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Analysis of blood transcriptomics of the Djungarian hamster in torpor
Get PDFTorpor is a complex survival strategy where endogenous metabolic rate (MR), respiratory rate and body temperature (Tb) are reversibly reduced to limit energy expenditure during periods of environmental stress. For mammals capable of torpor this process entails vast metabolic changes as they need to maintain their physiological equilibrium for hours, days or even weeks, depending on the type of torpor. During this period the homeostatic machinery is significantly impaired before the euthermic state is regained by spontaneous intrinsic heat production.
In this work transcriptional changes related to daily torpor were analysed using the Djungarian hamster (Phodopus sungorus) model. The aim of this work was (i) to evaluate the transcriptional dynamics between the different phases of torpor entry (ZT01), nadir / mid-torpor (ZT04), arousal (ZT07) and post-torpor phase (ZT16), (ii) to identify common transcriptional patterns in the blood of torpid P. sungorus and other torpid / hibernating mammals independent of analysed solid organ, and (iii) to compare blood transcriptome profiles of the different phases of P. sungorus daily torpor with human overwintering crews in Antarctica during different times of the mission to obtain information on possible similarities in regulation of gene expression between torpor and environmental stress related changes in humans. For data analysis the bioinformatic tool Ingenuity Pathway Analysis (IPA) was used to identify the main signalling pathways involved and their respective regulatory pattern.
The results showed (i) notable changes between torpor entry (ZT01) and torpor nadir (ZT04), while ZT01 was largely indifferent to control samples. Transcriptional proliferation, translation and protein production machinery were significantly depressed during torpor nadir (ZT04) but were restored and even upregulated during arousal (ZT07), followed by a period of slight depression in the post-torpor phase before full recovery. (ii) Based on IPA key target molecule analysis (TMIPA) most cellular processes are inhibited during torpor nadir (ZT04). By literature comparison of 9 other hibernators and 10 different organs, this inhibition was shown to be independent of torpor type, duration or species. VI
Suppression of basic energy-consuming cellular processes, downregulation of proinflammatory immune responses and organ protection predominantly by suspending pro-apoptotic processes and promoting antioxidant production allow entry into torpor / hibernation without signs of tissue damage upon arousal. Furthermore, these data corroborate that the transcriptomic alterations required for torpor / hibernation in general and at the level of specific organs can be detected in and are reflected by blood cells. (iii) Humans overwintering at the Antarctic Concordia station show a similar downregulation pattern of the immune system as observed for ZT04 animals, however most canonical pathways in human samples were more comparable to the arousal phase (ZT07) in animals, mirroring a "continuous arousal" with EIF2, TGF-β signalling, SUMOylation and telomerase signalling as the most upregulated pathways in the overwintering crews. The post phase of human overwintering crews is similar to P. sungorus post phase (ZT16), representing a recovery phase of minor global downregulation striving towards control levels
Development of machine learning and biostatistical models for cancer pharmacogenomics screens
Get PDFCancer is a complex genetic disease emerging from the accumulation of somatic alterations that drive tumour growth. This disease is remarkably heterogeneous, comprising several subtypes driven by various distinct mutational events and with individual response mechanisms. Notably, its complexity renders this disease hard to research and contributes to be one of the top deadliest worldwide.
High-throughput drug screens have empowered numerous targeted and combination therapies for personalised patient treatment by revealing potentially relevant biomarkers. The application of large scale of genomic datasets, such as the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) and Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP), has sparked the need for suitable bioinformatic tools to properly mine, model and analyse cancer biomarkers in the data.
In this dissertation, I focused on three aims towards cancer biomarker discovery and developed distinct algorithms to analyse each task. Aim 1, analysing drug resistance mechanisms using statistical frame- works; Aim 2, investigating synergistic drug combinations in cells with uncontrolled proliferation markers using curve fitting methodologies; and Aim 3, identifying new cancer-specific driver genes based on a network-based approach.
Aim 1: To investigate acquired resistance to a treatment from initially responsive cell lines, I developed an outlier statistical model that identifies unexpectedly resistant cell lines from the GDSC and CCLE drug screens. This method not only reproduced known biomarkers in lung adenocarcinoma, but also outperformed a standardised outlier detection method. Furthermore, the proposed hierarchical statistical frame- work was also tested in terms of false discovery rate bounds.
