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Statistical approaches to dynamic networks in society
Get PDFNetworks encode relational structures between entities that do not generally abide by the conditional independence assumption employed in most statistical models. In particular, network analysis has gained traction in the past decades in the Social Sciences, where many applications originate. This cumulative dissertation is dedicated to studying dynamic networks with a focus on applications within the Social Sciences. The thesis is divided into four parts, with the first part providing the background on the contributing manuscripts and putting them into a general context. Each subsequent part is composed of two articles.
More specifically, the second part provides an overview of methods to model dynamic networks as well as a substantively meaningful example of using dynamic networks as covariates to study infections during the first wave of the COVID-19 pandemic. The first article introduces two modeling frameworks, one based on Markov chains to study networks observed at discrete time points and another one building on counting processes if the network is continuously monitored in a fine-grained temporal resolution. We showcase the available methods, software implementations, and their applicability and interpretation for each framework by two data examples. The second article uses dynamic spatial and weighted networks as covariates to investigate how regional mobility and social connectivity affect COVID-19 infections in Germany.
The third part focuses on studying networks observed at discrete points in time as the outcome of a Markov chain. In the first article encompassed in this part, building on the theorization and description of signed networks, starting with the structural balance theory of \citet{Heider_1946}, and the Temporal Exponential Random Graph model of \citet{Hanneke2010} the Signed Exponential Random Graph Model (SERGM) for the study of dynamic signed networks is introduced. With the theoretical foundation of structural balance theory in mind, novel simultaneous statistics are proposed that provide better performance than operationalizing them by lagged covariates, as commonly done by other authors. The second article examines the co-inventorship of patents viewed as a bipartite network. Here one mode comprises the inventors, and the second mode is composed of all patents on which the inventors collaborate. In particular, we propose a bipartite variant of the TERGM with varying actor compositions, differentiating between inventors that already submitted patents and those that did not while accounting for pairwise statistics of inventors.
Finally, in the fourth part of the dissertation, we analyze event data observed in continuous and discrete time. Within the first article, a tie-oriented model for longitudinal event network data is proposed to explore the international trade of combat aircraft. Motivated by the observation that automated or human-coded events often suffer from non-negligible false-discovery rates in event identification, the second article offers the Relational Event Model for Spurious Events (REMSE) as a flexible solution for modeling data while controlling for spurious events. Moreover, it is possible to use the REMSE to assess the robustness of any Relational Event Model specification for the studied event data
Modelling and validation of slit-homogenizers for space-based imaging spectrometers
Get PDFIncreasing recent demands for climate awareness require accurate measurement and monitoring of the atmospheric composition. A suitable method for this is the measurement via spaceborne passive imaging spectrometers. The analysis of Earth radiance spectra allows to determine the concentration of absorbing gases in the atmosphere. The measurement accuracy of recent and future spaceborne imaging spectrometers with a high spectral and spatial resolution suffers from the inhomogeneity of the radiance of the observed Earth scene. The scene heterogeneity creates a pseudo-random deformation of the instrument's spectral response function (ISRF), which is the direct link between the forward radiative transfer model, used to retrieve the atmospheric state, and the radiance measured by the instrument. Consequently, heterogeneous scenes will degrade the precision of the retrieved column concentration of the atmospheric components. The present thesis aims to investigate a hardware solution called slit homogenizer (SH), which is used to mitigate the impact of heterogeneous scenes. Several new design considerations, performance predictions and further implications of employing a SH are presented.
First, a mirror-based 1D-slit homogenization solution (1DSH) that homogenizes the scene in along-track direction is investigated. To this end, the performance of the 1DSH is modelled by a comprehensive propagation model based on scalar diffraction theory. In the context of the Sentinel-5/UVNS mission, the specific mission requirements on spectral accuracy with respect to applicable heterogeneous scene test cases are evaluated for the 1DSH.
