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Theoretical insights into the coupled nuclear and electron dynamics in molecules of biological relevance
Get PDFSome of the fundamental natural processes like photosynthesis or the photostability of nucleobases depend on ultrafast phenomena. Here, especially the relaxation of a photoexcited molecule via conical intersections (CoIns) is an important phenomenon. The evolving field of attosecond spectroscopy and X-ray absorption spectra (XAS) in particular offer the crucial temporal resolution to observe nuclear and electron dynamics on their natural time scale and even follow the relaxation through CoIns. To interpret and predict the complex spectra the development of theoretical workflows that describe ever more realistic systems is necessary. In this regard this thesis represents an important contribution towards the simulation of time-resolved XAS that include the often neglected electronic coherence.
In the first part the NEMol-grid method is introduced, that allows for the calculation of the coupled nuclear and electron dynamics in molecules. With the grid-based version of NEMol the previously existing ansatz was extended to treat also very delocalized nuclear wavepackets, which often occur in higher dimensional molecular systems. In the first chapter the NEMol-grid approach was applied to the nucleobase uracil to investigate the excitation process and the ensuing relaxation through a CoIn. The second chapter treats the excited state dynamics of the natural pigment chlorophyll a. The coupling between the first two excited states Qy and Qx, as well as that of the higher lying Bx and By were investigated together with the B → Q relaxation. The obtained results help to better understand these processes, which are crucial for photosynthetic light-harvesting.
In the last part of this thesis a workflow is derived, that combines the coupled dynamics from NEMol with static XAS to obtain time-resolved spectra that include the electronic coherence. The calculations are performed at the XMS-CASPT2 level of theory, capturing the multireference character of the excitations. With XAS it is possible to track the population dynamics and the relaxation through a CoIn. The workflow was first derived to follow the excited states dynamics of uracil and then extended to the much larger chlorophyll molecule. For the latter time-resolved XAS offer the possibility to confirm the coupling between Qy and Qx
Light-matter coupling in low-dimensional semiconductors and fiber-based microcavities
Get PDFThe coupling between photons and excitons, bound electron-hole pairs in semiconductors, is of central interest in solid-state based quantum science and technology. Many applications and experiments require enhanced light-matter interactions, frequently achieved in optical resonators with microscopic mode volumes. A promising platform to emerge from recent miniaturization efforts are open fiber-based Fabry-Perot cavities, in which one resonator mirror is machined on the tip of an optical fiber. This dissertation reports on the coupling of such cavities to two different low dimensional semiconductor platforms, where the confinement of charge carriers gives rise to strongly-bound excitons.
Monolayer transition metal dichalcogenides are two-dimensional semiconductors, whose large exciton oscillator strength renders them prime candidates for studies of coherent light-matter coupling in optical resonators. In this regime, exciton-polaritons are formed, hybrid light-matter quantum states with promise for experiments and devices in solid state nonlinear optics and quantum simulation. In many applications, local control of polariton energies is required, forming the basis for engineered potential landscapes. In this dissertation, we locally control polaritons formed by transition metal dichalcogenide excitons coupled to a cryogenic fiber cavity via their excitonic fraction. By nanostructuring the dielectric semiconductor environment, we define disk-shaped areas of excitons with modified resonance energies. The local modulation in exciton energy translates to shifts in the polariton energy, tunable in magnitude via the cavity-exciton detuning. We also demonstrate the dispersive regime of cavity-coupling, where an effective hopping is mediated between highly exciton-like polaritons localized to different disk-shaped areas in the device.
Fluorescent defects in functionalized carbon nanotubes constitute zero-dimensional quantum systems capable of emitting room-temperature single photons at technologically relevant telecom wavelengths. In these emitters, large room-temperature dephasing limits the photon indistinguishability, an important resource in the design of single photon sources. In this work, we implement a recently proposed strategy to overcome this limitation by coupling individual nanotube defects to a room-temperature fiber cavity operated in the incoherent good cavity regime. Here, the spectral linewidth of the emitter greatly exceeds that of the cavity, resulting in a drastic spectral purification of single photons emitted from the cavity. Our experimental results indicate a corresponding increase of the photon indistinguishability by two orders of magnitude compared to free-space emission, accompanied by an enhancement of the emission spectral density by at least a factor of four.