Aim 2: Secondly, I looked into the modelling of drug responses with unexpectedly increase cell viability missed by standard methodologies, and proposed to leverage drug-induced uncontrolled proliferation as a new synergistic combination therapy with drugs that act on fast proliferating cells, e.g., DNA damaging agents. Building on this, I developed two mathematical frameworks based on Gaussian and linear models to capture cancer-type biomarkers of increased viability. Promising candidates in lung cancer were tested in additional drug screen experiments and potential synergistic drug combinations were hypothesised.
Aim 3: I proposed the weighted Protein-Protein Interaction (wPPI) tool based on PPI networks, combined with Gene Ontology and Human Phenotype Ontology datasets, to infer new tissue-specific genes closely related to cancer driver genes. Subsequently, the gene expression profiles of the top highest scoring candidates were used to develop drug response machine learning models in breast cancer. The performance of the built models was assessed and cross-compared with models created with several gene feature sets, namely unspecific tissue-specific genes and genes prioritised with other network-based methodology.
In summary, this dissertation introduces innovative and robust computational methodologies to advance tissue-specific cancer biomarker discovery. These approaches address multiple challenges associated with limited statistical power in precision oncology, including the investigation of rare phenomena and the insufficient understanding of key players of cancer progression. As an overarching goal, these methodologies are envisioned to not only enhance insights into the complex mechanisms underlying cancer, but also con- tribute to the design of refined targeted therapeutic strategies
Die Auswirkung von intraoperativer Hypotonie auf die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen in der Frühphase (sog. early PONV)
Get PDFHintergrund. Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) tritt bei bis zu 30% der Allgemeinbevölkerung auf und stellt eine der häufigsten Komplikationen im Arbeitsumfeld des Anästhesisten dar. PONV beeinträchtigt nicht nur das Wohlbefinden der Patienten erheblich, sondern kann auch gravierende Komplikationen, einen erhöhten Therapieaufwand und höhere Gesundheitskosten nach sich ziehen. Als die gängigsten Risikofaktoren gelten das weibliche Geschlecht, der Nichtraucherstatus, PONV bzw. Reiseübelkeit in der Anamnese und die postoperative Therapie mit Opioiden. Über die Erforschung zusätzlicher Risikofaktoren wird versucht, das PONV-Risiko weiter zu senken und neue Präventionsstrategien zu etablieren.
Es ist bekannt, dass intraoperative Hypotonie an mehreren Organsystemen Schäden durch Minderperfusion verursacht und dass gastrointestinale Minderperfusion zu Übelkeit führen kann. Aus geburtshilflichen Untersuchungen ist der Zusammenhang zwischen intraoperativen Blutdruckabfällen nach rückenmarksnahen Betäubungsverfahren und PONV erwiesen. Wir stellten die Hypothese auf, dass auch an narkotisierten Patienten die intraoperative Hypotonie einen Einfluss auf die Inzidenz von PONV hat.
Methoden. Die Untersuchung fand als retrospektive Datenanalyse an einem großen Patientenkollektiv statt und basierte auf den Narkoseprotokollen von Patienten, die sich in dem Zeitraum von 2018 bis 2019 am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität in München einem operativen Eingriff in Allgemeinanästhesie unterzogen. Die Patienten wurden anhand des Ausmaßes ihres Blutdruckabfalls in vier Studiengruppen eingeteilt: H50 (MAP 70 mmHg). Als Endpunkt wurde das Auftreten von early PONV in den ersten 6 Stunden postoperativ im Aufwachraum herangezogen. Neben den demografischen Basisdaten wurden weitere als PONV-Risikofaktoren bekannte Parameter ausgewertet und deren Verteilung in den unterschiedlichen Studiengruppen verglichen. Der Einfluss der intraoperativen Hypotonie auf die PONV-Inzidenz wurde mittels Chi-Quadrat-Tests untersucht. Zur Vermeidung verzerrender Effekte durch strukturelle Unterschiede zwischen den Studiengruppen wurde ein Propensity-Score Matching durchgeführt, nachdem relevante Einflussfaktoren mithilfe einer systematischen Literaturrecherche identifiziert wurden.
Ergebnisse. Die Daten von 18.674 Patienten gingen nach den von uns definierten Einschlusskriterien in die Auswertung ein. Im Propensity Score Matching zeigte sich für alle Patienten der drei Hypotonie-Studiengruppen im Vergleich mit den ihnen zugeordneten Patienten ohne intraoperative Hypotonie eine signifikant höhere Inzidenz von PONV. Am deutlichsten unterschied sich die Inzidenz der Gruppe H50 und H0 (17,4% vs. 11%). Hier betrug die Odds Ratio 1,695 (99%CI: 1,265-2,271, p0,001). Der Vergleich der Gruppen H70 und H0 (11,2% vs. 9,4%) ergab eine Odds Ratio von 1,2012 (99%CI 1,0260 – 1,4070, p<0,0027) und ein relatives Risiko von 1,1236 (99%CI 1,013 – 1,2454, p< 0,0027).