Second, a next-generation SH concept based on waveguides is presented. In the context of the upcoming \ce{CO2} Monitoring Mission (CO2M), a slit concept based on rectangular optical fibres is investigated. In this concept, the scene heterogeneity is scrambled in both along-track direction and across-track direction and is therefore referred to as 2D-Slit Homogenizer (2DSH). Particular emphasis is put on the study of the influence of the length and arrangement of the fibres on the scrambling performance. A specific bending routine is proposed to homogenize the far field after the fibre, which further stabilizes the spectral performance. Replacing a classical slit by a 2DSH also changes other than spectral aspects of the instrument like modified signal-to-noise ratios or co-registration schemes.
Finally, using the 1DSH as an example, the impact of the stabilized spectral performance in the UV-VIS spectral range on the accuracy of the retrieved \ce{NO2} column density is investigated. For this, the artificially generated heterogeneous Earth radiance scene is propagated through a model of the Sentinel-5/UVNS instrument. The instrument propagation was performed for an instrument equipped with a SH and one with a classical slit. The resulting deviation in the retrieved column density from the ground truth is compared for both cases. The result of the enhanced retrieval accuracy underlines the advantages of employing a SH in spaceborne imaging spectrometers.Die zunehmenden aktuellen Anforderungen an die Erfassung wichtiger Klimaparameter erfordern eine genaue Messung und Überwachung der atmosphärischen Zusammensetzung. Eine geeignete Methode hierfür ist die Messung mit weltraumgestützten passiven abbildenden Spektrometern. Mit Hilfe der von der Erde reflektierten Spektren lässt sich die Konzentration der absorbierenden Gase in der Atmosphäre bestimmen. Die Messgenauigkeit aktueller und künftiger weltraumgestützter abbildender Spektrometer mit hoher spektraler und räumlicher Auflösung leidet unter der Heterogenität der Radianz der beobachteten Erdszene. Die Heterogenität der Szene führt zu einer pseudo-zufälligen Deformierung der spektralen Pulsantwort des Instruments (ISRF), die das Strahlungstransportmodell, das zur Rekonstruktion der atmosphärischen Parameter verwendet wird, mit der vom Instrument gemessenen Strahldichte verknüpft. Infolgedessen beeinträchtigen heterogene Szenen die Genauigkeit der ermittelten Säulenkonzentrationen der atmosphärischen Komponenten. In der vorliegenden Arbeit soll eine Hardware-Lösung namens Slit Homogenizer (SH) untersucht werden, die verwendet wird, um die Auswirkungen heterogener Szenen abzuschwächen. In dieser Arbeit werden mehrere neue Designüberlegungen, Effizienzvorhersagen und weitere Implikationen des Einsatzes eines SH vorgestellt.
Zunächst wird eine spiegelbasierte 1D-Slit Homogenizer (1DSH) Lösung untersucht, die die Erdszene entlang der Flugrichtung des Satelliten homogenisiert. Dazu wird die Effizienz des 1DSH durch ein umfassendes Propagationsmodell auf der Grundlage skalarer Beugungstheorie modelliert. Im Kontext der Sentinel-5/UVNS-Mission werden die spezifischen Anforderungen der Mission an die spektrale Genauigkeit in Bezug auf mehrere relevenate heterogenen Szenen für den 1DSH evaluiert.
Anschließend wird ein weiteres SH-Konzept vorgestellt, das auf optischen Wellenleitern basiert. Im Kontext der bevorstehenden \ce{CO2} Monitoring Mission (CO2M) wird ein Spaltkonzept auf der Basis von rechteckigen optischen Fasern untersucht. Dieses Konzept mischt die Heterogenität der Szene sowohl entlang der Flugrichtung des Satelliten als auch senkrecht dazu und wird daher als 2D-Slit Homogenizer (2DSH) bezeichnet. Insbesondere wird der Einfluss von Länge und Anordnung der Fasern auf die Homogenisierung der Szenen untersucht. Es wird eine spezielle Krümmung der Fasern vorgeschlagen, um das Fernfeld nach der Faser zu homogenisieren, was die spektrale Pulsantwort des Instruments weiter stabilisiert. Das Ersetzen eines klassischen Spalts durch einen 2DSH führt zu weiteren Konsequenzen für das Instrument, wie z.B. veränderte Signal-Rausch-Verhältnisse oder neue Methoden der co-Registrierung.
