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Optimizing transcriptomics to study the evolutionary effect of FOXP2
Get PDFThe field of genomics was established with the sequencing of the human genome, a pivotal achievement that has allowed us to address various questions in biology from a unique perspective. One question in particular, that of the evolution of human speech, has gripped philosophers, evolutionary biologists, and now genomicists. However, little is known of the genetic basis that allowed humans to evolve the ability to speak. Of the few genes implicated in human speech, one of the most studied is FOXP2, which encodes for the transcription factor Forkhead box protein P2 (FOXP2). FOXP2 is essential for proper speech development and two mutations in the human lineage are believed to have contributed to the evolution of human speech. To address the effect of FOXP2 and investigate its evolutionary contribution to human speech, one can utilize the power of genomics, more specifically gene expression analysis via ribonucleic acid sequencing (RNA-seq).
To this end, I first contributed in developing mcSCRB-seq, a highly sensitive, powerful, and efficient single cell RNA-seq (scRNA-seq) protocol. Previously having emerged as a central method for studying cellular heterogeneity and identifying cellular processes, scRNA-seq was a powerful genomic tool but lacked the sensitivity and cost-efficiency of more established protocols. By systematically evaluating each step of the process, I helped find that the addition of polyethylene glycol increased sensitivity by enhancing the cDNA synthesis reaction. This, along with other optimizations resulted in developing a sensitive and flexible protocol that is cost-efficient and ideal in many research settings.
A primary motivation driving the extensive optimizations surrounding single cell transcriptomics has been the generation of cellular atlases, which aim to identify and characterize all of the cells in an organism. As such efforts are carried out in a variety of research groups using a number of different RNA-seq protocols, I contributed in an effort to benchmark and standardize scRNA-seq methods. This not only identified methods which may be ideal for the purpose of cell atlas creation, but also highlighted optimizations that could be integrated into existing protocols.
Using mcSCRB-seq as a foundation as well as the findings from the scRNA-seq benchmarking, I helped develop prime-seq, a sensitive, robust, and most importantly, affordable bulk RNA-seq protocol. Bulk RNA-seq was frequently overlooked during the efforts to optimize and establish single-cell techniques, even though the method is still extensively used in analyzing gene expression. Introducing early barcoding and reducing library generation costs kept prime-seq cost-efficient, but basing it off of single-cell methods ensured that it would be a sensitive and powerful technique. I helped verify this by benchmarking it against TruSeq generated data and then helped test the robustness by generating prime-seq libraries from over seventeen species. These optimizations resulted in a final protocol that is well suited for investigating gene expression in comprehensive and high-throughput studies.
Finally, I utilized prime-seq in order to develop a comprehensive gene expression atlas to study the function of FOXP2 and its role in speech evolution. I used previously generated mouse models: a knockout model containing one non-functional Foxp2 allele and a humanized model, which has a variant Foxp2 allele with two human-specific mutations. To study the effect globally across the mouse, I helped harvest eighteen tissues which were previously identified to express FOXP2. By then comparing the mouse models to wild-type mice, I helped highlight the importance of FOXP2 within lung development and the importance of the human variant allele in the brain.
Both mcSCRB-seq and prime-seq have already been used and published in numerous studies to address a variety of biological and biomedical questions. Additionally, my work on FOXP2 not only provides a thorough expression atlas, but also provides a detailed and cost-efficient plan for undertaking a similar study on other genes of interest. Lastly, the studies on FOXP2 done within this work, lay the foundation for future studies investigating the role of FOXP2 in modulating learning behavior, and thereby affecting human speech
Einfluss adrenergen Signallings auf die Tumorprogression des kolorektalen Karzinoms - eine grundwissenschaftliche Untersuchung
Get PDFVergleich des Therapieergebnisses von Lungentransplantationen bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose mit und ohne präoperativer antifibrotischer Therapie
Get PDFMorphologische Veränderungen der Astrozyten bei Multipler Sklerose
Get PDFMultiple Sklerose ist eine Krankheit, die die auf Myelin basierende Nervenisolation im Gehirn zerstört. Astrozyten haben sowohl einige protektive als auch inflammatorische Funktionen, jedoch sind viele Zusammenhänge noch nicht geklärt. Besonders die Wirkungen und die Beziehungen von Astrozyten auf Myelin bei Multipler Sklerose sind nicht abschließend geklärt. Astrozyten können nach einer Demyelinisierung die Remyelinisierung sowohl fördern als auch hemmen [9-13]. Mikroglia fördern die Remyelinisierung durch eine Phagozytose des defekten Myelins und auch bei Astrozyten gibt es erste Hinweise auf ein solches Verhalten (Tab. 13) [14].