Schlussfolgerungen. In allen Studiengruppen mit intraoperativer Hypotonie zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten von early PONV verglichen mit den Patienten, deren Blutdruck stabil geblieben war. Somit konnte gezeigt werden, dass auch an einem gemischtgeschlechtlichen, heterogenen Patientenkollektiv von narkotisierten Patienten ein Zusammenhang zwischen intraoperativer Hypotonie und einer erhöhten Inzidenz von early PONV besteht. Je niedriger der Blutdruck der Patientengruppe ausfiel, desto größer war die PONV-Inzidenz. Besonders in der Gruppe mit den niedrigsten Blutdruckwerten (MAP < 50 mmHg) fiel die PONV-Inzidenz signifikant höher aus. Die Therapie von intraoperativen Blutdruckabfällen und die Erhaltung der hämodynamischen Stabilität ist somit nicht nur zur Vermeidung von Endorganschäden essenziell, sondern kann auch protektiv gegen early PONV wirken
Die Beeinflussung des akuten und chronischen Ischämie-Reperfusionsschadens in der Niere durch das Chemokin-bindende Molekül ACKR2
Get PDFNach einem Ischämie-Reperfusionsschaden in der Niere erlaubt ein Rückgang der Entzündungsreaktion eine Regeneration und Heilung des Tubulusepithels. Wenn die Entzündungsreaktion aber persistiert oder gar voranschreitet, kommt es zu einem andauernden entzündlichen Schaden, der durch infiltrierende Leukozyten vermittelt wird. Hierdurch gehen Nephrone unter und es entsteht eine Fibrose des Nierengewebes, was typische Charakteristika einer chronischen Nierenerkrankung sind.
Der atypische Chemokinrezeptor 2 (ACKR2) ist in der Lage, entzündliche CCL Chemokine zu binden, zu internalisieren und schließlich abzubauen. Hierdurch ist ACKR2 in der Lage, lokale Chemokinkonzentrationen zu reduzieren und die Chemokin-vermittelte Akkumulation von Leukozyten zu vermindern.
Die Hypothese der vorliegenden Arbeit war, dass ACKR2 im Mausmodell nach Ischämie-Reperfusionsschaden die Leukozyteninfiltration, die Entzündung in der Niere und den fibrotischen Umbau des Nierengewebes vermindert und somit nach einer akuten Nierenschädigung das Voranschreiten zu einer chronischen Nierenerkrankung verhindert.
Nach Ischämie-Reperfusionsschaden zeigte sich eine ab Tag 1 bis Woche 5 anhaltend erhöhte renale mRNA-Expression von Ackr2 im Tubulointerstitium. In Ackr2-defizienten Mäusen lag 1 und 5 Tage nach Ischämie-Reperfusionsschaden ein ähnlicher Schaden des Tubulusepithels wie in Wildtyp-Tieren vor. Die Anzahl der mononukleären Phagozyten war jedoch in den postischämen ACKR2-defizienten Nieren erhöht. Im chronischen Modell 5 Wochen nach Ischämie-Reperfuionsschaden war nicht nur der tubuläre Schaden in Ackr2-defizienten Nieren deutlich verstärkt, sondern auch die Anzahl renaler mononukleärer Phagozyten, T-Zellen und Ly6Chigh inflammatorischer Makrophagen. Zudem zeigten sich in Ackr2-defizienten Nieren eine erhöhte mRNA-Expression von Entzündungsmarkern. Des Weiteren führte Ackr2-Defizienz zu einer verstärkten Ausbildung einer renalen Fibrose. So waren in den fibrotischen Nieren bei Ackr2-Defizienz eine vermehrte Expression von extrazellulären Matrixmolekülen, eine erhöhte Akkumulation von α-SMA-positiven Myofibroblasten und vermehrt aus dem Knochenmark stammende Fibrozyten nachweisbar.