The results of this dissertation provide perspectives for the design of polaritonic devices based on dielectrically tailored transition metal dichalcogenides, as well as improved sources of quantum light built on functionalized carbon nanotubes. The corresponding experiments are performed in different regimes of cavity-coupling, thus highlighting the versatility of fiber-based cavities for solid-state based studies of light-matter coupling
Targeting pro-inflammatory signaling in atherosclerotic stroke
Get PDFStroke is one of the leading causes of death and disability worldwide. Ischemic stroke, the most common subtype, occurs when a brain-supplying artery is suddenly occluded, limiting the supply of oxygen and nutrients to the affected central nervous tissue. Around 20% of all ischemic strokes are attributed to large artery atherosclerosis and require the management of cardiovascular risk factors for both primary and secondary prevention.
Atherosclerosis is initiated by hemodynamic damage to the endothelial lining, which results in the accumulation of lipids in the arterial intima layer and elicits an innate immune response that gradually derails due to the insufficient clearing of the accumulating lipids and the resulting inflammation. Over time, atherosclerotic plaques begin to convey a risk of erosion and rupture, which, in turn, cause thrombosis and occlusion of distal arteries. Proneness to rupture is, among other factors, determined by the activity of pro-inflammatory signaling pathways through modulating plaque composition; high intraplaque inflammation is commonly associated with vulnerable plaque phenotypes.
The C-C chemokine ligand 2/C-C chemokine receptor 2 (CCL2/CCR2) axis is a mainstay of atherogenic inflammation that facilitates the invasion of circulating monocytes into atherosclerotic plaques. Epidemiologic and genetic studies have pinpointed CCL2 concentrations and activity as conveying risk of atherosclerotic disease, while animal models of CCL2/CCR2 inactivation revealed decreased plaque burden, suggesting the CCL2/CCR2 axis as a potential anti-inflammatory drug target.
The Nuclear factor-kappa B (NF-κB) pathway, a key regulator of innate immunity, drives CCL2 expression along with a large amount of other pro-inflammatory genes. Its signaling relies on the activity of the IKK kinases. NF-κB is also responsible for the expression of NLRP3, a pattern recognition receptor that, once activated, causes the production and release of Interleukin-1 beta (IL-1β). IL-1β is a potent cytokine that upregulates the local and systemic immune response through further activation of NF-κB and is thus essential for atherogenic inflammation.
IL-1β also licenses the expression of IL-6, a cytokine with wide-reaching systemic effects that governs the acute phase reaction in inflammation. Like CCL2 and IL-1β, IL-6 has been causally implicated in atherosclerotic disease by converging preclinical, epidemiological and genetic evidence. The utility of IL-6 and the acute phase C-reactive protein (CRP) as circulating biomarkers for risk stratification in atherosclerotic diseases has been demonstrated in large cohort studies.
Drugs targeting pro-inflammatory mechanisms in coronary artery disease and stroke have entered clinical trials and, in the case of Colchicine, received regulatory approval for the prevention of cardiovascular events in high-risk patients. We identify three obstacles remaining in the way of further clinical translation, namely (1) the lack of systematic overviews of studies testing anti-inflammatory agents in animal models for scrutinizing and prioritizing drug targets, (2) the need for exploration of interactions between different molecular actors of inflammation in atherosclerosis for the discovery of druggable mechanisms, and (3) the need for characterizing the downstream effects of interleukin signaling inhibition for the identification of suitable athero-specific targets.