Diese Arbeit hat zwei Ziele: Zum einen soll untersucht werden, welchen Einfluss Astrozyten auf Myelin bei Multipler Sklerose haben. Zum anderen soll versucht werden, eine Phagozytose von Myelin durch Astrozyten in einer Immunfluoreszenzfärbung darzustellen und damit Hinweise auf die Ursache und die Wirkung zu gewinnen.
Mithilfe des Cuprizone-Modells erfolgte eine Demyelinisierung mit zwei- und dreidimensionaler Darstellung der Astrozyten und des Myelins. Anschließend erfolgte eine Färbung des Myelins und der Astrozyten, um den Anteil an Myelin innerhalb (Inside) und außerhalb (Outside) der Astrozytenfortsätze zu messen.
Für die zweite Fragestellung wurden das gefärbte Myelin und die gefärbten Astrozyten in einer dreidimensionalen Darstellung in allen Ebenen untersucht.
Es zeigte sich nicht nur der erwartete Verlust von Myelin bei längerer Cuprizone-Intoxikation, sondern auch ein signifikant geringerer Myelinanteil außerhalb der astrozytären Fortsätze (bei drei Wochen: innerhalb: 100% ± 2,3% vs. außerhalb: 88,1% ± 2,2%, Abb. 7 und Tab. 11).
In der dreidimensionalen Darstellung konnte die Phagozytose des Myelins in den Astrozyten nachgewiesen werden.
Die Funktion der Phagozytose von Myelin durch Astrozyten konnte noch nicht geklärt werden.
Aus den Ergebnissen lässt sich allerdings schließen, dass Astrozyten bei einer frühen, akuten Demyelinisierung Myelin schützen. Möglicherweise geschieht dies über die Aufrechterhaltung eines Mikromilieus
Calculation of quantum error correction thresholds and numerical analysis of the spinful Bose-Fermi-Hubbard Model
Get PDFThe influence of complex volcanic vent morphology on eruption dynamics
Get PDFVulkanausbrüche gelten als eine der spektakulärsten Naturgewalten unserer Erde. Gleichzeitig stellen sie jedoch auch eine Gefahr für die menschliche Gesundheit und Infrastruktur dar. Aufgrund ihrer Dynamik und ihres unberechenbaren Charakters geht von explosiven Vulkanausbrüchen eine besonders große Gefährdung des Menschen und seiner Umwelt aus. Im Zuge eines explosiven Ausbruchs werden heiße Gase und Pyroklasten in die Atmosphäre ausgeworfen. Obwohl das Monitoring aktiver Vulkane in den letzten Jahren immer weiter verbessert wurde, ist es immer noch schwierig eine konkrete Vorhersage zu den Ausbrüchen zu erstellen. Aufgrund ihrer Komplexität ist das Verhalten von Vulkanen nicht kalkulierbar. Bis heute ist weder eine Beobachtung, noch eine Messung der unterirdischen Rahmenbedingungen möglich, welche den Ausbruch steuern. Trotz dieser Unwägbarkeiten unterliegen Vulkanausbrüche dennoch physikalischen Gesetzmäßigkeiten, sodass die Möglichkeit besteht, die Prozesse im Untergrund eines Vulkans zu modellieren oder durch Experimente zu beschreiben. Aufgrund der Komplexität der Wechselwirkungen innerhalb des Systems Vulkan ist es erforderlich Experimente zunehmend realistischer zu gestalten.