Diese Daten zeigen, dass ACKR2 eine andauernde renale Entzündungsreaktion, den Verlust an Tubuli und den fibrotischen Umbau der Niere nach Ischämie-Reperfusionsschaden begrenzt. Dadurch kann ACKR2 das Voranschreiten einer akuten Nierenschädigung zu einer chronischen Nierenerkrankung verhindern.Following renal ischemia-reperfusion injury (IRI), resolution of inflammation allows tubular regeneration, whereas ongoing inflammatory injury mediated by infiltrating leukocytes leads to nephron loss and renal fibrosis, typical hallmarks of chronic kidney disease.
The atypical chemokine receptor 2 (ACKR2) is a chemokine decoy receptor that binds and scavenges inflammatory CC chemokines and reduces local leukocyte accumulation. We hypothesized that ACKR2 limits leukocyte infiltration, inflammation, and fibrotic tissue remodeling after renal IRI, thus preventing progression to chronic kidney disease.
Following IRI renal mRNA expression of Ackr2 was induced from day 1 until week 5 in the tubulointerstitial compartment. In Ackr2-deficient mice with early IRI 1 or 5 days after transient renal pedicle clamping, tubular injury was similar to wild-type, although accumulation of mononuclear phagocytes increased in postischemic Ackr2-/- kidneys. Regarding long-term outcomes, Ackr2-/- kidneys displayed more tubular injury 5 weeks after IRI, which was associated with persistently increased renal infiltrates of mononuclear phagocytes, T cells, Ly6Chigh inflammatory macrophages, and inflammation. Moreover, Ackr2 deficiency caused substantially aggravated renal fibrosis in Ackr2-/- kidneys 5 weeks after IRI, shown by increased expression of matrix molecules, renal accumulation of a-smooth muscle actine-positive myofibroblasts, and bone marrow-derived fibrocytes.
These results demonstrate that ACKR2 is important in limiting persistent inflammation, tubular loss, and renal fibrosis after ischemic acute kidney injury and, thus, can prevent progression to chronic renal disease
Rhythms of speech
Get PDFSmooth articulatory coordination is central to fluent speech, a quality often disrupted in stuttering. Stuttering is a neurodevelopmental speech fluency disorder marked by repetitions, prolongations, and blocks. Interestingly, these disfluencies are reduced when people who stutter (PWS) speak in time with an external rhythm, such as a metronome. However, the role of rhythm in fluent speech production and its effect on speech motor control remains unclear.
This cumulative dissertation explores speech timing mechanisms in PWS and persons who do not stutter (PWNS) across different age groups and rhythmic contexts in perceptually fluent speech. It specifically focuses on articulatory timing at word onsets under paced and unpaced conditions. The work comprises three empirical studies that use acoustic and articulatory data to examine the interaction between rhythmic cues and speech motor control.
Chapter 2 investigates acoustic correlates of a c-center effect—an indicator of onset-vowel timing—in German-speaking children and adolescents with and without stuttering. Participants read monosyllabic words under an unpaced and a metronome-paced condition. Both groups exhibited cues of a c-center effect, but PWS showed greater consonant compression, suggesting differences in the coupling of onsets and vowels. These differences remained in the paced condition, indicating that metronome pacing does not fully normalize articulatory timing in young PWS.
Chapter 3 examines the articulatory timing of verbal and non-verbal gestures in adults who stutter and adults who do not stutter using electromagnetic articulographu (EMA) across three rhythmic conditions: speaking while tapping (Tapping), speaking to a metronome (Metronome), and speaking to a metronome while tapping (Metronome+Tapping). While both groups showed that speech onset preceded rhythmic events (i.e. finger tap, metronome beat), PWS aligned more closely with the metronome, indicating delayed initiation. Interestingly, in the Metronome+Tapping condition, only PWS adjusted their finger tapping to align more closely with speech, suggesting altered integration of auditory and motor cues.
Chapter 4 explores consonant-vowel (CV) timing and predictive timing in adult PWS and adult PWNS via EMA. CV-timing was assessed using both static and dynamic articulatory measures. PWS generally showed greater overlap between CV gestures. Analyses based on the dynamic approach revealed group differences in the unpaced but not rhythmic conditions (Tapping, Metronome, Metronome+Tapping). Moreover, tapping behavior in the Metronome+Tapping condition diverged between groups: PWS tapped closer to speech onset, while PWNS shifted taps toward the metronome beat. These findings support the idea that PWS rely more on internal motor cues (e.g., tapping) than external auditory cues (e.g., metronome) and that their CV-timing aligns more closely with that of PWNS when speaking in rhythmic contexts.