In Publication I, we systematically searched the available literature for studies investigating direct pharmacological inhibition of CCL2 or CCR2 in animal models of atherosclerosis. Pooling 14 mouse studies of 11 different agents in random-effects meta-analyses, we observed a significant reduction in plaque burden across multiple vascular frames and an increase in composition features conveying plaque stability. We also noted that the reduction of plaque size correlated with reduction of plaque macrophage content, confirming the role of CCL2/CCR2 for macrophage accumulation, and no differences in efficacy were observed when comparing ligand and receptor inhibition. In Publication II, we investigated the role of the NF-κB kinase IKKβ on NLRP3 inflammasome priming and activation. We detected direct mechanistic binding of IKKβ to NLRP3 in both overexpressed and endogenous cell cultures that was further confirmed using in-vitro binding assays, colocalization imaging and proteomic profiling. In murine macrophages, inhibition of IKKβ using a small-molecule agent and short interfering RNA (siRNA) suppressed NLRP3 activation and abrogated IL-1β maturation. To uncouple the putative effect of IKKβ for NLRP3 activation from its NF-κB-mediated effects on NLRP3 priming, we inhibited IKKβ in rapid priming and post-priming inhibition experiments, maintaining the observed effect.
In Publication III, we examined the proteomic signature of genetically proxied IL-6 receptor (IL-6R) signaling inhibition, revealing 70 differentially expressed circulating proteins. After examining the association of genetic instruments proxying circulating levels of these proteins with cardiovascular outcomes, we found C-X-C motif chemokine ligand 10 (CXCL10) to be associated with risk of coronary artery disease (CAD), large-artery atherosclerotic stroke and peripheral artery disease. We then looked at associations between circulating levels of CXCL10 and major adverse cardiovascular events (MACE) in a population-based cohort, noting that individuals with higher CXCL10 levels exhibited higher risk of MACE. Lastly, we observed increased lipid core size and a pro-inflammatory transcriptomic profile in carotid artery plaques with increased CXCL10 expression, suggesting a causal role in atherosclerosis.
Taken together, our findings further solidify the role of pro-inflammatory mechanisms in atherosclerotic stroke while aiming to inform the design of future clinical trials.Der Schlaganfall ist eine der weltweit führenden Ursachen für Tod und Behinderung. Sein häufigster Subtyp, der ischämische Schlaganfall, ist definiert durch einen plötzlichen Verschluss hirnversorgender Arterien und die darauffolgende Unterbrechung der Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr des betroffenen Nervengewebes. Etwa 20% aller ischämischen Schlaganfälle sind makroangiopathischer, genauer atherosklerotischer Genese und erfordern daher die Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren als primär- und sekundärpräventive Maßnahmen.
Atherosklerose wird als Antwort auf hämodynamische Beanspruchung des arteriellen Endothels gesehen, welche zur Einlagerung von Lipiden in die Gefäßwand und einer zunehmend entgleisenden Entzündungsreaktion führt. Atherosklerotische Plaques ziehen mit der Zeit das Risiko der Ruptur und Erosion nach sich, welche Thrombosen und schlussendlich Ischämien verursachen. Maßgeblich beeinflusst wird die Plaquestabilität durch die Aktivität pro-inflammatorischer Signalwege und ihren Einfluss auf Morphologie und Zusammensetzung; dabei ist ein hohes Entzündungsniveau innerhalb der Plaque klassischerweise mit Vulnerabilitätsmerkmalen assoziiert.
Die CC-Chemokin-Ligand-2/CC-Chemokin-Rezeptor-2 (CCL2/CCR2)-Achse spielt eine tragende Rolle in der Invasion von Monozyten, den Vorläuferzellen von Makrophagen, aus der Blutbahn in die Gefäßwand. Epidemiologische und genetische Studien haben CCL2-Spiegel und -Aktivität als kausalen Risikofaktor für atherosklerotische Krankheitsbilder nahegelegt, während Tierstudien Reduktionen in Größe und Anzahl von Plaques nach Ausschaltung der CCL2/CCR2-Achse erbringen konnten. Diese Belege sprechen für eine Rolle der CCL2/CCR2-Achse als therapeutischen Angriffspunkt in Atherosklerose.