Sobald das ausgeworfene Material aus dem Krater austritt können wir den Ausbruch visuell Beobachten. In diesem Bereich ist das Verhalten des Ausbruchs vollständig von den Prozessen im Untergrund und von der Geometrie des Kraters abhängig. Im Vergleich zu den symmetrischen Kraterformen, welche in Experimenten und Modellen oft angenommen werden, sind die Krater in der Natur deutlich unregelmäßiger geformt. Ihre Geometrien sind oft eingekerbt und haben eine schräge Oberfläche. Zudem können sich die Kratergeometrien innerhalb kürzester Zeit verändern. Um den Einfluss der Prozesse im Untergrund zu verstehen müssen wir zuerst den Einfluss der beobachtbaren Parameter (z. B. Kratergeometrie) ergründen. Schlussendlich wird ein tiefergehendes Verständnis der Parameter, die Vulkanausbrüche steuern, zu einem Fortschritt und der Verbesserung der Gefährdungsanalysen führen.
Um dies zu erreichen, habe ich Beobachtungen aus Feldkampagnen und Laborexperimenten kombiniert. Zunächst habe ich die Geometrien von Vulkankratern erfasst und deren zeitliche Entwicklung dokumentiert. Dazu haben ich die Geometrie der Krater in der Kraterterrasse des Strombolis in einer hohen Auflösung vermessen und die jeweils zugehörigen Explosionen beobachtet. Dabei konnte ich feststellen, dass sowohl die Intensität, als auch die Art und die Richtung der Ausbrüche durch Formveränderungen der Oberflächentopografie beeinflusst werden. Mittels Drohneneinsatz habe ich innerhalb eines Zeitraums von neun Monaten (Mai 2019–Januar 2020) fünf topografische Datensätze erstellt. In diesem Zeitraum war es möglich „normale“ Strombolianische Aktivität, starke Ausbrüche und sogar zwei Paroxysmen zu beobachten (3. Juli und 28. August 2019), sodass es möglich war, die verschiedenen Ausbruchstypen mit den vorherrschenden Ablagerungs- und Abtragungsprozessen zu verknüpfen. Zudem konnte ich die Anzahl der aktiven Krater, deren Positionen sowie deren Umgestaltung nachverfolgen. Da Veränderungen der Kratergeometrie und der Kraterposition auf eine Modifikation des Ausbruchsgeschehens hinweisen können, sind auch dies wichtige Faktoren für eine Gefährdungsanalyse. Die aus den Feldforschungen gewonnenen Daten zeigen deutlich die Komplexität, Vielseitigkeit und Variabilität der Formen vulkanischer Krater in einer nie
da gewesenen zeitlichen und räumlichen Auflösung. Darüber hinaus haben die Beobachtungen der Vulkanausbrüche deutlich gemacht, wie stark die Beziehung zwischen dem Krater, der Kratergeometrie und dem Auswurf von pyroklastischem Material ist. Diese Erkenntnis hat eine große Bedeutung für die Gefährdungsanalyse, vor allem für Gebiete, die potentiell durch vulkanische Bomben und pyroklastischem Fallout bedroht sind.