Als letztes wird am Beispiel des 1DSH die Auswirkung der stabilisierten spektralen Leistung des Instruments auf die Genauigkeit der berechneten \ce{NO2} Säulen-konzentration im UV-VIS-Wellenlängenkanal untersucht. Zu diesem Zweck wird eine künstlich erzeugte heterogene Erdszene durch ein Modell des Sentinel-5/UVNS-Instruments propagiert. Die Instrumentenpropagation wurde für ein mit SH ausgestattetes Instrument und ein Instrument mit einem klassischen Spalt durchgeführt. Die aus der heterogenen Szene resultierende Abweichung der berechneten Säulenkonzentration von der tatsächlichen Säulenkonzentration wird für beide Fälle verglichen. Das Ergebnis der verbesserten Übereinstimmung zwischen berechneter und tatsächlicher Säulenkonzentration für ein Instrument mit SH unterstreicht die Vorteile der Verwendung eines SH in weltraumgestützten abbildenden Spektrometern
Untersuchung der systemischen Expression von Surfactant Protein-D und Matrixmetalloproteinase 8 nach nicht-chirurgischer Therapie der Parodontitis
Get PDFIn der Literatur wird die Wertigkeit der gängigen Parameter für die Diagnose und Ver- laufskontrolle der Parodontitis teilweise kritisch diskutiert und nach weiteren Methoden geforscht. Im Zuge dessen werden unter anderem Zytokine, Enzyme und Rezeptoren in Blut, Speichel und gingivaler Sulkusflüssigkeit analysiert, um diese als objektive, schnell und einfach umsetzbare Biomarker in der Parodontologie einzusetzen. Die Analyse von potenziellen Biomarkern im Blut berücksichtigt dabei die möglichen systemischen Wir- kungen der Parodontitis und der parodontalen Therapie.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob die nicht-chirurgische par- odontale Therapie zu Konzentrationsveränderungen von SP-D und MMP-8 führt.
Bei 149 Patienten der Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie der LMU mit einer Parodontitis wurden im Studentenkurs vor Therapiebeginn (Initial) die klinischen Parameter Sondierungstiefe, Blutung auf Sondierung und Plaque-Index erhoben sowie Sulkusflüssigkeit und Blutproben entnommen. Es folgte die nicht-chirurgische parodon- tale Therapie. Nach sechs Monaten (1.Recall) und 12 Monaten (2.Recall) wurden die Messung, die Probenentnahme und die supra- bzw. subgingivale Reinigung wiederholt. Die SP-D Konzentration im Plasma und die MMP-8 Konzentration im Serum zum in- itialen Zeitpunkt und zum 2.Recall wurden anhand der quantitativen ELISA-Methode analysiert. In der Sulkusflüssigkeit wurden die Bakterien Aa, Pg, Fn, Pi, Tf und Td mit- tels PCR qualitativ bestimmt.