Der NF-kappaB (NF-κB)-Signalweg, ein Schlüsselspieler des angeborenen Immunsystems, reguliert die Genexpression von CCL2 gemeinsam mit zahlreichen anderen pro-inflammatorischen Genen. Innerhalb des NF-κB-Signalwegs sind insbesondere die IKK-Kinasen maßgeblich für die Aufrechterhaltung der Signalkaskade. NF-κB ist außerdem verantwortlich für die Expression von NLRP3, einem Pattern-Recognition-Rezeptor, welcher in seinem aktivierten Zustand Interleukin 1β (IL-1β) produziert und freisetzt. IL-1β ist ein potentes Zytokin, welches NF-κB weiter aktiviert und damit sowohl die lokale als auch die systemische Entzündungsantwort hochreguliert; IL-1β ist daher essenziell für Entzündung in Atherosklerose.
IL-1β reguliert hierdurch auch die Expression von IL-6, einem Zytokin, welchem durch die Kontrolle der Akute-Phase-Reaktion eine weitreichende Bedeutung in der systemischen Immunantwort eingeräumt wird. Wie CCL2 und IL-1β konnte auch IL-6 durch vorklinische, epidemiologische und genetische Studien kausal in der Pathophysiologie der Atherosklerose verankert werden. Der Nutzen von IL-6- und CRP-Spiegeln in der Risikostratifizierung für atherosklerotische Erkrankungen wurde in großen Kohortenstudien vielfach dargelegt.
Die Entwicklung und Testung anti-inflammatorischer Pharmaka gegen die Koronare Herzkrankheit (KHK) und den Schlaganfall hat klinische Studienphasen und im Fall Colchicin sogar die Zulassung in der Sekundärprävention des akuten Myokardinfarkts erreicht. Nichtsdestotrotz verbleibt die klinische Translation an einigen Punkten auf der Stelle. Zu den Ursachen hierfür zählen wir einen Mangel an systematischen Übersichtsarbeiten präklinischer Studien mit anti-inflammatorischen Therapieansätzen als Thema, fehlende Erkenntnisse über Interaktionen zwischen den verschiedenen molekularen Akteuren in Atherosklerose sowie die weitgehend ausgebliebene Erforschung nachgeschalteter Effekte unter Interleukin-Inhibition.
In Publikation I durchsuchten wir etablierte Literaturdatenbanken nach Studien, welche über experimentelle Daten zur Inhibition der CCL2/CCR2-Achse in Atherosklerose-Tiermodellen verfügen. Nach der Auswertung von 14 Mausstudien von 11 Inhibitoren in Zufallseffekt-Metaanalysen stellten wir eine signifikante Abnahme der Plaquebelastung und eine signifikante Zunahme histologischer Stabilitätsmerkmale unter CCL2/CCR2-Inhibition fest. Wir beobachteten außerdem eine Korrelation der Reduktion von Plaquegröße und Makrophagengehalt, einhergehend mit der Rolle der CCL2/CCR2-Achse in der Akkumulation von Monozyten. Ob CCL2 oder CCR2 pharmakologisch inhibiert wurden, ergab unseren Ergebnissen zufolge keinen Unterschied mit Blick auf atherosklerosehemmende Effekte.
In Publikation II untersuchten wir die Rolle der NF-κB-Kinase IKKβ in der Bahnung und Aktivierung von NLRP3. Wir beobachteten eine direkte, mechanistische Interaktion zwischen IKKβ und NLRP3 sowohl in Überexpressions- als auch in endogenen Zellkulturmodellen, welche durch in-vitro-Bindungsassays, Kolokalisierungsversuche und proteomische Untersuchungen weiter bestätigt werden konnte. Die pharmakologische Ausschaltung von IKKβ in murinen Makrophagen führte zur Aussetzung der NLRP3-Aktivierung und Aufhebung der IL-1β-Produktion. Diese Effekte waren auch zu beobachten, als wir durch Modifizierung des Inhibitionsansatzes den direkten, mechanistischen Effekt von IKKβ auf NLRP3 von dem durchaus zu erwartenden, NF-κB-vermittelten Bahnungseffekt entkoppelten.