In sum, this dissertation reveals developmental and rhythmic-context-dependent differences in speech motor control between PWS and PWNS. While rhythmic pacing improves CV-timing in adults who stutter, it does not normalize timing in children, pointing to developmental constraints. Furthermore, PWS exhibit altered auditory-motor integration and predictive timing, with a tendency to rely on internally generated cues. These results offer novel insights into articulatory timing in stuttering and contribute to broader models of speech motor control.Une coordination articulatoire fluide est essentielle à la production de parole fluente, une qualité souvent altérée dans le cas du bégaiement. Le bégaiement est un trouble développemental de la fluidité de la parole d’origine neurologique, caractérisé par des répétitions, des prolongations et des blocages. Fait intéressant, ces disfluences diminuent lorsque les personnes qui bégaient (PWS) parlent en synchronie avec un rythme externe, tel qu’un métronome. Cependant, le rôle du rythme dans la production de parole fluide et son influence sur le contrôle moteur de la parole reste mal compris.
Cette thèse cumulative explore les mécanismes du timing de la parole chez les PWS et les personnes qui ne bégaient pas (PWNS) à différents âges et dans divers contextes rythmiques, lors de la production de parole en apparence fluide. Elle porte spécifiquement sur le timing articulatoire au début des mots, dans des conditions avec et sans rythme. Le travail comprend trois études empiriques qui s’appuient sur des données acoustiques et articulatoires pour examiner l’interaction entre les indices rythmiques et le contrôle moteur de la parole.
Le chapitre 2 s’intéresse aux indices acoustiques d’un effet « c-center » – un indicateur du timing entre l’attaque du mot et la voyelle – chez des enfants et adolescents germanophones qui bégaient ou non. Les participants ont lu des mots monosyllabiques avec et sans métronome. Les deux groupes ont présenté des signes d’un effet c-center, mais les PWS ont montré une compression consonantique plus marquée, suggérant des différences dans le couplage entre attaque et voyelle. Ces différences persistent en condition rythmée, ce qui indique que parler avec un métronome ne normalise pas totalement le timing articulatoire chez les jeunes PWS.
Le chapitre 3 examine le timing articulatoire des gestes verbaux et non verbaux chez des adultes PWS et PWNS à l’aide de l’articulographie électromagnétique (EMA), dans trois conditions rythmiques : parler et taper avec le doigt (condition Tapping), parler avec un métronome (condition Metronome), et parler et taper avec un métronome (condition Metronome+Tapping). Dans l’ensemble, le début de la parole précédait les événements rythmiques (tapement de doigt, battement du métronome), mais les PWS alignaient leur parole plus près du métronome, indiquant une initiation plus tardive. Notamment, dans la condition Metronome+Tapping, seuls les PWS ajustaient leurs tapements de doigt pour les aligner davantage avec le début de la parole, ce qui suggère une intégration modifiée des indices auditifs et moteurs.
Le chapitre 4 explore le timing consonne-voyelle (CV) ainsi que le timing prédictif chez des adultes PWS et PWNS, toujours via l’EMA. Le timing CV a été analysé à l’aide de mesures articulatoires statiques et dynamiques. Les PWS montraient globalement davantage de chevauchement entre les gestes consonne et voyelle. L’analyse dynamique a révélé des différences significatives entre les groupes dans la condition Unpaced (parler seulement), mais pas dans les conditions rythmiques (Tapping, Metronome, Metronome+Tapping). En outre, les comportements de tapement divergeaient dans la condition Metronome+Tapping : les PWS tapaient plus près du début de la parole, alors que les PWNS alignaient davantage leurs tapements sur le battement du métronome. Ces résultats soutiennent l’idée selon laquelle les PWS s’appuient davantage sur des indices moteurs internes (comme le tapement de doigt) que sur des indices auditifs externes (comme le métronome), et que leur timing CV devient plus proche de celui des PWNS lorsqu’ils parlent dans un contexte rythmique.
En résumé, cette thèse met en lumière des différences développementales et dépendantes du contexte rythmique dans le contrôle moteur de la parole entre PWS et PWNS. Bien que le rythme améliore le timing CV chez les adultes qui bégaient, il ne suffit pas à normaliser ce timing chez les enfants, ce qui suggère des contraintes développementales. Par ailleurs, les PWS présentent une intégration auditivo-motrice et un timing prédictif altérés, avec une tendance à se fier davantage à des indices internes. Ces résultats offrent un nouvel éclairage sur le timing articulatoire dans le bégaiement et enrichissent les modèles théoriques du contrôle moteur de la parole.Eine reibungslose artikulatorische Koordination bildet die Grundlage für eine flüssige Sprachproduktion – eine Fähigkeit, die beim Stottern häufig beeinträchtigt ist. Stottern ist eine neuroentwicklungsbedingte Störung der Sprechflüssigkeit, die durch Wiederholungen, Dehnungen und Blockaden gekennzeichnet ist. Interessanterweise verringern sich diese Unflüssigkeiten, wenn Personen, die stottern (PWS), im Takt mit einem externen Rhythmus, wie einem Metronom, sprechen. Dennoch ist die Rolle des Rhythmus bei der flüssigen Sprachproduktion und seine Auswirkung auf die motorische Sprachsteuerung bislang nicht vollständig geklärt.