12 Monate nach nicht-chirurgischer Therapie verbesserten sich die klinischen Parameter signifikant. Der Bakteriennachweis der meisten Studienteilnehmer hatte sich zum 2.Recall nicht verändert. Die Konzentration von SP-D stieg in der Gesamtpopulation signifikant an, auf die Konzentration der MMP-8 zeigte die Therapie keinen signifikanten Einfluss. Zwischen den Konzentrationen von SP-D, MMP-8 und den klinischen und bakteriellen Parametern konnte kein eindeutiger Zusammenhang beobachtet werden. Rauchen beein- flusste die Werte der klinischen Parameter und der SP-D Konzentration unter Therapie. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass SP-D und MMP-8 im Blut als Pa- rameter für die Verlaufskontrolle der Parodontitis nicht geeignet sind. Ziel zukünftiger Langzeitstudien über SP-D und MMP-8 im Blut kann somit primär die weitere Untersu- chung der Beziehung zwischen oraler und systemischer Gesundheit sein
Role of post-transcriptional gene regulation by Roquin proteins in the prevention of autoinflammation and pancreatic cancer
Get PDFSummary
Post-transcriptional gene regulation by the RNA-binding-proteins Roquin-1/2 and Regnase-1 is important for the maintenance of immune homeostasis and controls T helper cell fate decisions. Deficiencies in one or all of these proteins lead to aberrant activation of the immune system and the development of autoimmunity and autoinflammation. To date investigations have mainly focused on T cell intrinsic consequences of Roquin-1/2 and/or Regnase-1 loss-of-function. In my research project, I demonstrated that Roquin-1/2 loss-of-function has T cell intrinsic and extrinsic effect, whereas Regnase-1 acted predominantly in a T cell intrinsic manner. In adoptive transfer experiments, I showed that DKOT T cells cause bystander activation of WT CD8+ T cells, bystander TFH differentiation of WT CD4+ T cells and concomitant accumulation of GC B cells. TFH cell differentiation did not require IFNγ, IL-6 or ICOS signaling in recipient cells. This effect was independent of SAP signaling but did require interactions with B cells. Furthermore, DKOT cells were able to replace co-stimulatory signals that potently activated bystander T cells, which lacked normal B7-mediated CD28 stimulation. Several molecules that could be responsible for the observed trans-effect were identified in an mRNASeq experiment and CD86 and CD40L were further investigated.
The second and third parts of the thesis focused on extrinsic functions of DKOT T cells that caused a spontaneous, inflammation-mediated cancer development in the pancreas. Specifically, I showed that mice with conditional Roquin-1/2 deletion in T cells spontaneously developed pancreas pathology and pre-neoplastic low grade panIN lesions. In these mice, inflammatory CD11b+ Gr1+, TH17 and TFH cells accumulated, both systemically as well as locally in the pancreas draining lymph nodes and Ly6G+ neutrophils infiltrated into pancreas tissue. In the context of acinar cell-specific oncogenic KrasG12D signaling DKOT T cell-mediated local accumulation of inflammatory cells in the pancreas microenvironment accelerated cancer development and progression. I described a role of Roquin proteins in the prevention of tissue inappropriate expression of G-CSF in CD4+ T cells by direct repression of the G-CSF encoding mRNA through its 3’UTR. In conclusion, in this work I described a mouse model of spontaneous pancreas cancer development that is driven by DKOT TH17 cells via the IL-17A/G-CSF/neutrophil axis and provided evidence of a T cell extrinsic role of post-transcriptional gene regulation in the prevention of pathology
Epidemiologie, Diagnostik und Therapie der Tuberkulose und anderer Infektionskrankheiten in Sub-Sahara Afrika
Get PDFVerbesserung der Sensitivität von Glioblastomzelllinien gegenüber der Photodynamischen Therapie durch Blockung des ABCG2- Transporterproteins
Get PDFDefining the inflammatory pathway and prognostic neutrophil-derived biomarkers associated with pulmonary morbidity and long-term outcome of patients following TB therapy
Get PDFExacerbated neutrophil activity is generally linked to Tuberculosis (TB) disease severity. How-ever, TB-induced lung severity is dynamic with equal proportions of patients showing mild vs severe forms of lung damage after successful treatment. With recent studies revealing previously unseen neutrophil heterogeneity, it is likely that differential neutrophil profiles in patients contrib-ute to the extent of disease severity and lung recovery. Hence, monitoring neutrophil responses could allow identification of target molecules for host-directed therapies which can be coupled to antibiotic TB treatment (ATT) to limit lung damage and promote good lung recovery. The under-lying hypothesis for this thesis was that neutrophil heterogeneity is associated with differences in severity of lung pathology pre- and post-TB treatment in ATB patients. The main aim was to as-sess neutrophil phenotypes and function, and their soluble mediators in patients with differential lung function before and after TB therapy in The Gambia.
