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Polarity-selective afferent innervation of the zebrafish lateral line
Get PDFThe lateral line is a mechanosensory system present in fish and amphibians that allows them to detect changes in water flow in the surrounding environment. The lateral line is formed by individual organs called neuromasts where the hair cells in charge of the mechanoreceptive function are located. In every neuromast of the lateral line, we can find two subpopulations of hair cells oriented in opposite directions that are selectively innervated by two different types of afferent neurons. In this work, I have elucidated how the expression of the transcription factor Emx2 is responsible for the mechanism that governs selective innervation not only during development, but also during regeneration after damage of any of the components of the system. I describe a mechanistic algorithm that explains previous phenomenological observations. My work sheds light into the neuronal tuning mechanism that allows the correct transmission of different directional information in separate pathways to the central nervous system and its maintenance throughout the fish life even despite the exposure to frequent receptor cell turnover and neuronal peripheral damages
EpCAM CAR T cells for the treatment of lung cancer brain metastasis - an in vivo imaging study in the mouse
Get PDFStructure formation in quantum-wave dark matter cosmologies
Get PDFAlthough the so-called standard model of cosmology has been able to make successful predictions on many physical length scales, it does not provide an explanation for its two central components: (Cold) dark matter and dark energy (in the form of a cosmological constant). This “dark universe”, which makes up more than 95 % of the total cosmic energy budget, still eludes our grasp: It is not known which elementary physical components it is composed of.
Particularly with regard to dark matter, the focus has shifted in the recent past, since there has been no trace of the candidates favored thus far even after decades of intensive experimental and observational search using particle- and astrophysical approaches. Ultra-light scalar particles represent an alternative to these candidates, offering intriguing possibilities for their potential detection due to their rich astrophysical phenomenology. Because of their extremely small masses, they do not behave as individual particles, but collectively as waves. This results in a multitude of wave phenomena, such as the formation of solitons and interference patterns or transient, oscillating density fluctuations which are rather reminiscent of quantum-mechanical effects than macroscopic structures.
In the course of this dissertation, I will consider cosmological models in which dark matter is composed of exactly such ultra-light bosons. To this end, I employ extensive numerical simulations of cosmic structure formation, which are capable of discerning key physical differences between this model of dark matter and the standard model by means of the non-linear evolution of structure in the universe. As an important goal and tool within the dissertation, I developed the AxiREPO code, which numerically solves the corresponding equations of motions for ultra-light dark matter and can thus compute simulations of the expected formation of cosmic structure.
Using this code, I designed, executed and analyzed large simulations of ultra-light and cold dark matter. In particular, different initial conditions were used in order to be able to study and compare both the influence of differences in the primordial density fluctuations as opposed to those which originate due to the dynamics of the equations of motions, as well as different values for the masses of the ultra-light bosons and accounting for baryonic matter.Obwohl das sogenannte kosmologische Standardmodell auf vielen physikalischen Längenskalen erfolgreiche Vorhersagen macht, liefert es keine Erklärung für seine beiden zentralen Bestandteile: Die (kalte) dunkle Materie und die dunkle Energie (in Form einer kosmologischen Konstante). Dieses „dunkle Universum“, welches über 95 % des gesamten kosmischen Energiebudgets ausmacht, entzieht sich unserer Kenntnis: Es ist nicht bekannt, aus welchen elementaren physikalischen Komponenten es besteht.
Speziell bezüglich der dunklen Materie hat sich der Fokus in der näheren Vergangenheit verschoben, da nach Jahrzehnten intensiver teilchen- und astrophysikalischer Suche keine Spur von den bisher favorisierten Kandidaten zu finden ist. Ultraleichte Skalarteilchen stellen eine Alternative zu diesen Kandidaten dar, die durch ihre reichhaltige astrophysikalische Phänomenologie interessante Möglichkeiten für ihre potentielle Entdeckung liefern. Aufgrund ihrer extrem geringen Masse verhalten sie sich auf astrophysikalischen Skalen nicht als individuelle Teilchen, sondern kollektiv als Wellen. Dies resultiert in einer Vielzahl von Wellenphänomenen, wie etwa die Bildung von Solitonen und Interferenzmustern oder auf kurzen Zeitskalen oszillierende Dichtefluktuationen, die eher an quantenmechanische Effekte als an makroskopische Strukturen erinnern.
Im Rahmen dieser Dissertation befasse ich mich mit kosmologischen Modellen, in denen die dunkle Materie aus ebensolchen ultraleichten Bosonen besteht. Zu diesem Zweck setze ich umfangreiche numerische Simulationen der kosmischen Strukturbildung ein, die in der Lage sind, anhand der nicht-linearen Evolution von Strukturen im Universum entscheidende physikalische Unterschiede zwischen diesem Modell dunkler Materie und dem Standardmodell hervorzuheben. Als ein wichtiges Ziel und Werkzeug der Dissertation habe ich dementsprechend das Programm AxiREPO entwickelt, das die entsprechenden Bewegungsgleichungen ultraleichter dunkler Materie numerisch löst und so Simulationen der erwarteten kosmischen Strukturbildung berechnen kann.