Diese kumulative Dissertation untersucht Mechanismen des Sprech-Timings bei PWS und Personen, die nicht stottern (PWNS), in unterschiedlichen Altersgruppen und rhythmischen Kontexten in perzeptiv flüssiger Sprache. Im Fokus steht dabei insbesondere das artikulatorische Timing an Wortanfängen in rhythmischen Kontexten und beim einfachen Sprechen. Die Arbeit umfasst drei empirische Studien, in denen akustische und artikulatorische Daten genutzt werden, um die Wechselwirkung zwischen rhythmischen Kontexten und der motorischen Sprachsteuerung zu analysieren.
Kapitel 2 untersucht akustische Korrelate eines sogenannten c-center Effekts – eines Indikators für das Timing zwischen Konsonantenbeginn und Vokal – bei deutschsprachigen Kindern und Jugendlichen mit und ohne Stottern. Die Teilnehmenden lasen einsilbige Wörter sowohl in einer Bedingung mit und ohne Metronom. Beide Gruppen zeigten Hinweise auf einen c-center Effekt, jedoch wiesen PWS eine stärkere Konsonantenkompression auf, was auf Unterschiede in der Kopplung von Wortanfängen und Vokalen hinweist. Diese Unterschiede blieben auch in der Metronom Bedingung bestehen, was darauf hindeutet, dass metronombegleitetes Sprechen das artikulatorische Timing bei jungen PWS nicht vollständig normalisiert.
Kapitel 3 analysiert das artikulatorische Timing verbaler und nonverbaler Gesten bei Erwachsenen, die stottern und nicht stottern mittels elektromagnetischer Artikulographie (EMA) in drei rhythmischen Bedingungen: Sprechen bei gleichzeitigem Fingertappen (Tapping), Sprechen im Takt eines Metronoms (Metronome) sowie Sprechen im Metronomtakt mit gleichzeitigem Fingertappen (Metronome+Tapping). Beide Gruppen zeigten, dass der Sprachbeginn den rhythmischen Ereignissen (z. B. Tap, Metronomschlag) vorausging, jedoch orientierten sich PWS stärker am Metronom, was auf eine verzögerte Initiation hinweist. Bemerkenswert ist, dass in der Metronome+Tapping Bedingung nur PWS ihre Fingertaps an den Sprachbeginn anpassten, was auf eine veränderte Integration auditiver und motorischer Hinweise schließen lässt.
Kapitel 4 untersucht das Timing von Konsonant-Vokal-Sequenzen (CV-Timing) sowie prädiktives Timing bei erwachsenen PWS und PWNS mithilfe von EMA. Das CV-Timing wurde anhand statischer und dynamischer artikulatorischer Maße erfasst. PWS zeigten insgesamt eine stärkere Überlappung der CV-Gesten. Die auf dynamischen Analysen basierenden Ergebnisse ergaben Gruppenunterschiede beim einfachen Sprechen, jedoch nicht in den rhythmischen Bedingungen (Tapping, Metronome, Metronome+Tapping). Darüber hinaus unterschied sich das Tapping-Verhalten in der Metronome+Tapping Bedingung zwischen den Gruppen: PWS tappten näher am Sprachbeginn, während PWNS ihre Fingertaps eher zum Metronomschlag verschoben. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass PWS stärker auf intern generierte motorische Hinweise (z. B. Tapping) als auf externe auditive Hinweise (z. B. Metronom) zurückgreifen, und dass ihr CV-Timing in rhythmischen Kontexten dem von PWNS ähnelt.