First, focusing on ATB-related lung pathology, TB patients were grouped based on two clinically relevant parameters of ATB severity: chest x-ray scores (based on the well-defined Ralph Score incorporating extent of lung infiltrate and presence or absence of cavities) and GeneXpert Ultra bacterial load (Cycle threshold (Ct) value). For patients with severe lung damage at baseline, Ralph scores were also used to determine if they had good or poor recovery of lung pathology post treatment. We are currently analysing lung function recovery post treatment using spirometry readouts to complement the present findings. Analysis of neutrophils using stimulation of fresh whole blood was performed for the first time in The Gambia to monitor neutrophil function and determine differences between groups at baseline and following treatment. Considering that neu-trophils react to pathogen- and damage-associated molecular patterns (PAMPs and DAMPs, re-spectively) which trigger proinflammatory and antimicrobial responses in innate immune cells, I used Mtb H37Rv whole cell lysate (WCL) and ESAT-6/CFP-10 fusion protein which contain Mtb-specific molecular structures and nucleic acids (PAMPs) to elicit neutrophilic Mtb-specific re-sponse. Unstimulated blood samples were used to account for basal inflammatory levels and phorbol, 12-myristate, 13-acetate (PMA) was used as a positive control.
Neutrophil subsets have been identified based on their CD16 and CD62L expression levels and shown to have varying functional attributes. Activated, they secrete differing levels of pro- and anti-inflammatory cytokines and regulate the inflammatory response to Mtb. In this study, we re-ported the relationship between functionality of the subsets following in-vitro activation and TB disease severity. At baseline, flow cytometry revealed WCL-specific activation of multiple neutro-phil subsets, increased ROS generation capacity, increased levels of banded neutrophils (CD16dimCD62Lbr) and higher levels of IL10-expressing CD16dimCD62Llo neutrophils in patients with mild lung pathology compared to severe pathology. However, TB-specific stimulation did not result in any differences in frequencies of these phenotypes with treatment time. Meanwhile, there was heterogeneity in frequencies of CD16|CD62L-defined neutrophil subsets in unstimulated samples with treatment compared to baseline.
Having observed that neutrophil subsets play a role in ATB-related lung damage severity at base-line, we measured the concentrations of major neutrophil-derived mediators in antigen-stimulated WBA supernatants, together with ex vivo plasma and sputum samples from the same patients. This downstream assay involved analysis of a comprehensive neutrophil-focused panel from priming/activation markers like GM-CSF, IL8/CXCL8, TNF and IFNγ, through to damage-associ-ated molecular pattern (DAMP), Calprotectin (S100A8/9), to IL12/23(p40) and IL10 which pos-sess regulatory roles and finally matrix metalloproteinases (MMP1, MMP3, MMP9, MMP8) and myeloperoxidase (MPO) which regulate tissue damage. Overall, patients with severe lung pathol-ogy at baseline also had higher levels of S100A8/9, MMP8 and TNF. High S100A8/9 levels in patients with severe lung damage is in accordance with the increased neutrophil levels and neu-trophil activation seen by flow cytometry. S100A8/A9 has been previously shown to regulate CD11b expression and neutrophil recruitment. Moreover, our data showed that MMP8 association with TB disease severity is on par with that of S100A8/9, which to our knowledge is novel and underscores the importance of targeting this protein in further mechanistical studies.