Im Anschluss habe ich eine Reihe von Dekompressionsexperimenten mit Kratergeometrien durchgeführt, welche auf den Beobachtungen am Stromboli aufbauen. Durch diese Experimente wurde der Zusammenhang zwischen Kratergeometrie und Ausbruchsdynamik bestätigt. Die verwendeten Geometrien haben eine geneigte Oberfläche mit einem Winkel von 5°, 15° und 30° und jeweils einer zylindrischen und einer trichterförmigen inneren Geometrie. Daraus ergeben sich sechs experimentelle Krater die mit folgenden experimentellen Bedingungen getestet wurden: Vier unterschiedliche Startdrücke (5, 8, 15 und 25 MPa) und zwei Gasvolumina (127.4cm3, 31.9cm3). Alle Experimente wurden bei Raumtemperatur und mit Argon durchgeführt. Trotz des vertikalen Aufbaus konnte man auf beiden Seiten des Kraters unterschiedlich große Winkel des austretenden Gases beobachten. Weiterhin war der Gasstrahl geneigt. Die Richtung der Neigung wurde durch die innere Geometrie be- stimmt. Bei einer zylindrischen Geometrie neigte sich der Gasstrahl in die Einfallsrichtung der geneigten Oberfläche. Im Falle einer trichterförmigen inneren Geometrie neigt sich der Gasstrahl entgegen der Einfallsrichtung. Der Winkel des Gasaustritts war bei einer zylindrischen inneren Geometrie immer größer als bei der trichterförmigen Geometrie. Sowohl die Winkel des Gasaustritts als auch die Neigung des Gasstrahls zeigten eine starke Reaktion auf eine Veränderung der Druckbedingung und Oberflächenneigung. Dabei zeigten sowohl der Austrittswinkel als auch die Neigung eine positive Korrelation mit dem Druck und der Oberflächenneigung. Hohe Druckbedingungen haben außerdem dafür gesorgt, dass für einen längeren Zeitraum Überdruckverhältnisse am Kraterausgang herrschten. Ein höheres Gasvolumen hat größere Gasaustrittswinkel ermöglicht.
Zuletzt habe ich die Dekompressionsexperimente durch den Einsatz von Partikeln ergänzt, um so den Auswurf von Gas und Partikeln während eines explosiven Vulkanausbruchs nachzustellen. Dabei habe ich die beiden experimentellen Kratergeometrien aus den vorangegangenen Experimenten ausgewählt, welche den stärksten Einfluss auf die Gasdynamik aufgezeigt haben. Zusätzlich habe ich eine dritte Kratergeometrie verwendet, die dem aktiven Krater S1 auf Stromboli nachempfunden ist. Die Geometrie entspricht der Kratergeometrie aus der Vermessung im Mai 2019. Die S1 Geometrie zeichnet sich durch einen asymmetrischen Öffnungswinkel aus (~10° auf einer Seite, ~40° auf der anderen Seite). Zusätzlich zu den drei Kratergeometrien wurden unterschiedliche Partikel verwendet (Schlacke und Bims), mit jeweils drei unterschiedlichen Korngrößen (0.125–0.25, 0.5–1 und 1–2mm) und zwei Druckstufen (8 und 15MPa). Die Partikeldynamik, in der Nähe des experimentellen Kraters, wurde anhand der Winkel des Partikelauswurfs und der Geschwindigkeit der Partikel definiert und beschrieben. Dabei wurde festgestellt, dass die Geometrie des Kraters die Richtung und Neigung des Partikelauswurfswinkels und die Geschwindigkeit der Partikel bestimmt. Bei allen Kratergeometrien kam es zu einem asymmetrischen Partikelauswurf und im Falle von Bimspartikeln zudem zu einer ungleichmäßigen Geschwindigkeitsverteilung.
Die Kombination aus Daten aus Feldkampagnen, Experimenten mit Gas und Experimenten mit zusätzlichen Partikeln zeigte deutlich den starken Einfluss der Kratergeometrie auf Eruptionen. In der Natur, führt eine modifizierte Kratergeometrie zu einem verändertem Auswurfsmuster der Pyroklasten. Im Labor haben komplexe Kratergeometrien zu geneigten Gasstrahlen, asymmetrischen Auswurfswinkeln von Gas- und Gaspartikeln und einer asymmetrischen Verteilung der Geschwindigkeit von Partikeln geführt. Auf Basis dieser Beobachtungen komme ich zu dem Schluss, dass asymmetrische Vulkankrater eine asymmetrische Verteilung von pyroklastischem Auswurf hervorrufen. Das führt zu einer bevorzugten Richtung für vulkanischen Fallout — und falls es zu einer kollabierenden Ausbruchsäule kommt — zu einer bevorzugten Richtung für pyroklastische Ströme.