Mithilfe dieses Programms habe ich große Simulationen ultraleichter und kalter dunkler Materie geplant, durchgeführt und analysiert. Hierbei wurden insbesondere verschiedene Anfangsbedingungen verwendet, um sowohl den Einfluss von Unterschieden in den primordialen Dichtefluktuationen im Vergleich zu solchen, die von der Dynamik der zu lösenden Bewegungsgleichungen herrühren, als auch verschiedene Werte für die Masse der ultraleichten Bosonen sowie die Berücksichtigung von baryonischer Materie untersuchen und vergleichen zu können
Erst- und Rezidivoperationen von Patienten mit renalem sekundärem und tertiärem Hyperparathyreoidismus
Get PDFChronische Nierenerkrankungen stellen die häufigste Ursache für die Entwicklung eines sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus dar. Charakteristisch für diese beiden Formen des renalen Hyperparathyreoidismus (HPT) sind erhöhte Parathormon-, Phosphat- sowie veränderte Kalziumspiegel, die mit einer Vielzahl an klinischen Symptomen einhergehen können und mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind. Die Therapiemöglichkeiten beinhalten medikamentöse und operative Maßnahmen. Bedenken hinsichtlich der Parathyreoidektomie (PTx) bei renalem HPT betreffen vor allem das perioperative Management dieses multimorbiden Patientenkollektivs sowie intra- und postoperative Komplikationen. Ziel der aktuellen Studie war es daher, die PTx bei renalem HPT an einem Zentrum für endokrine Chirurgie in München hinsichtlich Effektivität und Sicherheit zu evaluieren.
In die Studie eingeschlossen wurden in retrospektivem Vorgehen alle Patienten, die zwischen Januar 2016 und Dezember 2019 im Krankenhaus Martha-Maria wegen eines renalen HPT operiert wurden. Als primärer Endpunkt und Maß für die Sicherheit der PTx wurde die Komplikationsrate definiert. Als sekundärer Endpunkt und Maß für die Effektivität des Eingriffs wurde die intra- und postoperative Reduktion des intakten Parathormons (PTH) in festgelegte Zielbereiche definiert.
Insgesamt wurden 152 Patienten in die Studie eingeschlossen und 158 Erst- und Rezidiveingriffe erfasst. Eine frühpostoperative Recurrensparese entwickelten 2,5 % der Patienten. Eine schwere Hypokalzämie im postoperativen Verlauf (Serum-Gesamtkalzium < 1,8 mmol/l) trat bei 41,1 % der Patienten auf und war assoziiert mit einem längeren Krankenhausaufenthalt. Zu unspezifischen postoperativen Komplikationen kam es bei 10,8 % der Patienten, wobei kardio-pulmonale Ereignisse mit 3,8 % die häufigste Ursache darstellten. 94,3 % der Patienten konnten im Median nach 4 Tagen wie geplant aus dem Krankenhaus entlassen werden, bei 5,7 % kam es wegen unspezifischer Komplikationen zu einer Verlegung auf eine nicht-chirurgische Normal- oder Intensivstation. Die perioperative Mortalität lag bei 0 %. Im Zuge der PTx zeigte sich ein deutlicher und stabiler Abfall des PTH, im Median von 1168 auf 13 pg/ml. Dies entspricht einer Reduktion von 99 % und kann insbesondere auch deswegen als Erfolg gewertet werden, weil knapp 70 % der PTH-Werte postoperativ im definierten Erfolgsbereich zwischen 2,5 und 65 pg/ml und 92,4 % im erweiterten Erfolgsbereich < 300 pg/ml zu liegen kamen.