Zusammenfassend zeigt diese Dissertation entwicklungs- und kontextabhängige Unterschiede in der motorischen Sprachsteuerung zwischen PWS und PWNS auf. Während rhythmische Vorgaben das CV-Timing bei Erwachsenen, die stottern verbessern, reicht dies bei Kindern nicht aus, um das Timing zu normalisieren – was auf entwicklungsbedingte Faktoren hinweist. Darüber hinaus zeigen PWS eine veränderte Integration auditiver und motorischer Informationen sowie ein abweichendes prädiktives Timing, mit einer Tendenz zur stärkeren Nutzung interner Steuerungssignale. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse zum artikulatorischen Timing beim Stottern und tragen zu umfassenderen Modellen der Sprechmotorik bei
Plasma metabolite correlates of immune response in health care workers post two doses of mRNA COVID-19 vaccines and methodological advances in tissue metabolomics for clinical applications
Get PDFUntersuchungen zur CPI/III-Konzentration im Urin mittels Fluoreszenz-Spektroskopie zur Tumordiagnostik und zur Identifikation potenzieller Störfaktoren
Get PDFIm Rahmen der Photodynamischen Therapie (PDT) und der Photodynamischen Diagnostik (PDD) kommen oral verabreichte oder lokal applizierte Photosensibilisatoren bzw. deren Vorstufen zum Einsatz. Durch die Verstoffwechslung im menschlichen Körper kommt es zu einer selektiven Anreicherung des Photosensibilisators oder dessen metabolisierter Stoffwechselprodukte im pathologischen Gewebe, zum Beispiel Tumoren.
Sowohl bei der PDT als auch bei der PDD wird das pathologische Gewebe mit Licht bestimmter Wellenlänge bestrahlt. Bei der PDT führt die Bestrahlung zu einer photodynamischen Reaktion mit Bildung von Sauerstoffradikalen, die in einer Elimination des pathologischen Gewebes resultiert. Bei der PDD führt die Bestrahlung zu einer Fluoreszenz des pathologischen Gewebes, wodurch es sich vom umliegenden gesunden Gewebe abhebt und seine Resektion mittels konventionellen Prozeduren erleichtert wird. Eine bei der PDT und PDD häufig verwendete Substanz ist 5-Aminolävulinsäure (5-ALA). Sie ist die Vorstufe des Photosensibilisators Protoporphyrin IX (PpIX).
Zudem sind 5-ALA und PpIX biochemische Stoffwechselprodukte der Häm-Synthese. Ausgehend von 5-ALA entstehen im Verlauf der Häm-Synthese weitere Stoffwechselprodukte wie unter anderem Coproporphyrin I und III (CPI und CPIII). Von diesen ist CPIII in den Fokus der Forschung gerückt, denn die Bestimmung der CPIII-Konzentration im Urin mittels Fluoreszenz-Spektroskopie könnte sich als zuverlässiger, effizienter und minimalinvasiver Marker für akute Porphyrien und onkologische Erkrankungen erweisen.
Hierbei ist die Identifikation potenzieller Störfaktoren, die das Urin-Fluoreszenzspektrum und/oder die CPIII-Konzentration verfälschen könnten, notwendig, um mögliche Fehlinterpretationen bei Verwendung der CPIII-Konzentration in der Urindiagnostik zu verhindern. Im Rahmen dieser Dissertation wurden Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel im Hinblick auf deren Einfluss auf das Urin-Fluoreszenzspektrum sowie auf die Bestimmung der CPIII-Konzentration im Urin untersucht. Daraus geht hervor, dass lediglich durch Vitamin B2 die Intensität des Urin-Fluoreszenzspektrums gesteigert wird, die Bestimmung der CPIII-Konzentration bleibt hingegen davon unberührt und unterliegt keinen Störfaktoren.
Des Weiteren wurde bei fluoreszenzgestützter Resektion (FGR) von Glioblastomen im Rahmen von PDD unter oraler Verabreichung von 5-ALA untersucht, ob die CPI/III-Konzentration im Urin vor der Resektion von der Konzentration nach der Resektion abweicht. Dieses Vorgehen könnte ggf. für CPI/III-Diagnostik im Urin als potenziellen Tumormarker genutzt werden. Zudem wurde die CPI/III-Konzentration in Urinproben untersucht, die während und nach der Bestrahlung bzw. Radiodynamischer Bestrahlung mit vorheriger 5-ALA-Gabe gesammelt wurden. Bei diesen klinischen Untersuchungen konnte eine Verringerung der CPI/III-Konzentration im Urin nach Resektion des Glioblastoms jedoch noch nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden und bedarf somit weiterer Forschung.In the context of photodynamic therapy (PDT) and photodynamic diagnostics (PDD), photosensitizer or its precursor substances such as 5-aminolevulinic acid (5-ALA) are either administered orally or applied locally. This leads to a targeted accumulation of metabolites like Protoporphyrin IX (PpIX) within diseased tissues, such as tumors. When these diseased tissues are exposed to light of specific wavelengths, they can be destroyed through a photodynamic reaction that generates oxygen radicals (PDT). Alternatively, the pathological tissue may exhibit fluorescence, distinguishing it from healthy tissue, thereby aiding in its surgical removal through conventional methods, such as surgery (PDD).