Der technische Fortschritt durch Drohnen, Photogrammmetrie und 3D Druck bietet einige Chancen für die Vulkanologie. Luftaufnahmen durch Drohnen ermöglichen eine schnelle, günstige und sichere Vermessung von Vulkankratern, auch in Zeiten erhöhter Aktivität. Zusammen mit Photogrammmetrie und 3D Druck lassen sich realitätsnahe Kratergeometrien erzeugen, für zunehmend realistische skalierte Laborexperimente.Volcanic eruptions are among the most violent displays of the Earth’s natural forces and threaten human health and infrastructure. Explosive eruptions are hazardous due to their impulsive and dynamic nature, ejecting gas and pyroclasts at high velocity and temperature into the atmosphere. In recent years, monitoring efforts have increased, but forecasting eruptions is still challenging as volcanoes are complex systems with the potential for inherently unpredictable behaviours. To date, the underlying boundary conditions are beyond observation and quantification. Still, they are constrained by physical laws and can be described through models and experiments. The complexity and interdependency of the parameters governing the dynamics of volcanic eruptions ask for increasingly realistic experiments to investigate the sub-surface conditions driving volcanic eruptions.
Above the vent, in the near-vent region, the dynamics of explosive eruptions can first be visually observed. The characteristics at this stage are purely the result of the underlying boundary conditions and the exit (vent) geometry. Volcanic vents are rarely the symmetric features that are often assumed in models and experiments. They often exhibit highly irregular shapes with notched or slanted rims that can be transient. To eventually understand the unobservable boundary conditions, it is necessary to initially gain knowledge about the effect of the observable factors (i.e. vent geometry). This knowledge will ultimately improve the understanding of the parameters affecting an explosive event to develop accurate probabilistic hazard maps.
To this end, a combination of field observations and laboratory experiments was used. First, I characterised vent and crater shape changes at a frequently erupting volcano (Stromboli) to collect high-resolution geometric data of volcanic vents and observe the related explosion dynamics. As a result of topographic changes, variable eruption intensity, style and directionality could be detected. Five topographic data sets were acquired by unoccupied aerial vehicles (UAVs) over nine months (May 2019-January 2020). During this period, changes associated with "normal" Strombolian activity, "major explosions" and paroxysmal episodes (3 July and 28 August 2019) occurred. Hence, the topographic data made it possible to link the predominant constructive and destructive processes to these eruption styles. Furthermore, the number and position of active vents changed significantly, which is a critical parameter for hazard assessment as vent geometry and position can be linked to shifts in eruptive mechanisms. These field surveys highlight the geometric complexity and variability of volcanic vents at an unprecedented spatiotemporal resolution. Additionally, the observations of explosions suggested the paramount influence of crater and vent geometry on pyroclast ejection characteristics, a fact that has strong implications for areas potentially affected by bomb impact and pyroclastic fall out.
Secondly, I designed a series of shock-tube experiments incorporating the geometry elements observed at Stromboli to quantify the influence of vent geometry and several boundary conditions. These experiments validated the link between vent geometry and explosion dynamics that was observed in the field. The novel geometry element is an inclined exit plane of 5°, 15° and 30° slant angle combined with a cylindrical and diverging inner geometry resulting in six vent geometries. All experiments were conducted with gas-only (Argon) at room temperature, four different starting pressures (5, 8, 15, 25 MPa) and two reservoir volumes (127.4 cm3, 31.9 cm3). Despite the vertical setup, the slanted geometry yielded both a laterally variable gas spreading angle and an inclination of the jets. The inner geometry controlled the jet inclination towards the dip direction of the slanted exit plane (cylindrical) and against the dip direction of the slanted exit plane (diverging). Cylindrical vents produced larger gas spreading angles than diverging vents. Both gas spreading angle and jet inclination were highly sensitive to the experimental pressure and the slant angle. They had a positive correlation with maximum gas spreading angle and jet inclination. Additionally, the pressure was positively correlated with the maximum duration of underexpanded characteristics of the jet. The gas volume only showed a positive correlation with the maximum gas spreading angle.