Zusammenfassend kann die PTx bei Patienten mit renalem HPT als effektives Verfahren bewertet werden, das kurzfristig mit relevanten, jedoch kontrollierbaren Risiken einhergeht. Randomisierte und kontrollierte Studien sind notwendig, um die vorhandenen Therapieoptionen sowie deren kurzfristige Risiken und langfristigen Nutzen zu vergleichen und Behandlern so zukünftig die Indikationsstellung zur PTx zu erleichtern
Unraveling the cell type-specific effects and mechanisms of cross-disorder risk gene CACNA1C
Get PDFThe cross-disorder risk gene CACNA1C, coding for the α1 subunit of the L-type voltage-gated calcium channel Cav1.2, has been repeatedly implicated in the etiology of psychiatric disorders. In humans, genetic variations in CACNA1C have a sex-dependent influence on the symptoms and age of onset of psychiatric disorders. In addition to genetic risk factors, environmental factors such as stress add considerably to the risk of development of psychiatric disorders. However, the underlying mechanisms which manifest the disease symptoms are not clearly understood. Rodent models of Cav1.2 have revealed behavioral phenotypes reminiscent of core symptoms of psychiatric disorders but are largely biased toward male animals. In addition, the role of Cav1.2 channels in inhibitory neurons remains yet to be investigated. Thus, the aim of this study was to dissect Cav1.2-specific circuits and downstream signaling mechanisms to fundamentally increase our understanding of the role L-type calcium channels play in the pathogenesis of psychiatric disorders. To reach this goal, a series of behavioral, cellular, and molecular experiments were performed to investigate: 1) gene × environment interactions in animals with a specific deletion of Cav1.2 channels in excitatory neurons (Cav1.2-Nex) upon exposure to early life stress, 2) changes in disease-related endophenotypes and the effects of estrous cycle in female Cav1.2-Nex mice, 3) alterations in disease-related phenotypes caused by cell type-specific Cav1.2 channel deletion in parvalbumin-expressing inhibitory neurons and 4) alterations in Cav1.2 downstream signaling pathways, structural plasticity, and their functional implications. The major findings of this study include: LBN stress induced only moderate effects on behavioral phenotypes of male and female Cav1.2-Nex mice and dendritic atrophy was observed in stressed mice. Female Cav1.2-Nex conditional knockout animals exhibited hyperactivity, anxiety-related behavior, cognitive deficits, active stress coping behavior, and structural impairments in the hippocampus. In addition, an enhanced baseline activity was observed in primary cortical neurons derived from Cav1.2-Nex knockout animals. Cav1.2-PV conditional knockout animals exhibited anxiety-related behavior, cognitive deficit, passive stress coping behavior and differential cFos expression in several brain regions
Investigation of time-resolved volumetric MRI to enhance MR-guided radiotherapy of moving lung tumors
Get PDFIn photon radiotherapy of lung cancer, respiratory-induced motion introduces systematic and statistical uncertainties in treatment planning and dose delivery. By integrating magnetic resonance imaging (MRI) in the treatment planning process in MR-guided radiotherapy (MRgRT), uncertainties in target volume definition can be reduced with respect to state-of-the-art X-ray-based approaches. Furthermore, MR-guided linear accelerators (MR-Linacs) offer dose delivery with enhanced accuracy and precision through daily treatment plan adaptation and gated beam delivery based on real-time MRI. Today, the potential of MRgRT of moving targets is, however, not fully exploited due to the lack of time-resolved four-dimensional MRI (4D-MRI) in clinical practice. Therefore, the aim of this thesis was to develop and experimentally validate new methods for motion characterization and estimation with 4D-MRI for MRgRT of lung cancer. Different concepts were investigated for all phases of the clinical workflow - treatment planning, beam delivery, and post-treatment analysis.
Firstly, a novel internal target volume (ITV) definition method based on the probability-of-presence of moving tumors derived from real-time 4D-MRI was developed. The ability of the ITVs to prospectively account for changes occurring over the course of several weeks was assessed in retrospective geometric analyses of lung cancer patient data. Higher robustness of the probabilistic 4D-MRI-based ITVs against interfractional changes was observed compared to conventional target volumes defined with four-dimensional computed tomography (4D-CT). The study demonstrated that motion characterization over extended times enabled by real-time 4D-MRI can reduce systematic and statistical uncertainties associated with today’s standard workflow.
Secondly, experimental validation of a published motion estimation method - the propagation method - was conducted with a porcine lung phantom under realistic patient-like conditions. Estimated 4D-MRIs with a temporal resolution of 3.65 Hz were created based on orthogonal 2D cine MRI acquired at the scanner unit of an MR-Linac. A comparison of these datasets with ground truth respiratory-correlated 4D-MRIs in geometric analyses showed that the propagation method can generate geometrically accurate estimated 4D-MRIs. These could decrease target localization errors and enable 3D motion monitoring during beam delivery at the MR-Linac in the future.
Lastly, the propagation method was extended to create continuous time-resolved estimated synthetic CTs (tresCTs). The proposed method was experimentally tested with the porcine lung phantom, successively imaged at a CT scanner and an MR-Linac. A high agreement of the images and corresponding dose distributions of the tresCTs and measured ground truth 4D-CTs was found in geometric and dosimetric analyses. The tresCTs could be used for post-treatment time-resolved reconstruction of the delivered dose to guide treatment adaptations in the future.
These studies represent important steps towards a clinical application of time-resolved 4D-MRI methods for enhanced MRgRT of lung tumors in the near future