In Publikation III analysierten wir unter Zuhilfenahme eines Mendelschen Randomisierungsansatzes proteomische Merkmale reduzierter IL-6-Rezeptor (IL6-R)-Aktivität. Hierbei beobachteten wir unterschiedliche Expressionsprofile für 70 zirkulierende Proteine. Daraufhin konstruierten wir genetische Instrumente stellvertretend für die Blutspiegel dieser Proteine und untersuchten ihre Assoziation mit kardiovaskulären Erkrankungen. Dabei beobachteten wir für den CX-Chemokin-Liganden 10 (CXCL10) eine Assoziation mit erhöhtem Risiko für KHK und makroangiopathischem Schlaganfall. Als nächstes betrachteten wir CXCL10-Spiegel in einer bevölkerungsbezogenen Studie, wobei diese abermals mit kardiovaskulären Ereignissen assoziierten. Schließlich legten wir in einer Auswertung von Plaqueproben aus humanen Carotiden dar, dass Plaques mit höherer Expression von CXCL10 einem höheren Risiko für große Lipidkerne und einem pro-inflammatorischen transkriptomischen Profil ausgesetzt sind, was auf eine kausale Rolle in Atherosklerose deutet.
Abschließend betrachtet festigen unsere Ergebnisse die Bedeutung proinflammatorischer Mechanismen für die Entstehung des atherosklerotischen Schlaganfalls und liefern Erkenntnisse für die Planung künftiger klinischer Studien
Nachweis und quantitative Bestimmung neuer psychoaktiver Stoffe (NPS) in humanen Biomatrices wie Blut und Urin mittels Massenspektrometrie einschließlich Metabolitenaufklärung im Urin und Einordnung im forensisch-toxikologischen Kontext
Get PDFEntwicklung und Evaluation eines digitalen Schulungsprogramms zur Vermittlung von neurologisch-pflegerischem Fachwissen zur Steigerung der Versorgungsqualität in einem Schlaganfallnetzwerk
Get PDFUm die Akutversorgung von Schlaganfallpatienten zu gewährleisten und damit die daraus resultierenden Langzeitfolgen zu reduzieren, bieten telemedizinische Schlaganfallnetzwerke bundesweit schnelle und spezialisierte Hilfe an. Insbesondere Krankenhäuser, die nicht über eine neurologische Abteilung verfügen, sind auf die Expertise von Schlaganfallexperten angewiesen, die in neurovaskulären Zentren der Maximalversorgung rund um die Uhr zur Verfügung stehen (DSG, 2024). Diese Netzwerkarbeit wird durch ein multiprofessionelles Expertenteam aus Neurologen, Pflegekräften und Therapeuten unterstützt (Hillienhof, 2022; DEGAM, 2020).
Das primäre Ziel des Projektes besteht darin, das pflegerische Fachwissen in den distalen Abteilungen eines Schlaganfallnetzwerks zu verbessern und somit zu einer Steigerung der Versorgungsqualität von Patienten beizutragen. Dazu werden die Lernbedarfe und Anfor-derungen der Pflegefachkräfte an ein digitales Schulungsangebot durch qualitative, leitfadengestützte Experteninterviews mit den Stationsleitungen erhoben. Auf dessen Grundlage wird anschließend eine interaktive digitale Schulung erstellt und mittels quantitativer Umfrage im Prä-Post-Design evaluiert.