Precursor substances for PDT and PDD such as 5-ALA and photosensitizer in PDT and PDD such as PpIX are metabolites involved in the heme synthesis pathway. Based on 5-ALA, further involved metabolites of the heme synthesis pathway include Coproporphyrin I and III (CPI and CPIII). The measurement of CPIII levels in urine through fluorescence spectroscopy may serve as a reliable, efficient, and minimally invasive biomarker for acute porphyrias and certain oncological conditions.
However, it is crucial to identify potential confounding factors that could alter the urinary fluorescence spectrum and CPIII levels to avoid misinterpretation in diagnostic applications. This doctoral thesis investigates the impact of nutrition and dietary supplements on the urine fluorescence spectrum and furthermore the quantification of CPIII in urine. The findings indicate that only supplemented vitamin B2 shows an impact in form enhanced intensity of the urine fluorescence spectrum. The determination of the CPIII concentration within the urine remains stable and unaffected by any supplemented and potentially interfering substances.
Furthermore, additional investigations were conducted on glioblastoma patients. The concentration of CPI/III in urine was monitored before, while and after the excision of glioblastomas during the PDD procedure with oral application of 5-ALA. A discovery of differences of the CPI/III-concentration at different times could make it possible to employ CPI/III as a marker for urine tumors. Moreover, the CPI/III-concentration was examined in urine samples collected during and after radiation and radiodynamic therapy with prior 5-ALA administration. Further research is necessary since the evidence for a clear decrease in CPI/III-concentration in urine following glioblastoma resection is still equivocal
Weak gravitational lensing cosmology with novel analytical and machine learning frameworks
Get PDFModern cosmological experiments such as Euclid, Vera Rubin’s LSST, and the Dark Energy Spectroscopic Instrument (DESI) will generate an unprecedented volume of data in the coming years. Effectively analyzing this vast dataset to deepen our understanding of the Universe is an urgent challenge. In response, machine learning (ML) techniques have emerged across various areas of cosmological research, including image classification, synthetic data generation, and parameter inference, significantly enhanced real data analyses. However, concerns remain about the accuracy, robustness, and interpretability of ML approaches. Furthermore, the integration of conventional analytical methods with cutting-edge ML techniques is an underexplored avenue.
This thesis develops statistical analysis methods for weak gravitational lensing fields from both analytical and machine learning perspectives, aiming to improve our understanding of cosmological models, structure formation, and evolution. On the analytical side, I derive explicit formulae for the power spectra and two-point correlation functions (2PCFs) of 2D critical points, including peaks (maxima), voids (minima), and saddle points, in weak gravitational lensing convergence field with mild non-Gaussianity. Using a perturbative bias expansion, I model their clustering and derive the power spectrum of weak lensing critical points up to next-to-next-to-leading order (NNLO), incorporating trispectrum configurations. This serves as a benchmark test for N-body simulations, ensuring that statistics such as lensing peak and void clustering are not biased by simulation systematics.
For the ML application to survey data analysis, I collaborated on the development of a likelihood analysis pipeline for cosmological constraints using the integrated shear three-point correlation function ζ ± . Specifically, I built a high-precision neural network emulator for fast theoretical predictions in parameter inference using Markov Chain Monte Carlo (MCMC). With simulated data that mimics the Dark Energy Survey (DES) Year-3 footprint, mask, and source tomographic bins, we demonstrate that incorporating ζ ± alongside the conventional shear 2PCF ξ ± improves constraints on key cosmological parameters, such as As (or σ8) and w0, by approximately 10 − 25%.
To address the challenge of ML interpretability and better integrate it with analytical approaches, I introduce the Cosmological Correlator Convolutional Neural Network (C3NN), a hybrid framework that merges convolutional neural networks (CNNs) with cosmological N-point correlation functions (NPCFs). We show that the C3NN output can be explicitly expressed in terms of analytically tractable NPCFs, allowing us to open the “black box” of ML. Along with auxiliary algorithms, this approach enables a quantitative ranking of different orders of NPCF based on their contribution to classification tasks, providing deeper insights from the learned features into cosmological physics