Thirdly, I added particles to the experiments to mimic the ejection of gas-particle jets during explosive volcanic eruptions. For this set of experiments, the two geometries with the 30° slant angle from the previous experimental series were used as they exhibited the strongest effect on the gas ejection dynamics. They were supplemented by a third vent that resembled the "real" geometry of Stromboli’s active S1 vent as it was mapped in May 2019 and fabricated by 3D printing. The S1’s geometry is characterised by a ~ 10° divergence on one side and a ~ 40° divergence on the other side. Besides three vent geometries, two types of particles (scoria and pumice), each with three different grain size distributions (0.125– 0.25, 0.5–1, 1–2 mm) and two starting pressures (8, 15 MPa) were used. The near-vent vent dynamics were characterised as a function of particle spreading angle and particle ejection velocity. The vent geometry governed the direction and the magnitude of particle spreading, and the velocity of particles. All geometries yielded asymmetric particle spreading as well as a non-uniform velocity distribution in experiments with pumice particles.
The combination of field observations, gas-only and gas-particle experiments demonstrated the prime control exerted by vent geometry. In nature, a modification of the vent led to modified pyroclast ejection patterns. In the laboratory the complex geometries facilitated inclined gas jets, an asymmetric gas and particle spreading angle, and an asymmetric particle ejection velocity distribution. These findings suggest that the asymmetry of volcanic vents and/or craters can promote the asymmetric distribution of volcanic ejecta.Which, in turn, will lead to a preferred direction of volcanic fallout and — in case a column collapse occurs — to a preferred direction of the ensuing pyroclastic density currents.
The availability of new technology like unoccupied aerial vehicles, photogrammetry and 3D printing provides several opportunities for the volcanological community. Aerial observations allow a fast, inexpensive and safe way to collect geometrical data of volcanic vents and craters, even in times of elevated volcanic activity. In combination with photogrammetry and 3D printing, "real" vents can be produced for increasingly realistic scaled laboratory experiments
Quantification of the Tumor immune Stroma (QTiS) and the metabolic checkpoint molecules in pancreatic cancer: comparison between primary and metastatic tumor
Get PDFPancreatic cancer (PC) remains one of the most lethal cancers in the world. Currently, surgical resection is still the most effective treatment for PC, yet it only works for a few early-stage patients. Although multiple efforts have been ongoing to treat metastatic pancreatic cancer, the outcome remains unsatisfactory. Previous studies have shown that immune imbalance within the tumor microenvironment (TME) promotes tumor progression. Furthermore, glucose metabolism is essential to providing energy for tumor growth, progression, and distant metastasis. There have been studies on tumor-infiltrating leukocytes (TILs) and energy metabolism in the TME of pancreatic cancer, while research on metastatic PC is unavailable because of the surgical treatment of metastatic pancreatic cancer.
We were fortunate to have this opportunity to study 26 cases of metastatic PC in our institution. Quantification of the tumor immune stroma (QTiS) algorithm was used to quantify seven markers after immunohistochemical staining, including four markers of leukocytes (CD3+, CD8+, CD20+, and CD66b+) and three markers of metabolic checkpoint molecules (HIF-1α, GLUT1, PDHK1). Afterward, differences in tumor-infiltrating leukocytes (TILs) and metabolic checkpoint molecules (MCMs) between primary and metastatic lesions of metastatic pancreatic cancer were analyzed. Furthermore, the correlation between seven staining markers and clinical data, including overall survival (OS) and disease-free survival (DFS), was also analyzed.