Die Ergebnisse der Expertenbefragungen zeigten hohe Lernbedarfe und eine Offenheit gegenüber einer interaktiven digitalen Schulung. Gerade im Bereich Grundlagenwissen zu den Themen ‚Schlaganfall‘, ‚neurologische Überwachung‘, ‚Dysphagiescreening‘ und ‚Lagerung‘ besteht pflegerischer Schulungsbedarf. Auf Grundlage der ersten Ergebnisse wurde eine interaktive Online-Schulung für die Pflege entwickelt. Die Evaluationsergebnisse zeigen einen signifikanten Wissensanstieg nach der Intervention (t(148)= -4,884, p < .001), was von einem starken Effekt (Cohen’s d= -0,838) (Cohen, 1992) untermauert wird. Auch die anhaltend hohe Zustimmung zum Einfluss des Wissens in die Praxis verdeutlicht die Wirksamkeit der Schulung als Instrument zur Stärkung der Versorgungssicherheit und zur Förderung der Motivation und Sicherheit im Umgang mit Schlaganfallpatienten.
Mögliche Auswirkungen auf die Versorgungsqualität wurden bislang nur durch die qualitativen Interviews aufgezeigt. Aufgrund der begrenzten zeitlichen Erhebungskapazitäten konnten jedoch noch keine Effekte nachgewiesen werden, hier sind weitere Follow-up-Studien notwendig.
In den Kooperationskliniken eines Schlaganfallnetzwerkes zeigen sich erhebliche Wissenslücken und ein hoher Schulungsbedarf der Pflegefachkräfte. Die Ergebnisse der Interviews liefern eine Strukturierungshilfe für die Gestaltung der interaktiven digitalen Schulung. Durch diese können die Wissenslücken der Pflegefachkräfte geschlossen werden. Darüber hinaus ermöglicht die Schulung den Pflegefachkräften, das Gelernte in der Praxis einzusetzen, ihre Motivation und Sicherheit im Umgang mit Schlaganfallpatienten steigt, womit eine kontinuierliche Verbesserung der Patientenversorgung verbunden ist.To ensure the acute care of stroke patients and thus reduce the long-term consequences, telemedical stroke networks offer rapid and specialised help throughout Germany. Hospitals without a neurology department are particularly dependent on the expertise of stroke specialists available around the clock in neurovascular maximum care centres (DSG, 2024). This network work is supported by a multiprofessional team of experts consisting of neurologists, nurses and therapists (Hillienhof, 2022; DEGAM, 2020).
The primary aim of the project is to improve nursing expertise in the distal departments of a stroke network and thus contribute to an increase in the quality of patient care. To this end, qualitative, guidelinebased expert interviews with ward managers will identify the learning needs and requirements of nurses for a digital training programme. Based on this, an interactive digital training programme will then be created and evaluated using a quantitative survey in a pre-post design.
The results of the expert surveys showed a high need for learning and an openness towards interactive digital training. There is a particular need for nursing training in the area of basic knowledge on the topics of ‘stroke’, ‘neurological monitoring’, ‘dysphagia screening’ and ‘positioning’. Based on the initial results, an interactive online training programme was developed for nursing staff. The evaluation results show a significant increase in knowledge after the intervention (t(148)= -4.884, p < .001), which is underpinned by a strong effect (Cohen's d= -0.838) (Cohen, 1992). The persistently high agreement on the influence of knowledge on practice also illustrates the effectiveness of the training as a tool to strengthen the safety of care and to promote motivation and confidence in dealing with stroke patients.
Possible effects on the quality of care have so far only been revealed by the qualitative interviews. However, due to the limited time available for data collection, it has not yet been possible to demonstrate any effects; further follow-up studies are required.
In the cooperation clinics of a stroke network, there are considerable gaps in knowledge and a high need for training among nursing staff. The results of the interviews offer a structuring aid for the design of interactive digital training. This can be used to close the knowledge gaps of the nursing staff. In addition, the training enables the nursing staff to apply what they have learnt in practice, increasing their motivation and confidence in dealing with stroke patients, which is associated with continuous improvement in patient care
