosis, 25% of all patients have already developed metastases. In up to another 25% of patients, metastases develop in the course of the disease. Despite some promising therapeutic options, the prognosis at advanced stages is very poor. The need for further predictive and prognostic stratification markers is very high. Within the publication 'Integrating Routine Clinical Factors to Stratify Colorectal Cancer Patients with Liver and Lung Metastases for Immune Therapy', differences in relation to the immune infiltrate between liver and lung metastases were investigates as well as the associated clinicopathologic parameters in different areas of tumor tissue. Immunological heterogeneity between liver and lung metastases was found. For both organs, considering all three markers (CD3, CD8, and PD1), the immune cell infiltrate was highest at the invasion front (IM), followed by the stromal area (S). The lowest immune cell infiltrate is shown intratumoral (IT). In comparison between distant metastatic organs, the lung showed significantly higher immune cell infiltrates in the following areas: CD3 IT (p = .005), CD3 S (p = .021), CD8 IT (p = .001), PD-1 S (p = .001), and PD1 IT (p = .01). Conversely, a higher immune cell infiltrate is present in liver metastases with CD3 IM compared to lung metastases (p = .037). In addition to the differences between liver and lung metastases, certain clinicopathological parameters showed correlations with the immune cell infiltrate. CD3 IM and CD8 IM were increased in patients with liver metastases who were treated with adjuvant chemotherapy after surgery of the primary tumor (CD3 IM p 15 = .011; CD8 IM p = .02). Patients with liver metastases with KRAS wild type showed an increased CD8 IT infiltrate (p = .038). Further significant correlations are also seen in liver metastases with an increased CD8 IT infiltrate. The immune infiltrate is increased in patients when the tumor is limited to only one half (p = .019) and/or to a maximum of two liver segments (p = .038). There were also significant associations between clinicopathological parameters and the immune cell infiltrate of lung metastases. Right-sided lung metastases showed an increased stromal CD8 infiltrate (p = .041) and also an increased PD-1 infiltrate at the invasion margin (p = .041) compared to left-sided lung metastases. Similarly, an increased PD-1 IM infiltrate was found in patients with lung metastases who received neoadjuvant chemotherapy immediately before metastasectomy (p =.041). Lastly, the PD-L1 expression of both metastatic groups were correlated with immune cell markers as well as with clinicopathological parameters. There were significant correlations for liver metastases between increased PD-L1 expression and increased immune cell infiltrate (CD3 IM p = .05; CD3 IT p = .002; CD8 IM p = .002; CD8 IT p = .024; PD-1 IM p= .025; PD-1 S p = .014; PD-1 IT p = .017). Similarly, there was an association between high PD-L1 expression and the KRAS wild type (p = .03). Further significances existed between high PD-L1 expression and tumor extension within the liver (limitation to one half, p = .014; single metastasis, p = .02; limitation to a maximum of two segments, p = .018). Finally, the analyzed samples showed an increased PD-L1 expression which was not previously treated with neoadjuvant therapy (p = .025). In addition to the immune cell infiltrate, different biomarkers / tumor markers, which are known from other entities, were analyzed in the publication 'High Dual Expression of the Biomarkers CD44v6/α2ß1 and CD44v6/PD-L1 Indicate Early Recurrence After Colorectal Hepatic Metastasectomy'.
Again, liver and lung metastases were compared in relation to biomarker expression, showing significant differences for the biomarkers IGF-1R (p = .013), EGF-R (p = .004), CD44v6 (p = .019), α2β1 (p = .001), and PD-L1 (p = .005). For all five markers, the lung metastases showed a significantly increased expression. Furthermore, liver metastasis expression and clinicopathologic parameters were correlated with survival. A high expression of CD44v6 (p = .016) and synchronous metastases (p = .004) were found to be independent prognostic factors in terms of progression-free survival (PFS). In both cases, the progression-free interval is significantly shortened. The prognostic relevance of the marker CD44v6 is confirmed by the results of multivariate analysis of dual expression of CD44v6 with other biomarkers. Thus, high expressions of CD44v6/α2β1 (p = .002) and CD44v6/PD-L1 (p = .017) are also shown to be independent prognostic factors for PFS.
In the search for further therapeutic approaches and potential stratification markers, differences between liver and lung metastases were found in both publications; moreover, other clinicopathological parameters and immune markers also emerged as potential approaches for therapies to treat metastatic CRC
Endogenes Galektin-1 moduliert zellbiologische Eigenschaften von immortalisierten retinalen Pigmentepithelzellen in vitro
Get PDFBildgebende Biomarker zur Prognoseabschätzung bei Non-Hodgkin-Lymphomen unter CAR-T-Zell-Therapie
Get PDFThe anti-tumorigenic role of CARD9 signaling cascade in conventional dendritic cells in colitis-associated colon cancer
Get PDFColorectal cancer (CRC) is the third most common type of cancer worldwide, with around 2 million new cases yearly, and the second most common cause of overall cancer mor-tality. A common risk factor for developing CRC is inflammatory bowel disease (IBD), marked by a chronic inflammatory process within the intestinal compartment. Genome-wide association studies (GWAS) identified Card9 polymorphisms associated with an increased risk of colon cancer development. CARD9 acts in a complex with BCL10-MALT1 and is exclusively expressed in myeloid cells, like macrophages, dendritic cells (DCs), and Neutrophils. Previous studies on the role of CARD9 in tumor development have shown contradicting results regarding tumor development and identified signaling mechanisms for CARD9 independently of BCL10 and MALT1. This study aimed to char-acterize the role of CARD9-BCL10-MALT1 signaling in DCs under homeostatic condi-tions, acute inflammation, and colitis-associated cancer. DCs belong to the innate im-mune system and play a crucial role in antigen uptake, processing, and presentation to T cells. DCs can be split into two main subsets, conventional DC1 (cDC1) and cDC2, each specialized for the induction of cytotoxic CD8 T cells or CD4 T helper cells, respectively.
CARD9 signaling was abrogated in cDCs by deleting its interaction partner BCL10 or the deletion of upstream SYK kinase using the Clec9a-cre mouse model combined with floxed alleles of the targeted gene. Deletion of both proteins had no impact on the devel-opment of cDCs, particularly in the intestinal compartment. However, transcriptional pro-filing of BCL10 deficient intestinal cDCs revealed reduced mitochondrial biogenesis-related gene expression, specifically in OXPHOS. Presumably caused by decreased mTOR and Myc signaling, indicating that the deletion of BCL10 likely affects the early activation or maturation of cDCs. In contrast, the deletion of SYK in cDCs did not show differences in metabolic signaling. Further, cDC-specific deletion of BCL10, but not SYK, led to a reduced Th17 induction in the colon of these mice. However, lower Th17 pres-ence and altered metabolism of BCL10 deficient cDCs had no impact on acute colitis. Similarly, the Clec9acre/+Sykfl/fl mice showed no alterations in acute colitis.
Nonetheless, increased tumor development could be observed in cDC-specific BCL10 deficient mice upon chronic colitis. This increased tumor development could be traced to a defect in anti-tumor immunity when BCL10 is deleted in cDCs. Tumor-infiltrating T cells showed a reduction of unconventional γδ T cells, increased tolerogenic CD4 T cells, and less cytotoxicity within the tumor environment. If this protective effect on BCL10 in cDCs is mediated via SYK signaling is part of future investigations