The results showed that the infiltration of CD3+, CD8+, and CD20+ in PC primary tumors was higher than that in metastatic tumors. High infiltration of CD20+ TILs (p=0.013) in primary tumors of PC correlates with improved overall survival, and high infiltration of CD8+ (p=0.023) in metastatic tumors of PC correlates with improved overall survival. Low level of platelets in blood circulation system associated with improved OS. The density of HIF-1α and PDHK1 in tumor cell area was higher than that in tumor stroma areas of primary and metastatic tumors. Low-density GLUT1 in tumor stroma areas of primary tumors (p=0.009) and metastatic tumors (p=0.01) of PC correlates with improved OS. Notably, in multivariate analysis, CD8+TILs (HR 0.196, 95% CI 0.044-0.872, p=0.032) in metastatic tumors of PC is an independent prognostic factor; and GLUT1 in tumor stromal areas of primary (HR 5.816, 95% CI 1.006-33.624, p=0.049) and metastatic (HR 5.056, 95% CI 1.258-20.324, p=0.022) tumors is independent prognostic factor to metastatic pancreatic cancer.
Overall, the present study used the QTiS algorithm to quantify stroma tumor-infiltrating leukocytes in metastatic PC. We extended this method to quantify metabolic checkpoint molecules in tumor cell and stromal areas, efficiently analyzing IHC staining images. Furthermore, we depicted the characters and differences of TILs and MCMs between primary and metastatic lesions of metastatic PC and the correlation between TILs and MCMs with OS and DFS. Our work can contribute to a better understanding of the immune subtypes and energy metabolism in metastatic PC, which could be vital in improving the diagnosis, prognosis, and treatment of advanced PC
Machine learning for managing structured and semi-structured data
Get PDFAs the digitalization of private, commercial, and public sectors advances rapidly, an increasing amount of data is becoming available. In order to gain insights or knowledge from these enormous amounts of raw data, a deep analysis is essential. The immense volume requires highly automated processes with minimal manual interaction. In recent years, machine learning methods have taken on a central role in this task. In addition to the individual data points, their interrelationships often play a decisive role, e.g. whether two patients are related to each other or whether they are treated by the same physician. Hence, relational learning is an important branch of research, which studies how to harness this explicitly available structural information between different data points. Recently, graph neural networks have gained importance. These can be considered an extension of convolutional neural networks from regular grids to general (irregular) graphs.
Knowledge graphs play an essential role in representing facts about entities in a machine-readable way. While great efforts are made to store as many facts as possible in these graphs, they often remain incomplete, i.e., true facts are missing. Manual verification and expansion of the graphs is becoming increasingly difficult due to the large volume of data and must therefore be assisted or substituted by automated procedures which predict missing facts. The field of knowledge graph completion can be roughly divided into two categories: Link Prediction and Entity Alignment. In Link Prediction, machine learning models are trained to predict unknown facts between entities based on the known facts. Entity Alignment aims at identifying shared entities between graphs in order to link several such knowledge graphs based on some provided seed alignment pairs.
In this thesis, we present important advances in the field of knowledge graph completion. For Entity Alignment, we show how to reduce the number of required seed alignments while maintaining performance by novel active learning techniques. We also discuss the power of textual features and show that graph-neural-network-based methods have difficulties with noisy alignment data. For Link Prediction, we demonstrate how to improve the prediction for unknown entities at training time by exploiting additional metadata on individual statements, often available in modern graphs. Supported with results from a large-scale experimental study, we present an analysis of the effect of individual components of machine learning models, e.g., the interaction function or loss criterion, on the task of link prediction. We also introduce a software library that simplifies the implementation and study of such components and makes them accessible to a wide research community, ranging from relational learning researchers to applied fields, such as life sciences. Finally, we propose a novel metric for evaluating ranking results, as used for both completion tasks. It allows for easier interpretation and comparison, especially in cases with different numbers of ranking candidates, as encountered in the de-facto standard evaluation protocols for both tasks.Mit der rasant fortschreitenden Digitalisierung des privaten, kommerziellen und öffentlichen Sektors werden immer größere Datenmengen verfügbar. Um aus diesen enormen Mengen an Rohdaten Erkenntnisse oder Wissen zu gewinnen, ist eine tiefgehende Analyse unerlässlich. Das immense Volumen erfordert hochautomatisierte Prozesse mit minimaler manueller Interaktion. In den letzten Jahren haben Methoden des maschinellen Lernens eine zentrale Rolle bei dieser Aufgabe eingenommen. Neben den einzelnen Datenpunkten spielen oft auch deren Zusammenhänge eine entscheidende Rolle, z.B. ob zwei Patienten miteinander verwandt sind oder ob sie vom selben Arzt behandelt werden. Daher ist das relationale Lernen ein wichtiger Forschungszweig, der untersucht, wie diese explizit verfügbaren strukturellen Informationen zwischen verschiedenen Datenpunkten nutzbar gemacht werden können. In letzter Zeit haben Graph Neural Networks an Bedeutung gewonnen. Diese können als eine Erweiterung von CNNs von regelmäßigen Gittern auf allgemeine (unregelmäßige) Graphen betrachtet werden.
Wissensgraphen spielen eine wesentliche Rolle bei der Darstellung von Fakten über Entitäten in maschinenlesbaren Form. Obwohl große Anstrengungen unternommen werden, so viele Fakten wie möglich in diesen Graphen zu speichern, bleiben sie oft unvollständig, d. h. es fehlen Fakten. Die manuelle Überprüfung und Erweiterung der Graphen wird aufgrund der großen Datenmengen immer schwieriger und muss daher durch automatisierte Verfahren unterstützt oder ersetzt werden, die fehlende Fakten vorhersagen. Das Gebiet der Wissensgraphenvervollständigung lässt sich grob in zwei Kategorien einteilen: Link Prediction und Entity Alignment. Bei der Link Prediction werden maschinelle Lernmodelle trainiert, um unbekannte Fakten zwischen Entitäten auf der Grundlage der bekannten Fakten vorherzusagen. Entity Alignment zielt darauf ab, gemeinsame Entitäten zwischen Graphen zu identifizieren, um mehrere solcher Wissensgraphen auf der Grundlage einiger vorgegebener Paare zu verknüpfen.
In dieser Arbeit stellen wir wichtige Fortschritte auf dem Gebiet der Vervollständigung von Wissensgraphen vor. Für das Entity Alignment zeigen wir, wie die Anzahl der benötigten Paare reduziert werden kann, während die Leistung durch neuartige aktive Lerntechniken erhalten bleibt. Wir erörtern auch die Leistungsfähigkeit von Textmerkmalen und zeigen, dass auf Graph-Neural-Networks basierende Methoden Schwierigkeiten mit verrauschten Paar-Daten haben. Für die Link Prediction demonstrieren wir, wie die Vorhersage für unbekannte Entitäten zur Trainingszeit verbessert werden kann, indem zusätzliche Metadaten zu einzelnen Aussagen genutzt werden, die oft in modernen Graphen verfügbar sind. Gestützt auf Ergebnisse einer groß angelegten experimentellen Studie präsentieren wir eine Analyse der Auswirkungen einzelner Komponenten von Modellen des maschinellen Lernens, z. B. der Interaktionsfunktion oder des Verlustkriteriums, auf die Aufgabe der Link Prediction. Außerdem stellen wir eine Softwarebibliothek vor, die die Implementierung und Untersuchung solcher Komponenten vereinfacht und sie einer breiten Forschungsgemeinschaft zugänglich macht, die von Forschern im Bereich des relationalen Lernens bis hin zu angewandten Bereichen wie den Biowissenschaften reicht. Schließlich schlagen wir eine neuartige Metrik für die Bewertung von Ranking-Ergebnissen vor, wie sie für beide Aufgaben verwendet wird. Sie ermöglicht eine einfachere Interpretation und einen leichteren Vergleich, insbesondere in Fällen mit einer unterschiedlichen Anzahl von Kandidaten, wie sie in den de-facto Standardbewertungsprotokollen für beide Aufgaben vorkommen