Interestingly, MPO was the only neutrophil-derived marker to be associated with all three disease severity criteria and the only one (together with IL10) to be associated with a protective effect against lung damage. Lower levels of MPO in sputum were associated with more severe lung damage, higher Mtb burden and poorer lung recovery after treatment. Lower levels of MPO were also found in females: who generally develop less severe inflammatory responses compared to males. MPO is also closely linked to ROS metabolism as it catalyses peroxide degradation. Whilst both MPO and ROS are usually linked to increased acute inflammation, our observations reveal their unexpected protective role—in limiting pulmonary pathology and resolving inflammation—during ATB. This supports investigating their potential for host-directed therapies. Finally, unre-solved lung damage after treatment was associated with persistently high sputum MMP9 and S100A9 levels at month 6 despite microbiological clearance. MMP9 and S100A8/9 are neutrophil-derived molecules reported to exacerbate tissue damage in chronic TB, which suggests that un-resolved lung damage even after treatment is also influenced by persistent neutrophil activity.
In conclusion, our study contributes first-hand knowledge to the field by demonstrating that unlike other major neutrophil-derived inflammatory mediators (S100A8/9 and MMP8) and neutrophil subtypes, MPO, ROS (against Mtb burden), IL10 and banded (CD16dimCD62Lbr) neutrophils, play a protective role against TB-related lung pathology. These observations support the hypothesis that neutrophils harbour both pro-inflammatory and immunosuppressive characteristics in chronic TB pathogenesis. It also supports targeting neutrophils in further studies aimed at developing host-directed therapies against severe pathology in chronic ATB patients.Eine erhöhte Neutrophilenaktivität wird häufig mit der Schwere der Tuberkulose (TB) in Verbindung gebracht. Die Schwere der TB Lungenerkrankung ist jedoch dynamisch, wobei der Anteil der Patienten, die nach erfolgreicher Behandlung leichte und schwere Formen der Lung-enschädigung aufweisen, in etwa gleich groß ist. Studien, welche eine hohe Heterogenität der Neutrophilen aufzeigen, lassen vermuten, dass unterschiedliche Neutrophilenpopulationen bei den Patienten das Ausmaß der Krankheitsschwere und der Lungenheilung beeinflussen. Daher könnte das Monitoren verschiedener Neutrophilenpopulationen und deren Effektormoleküle die Identifizierung von Zielmolekülen für wirtsspezifische Therapien ermöglichen. Solche wirtsspezifischen Therapien könnten dann mit einer antibiotischen Tuberkulosebehandlung (ATT) kombiniert werden, um wiederum Lungenschäden zu begrenzen und eine gute Lungenheilung zu fördern. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Hypothese war, dass Unterschiede in neutrophilen Zellpopulationen und Effektormolekülen mit Unterschieden in der Lungenpathologie vor und nach der Tuberkulosebehandlung einhergehen. Das Hauptziel bestand also darin, Phänotyp und die Funktion der Neutrophilen Zellpopulationen sowie ihre löslichen Mediatoren bei Patienten mit un-terschiedlicher Lungenfunktion vor und nach einer TB-Therapie in Gambia zu untersuchen.
Zunächst wurden die TB-Patienten auf der Grundlage von zwei klinisch relevanten Parametern für den Schweregrad der ATB in Gruppen eingeteilt: Thoraxröntgen-Scores (basierend auf dem gut definierten Ralph-Score, der das Ausmaß des Lungeninfiltrats und das Vorhandensein oder Fehlen von Hohlräumen (engl: „Cavities“) und die GeneXpert-Ultra-Bakterienlast (PCR Cycle-Schwellenwert (Ct)). Bei Patienten mit schweren Lungenschäden zu Beginn der Studie wurden die Ralph-Scores auch verwendet, um zu untersuchen ob sich die Lungenpathologie nach der Behandlung verbesserte. Derzeit analysieren wir die Erholung der Lungenfunktion nach Behand-lung anhand von Spirometrie-Messungen, um die vorliegenden Ergebnisse weiter zu ergänzen. Die Analyse der Neutrophilen durch Stimulation von frischem Vollblut wurde durchgeführt, um die Neutrophilenfunktion zu studieren und Unterschiede zwischen den Gruppen zu Beginn und nach der Behandlung festzustellen. In Anbetracht der Tatsache, dass Neutrophile auf pathogen- und schadensassoziierte molekulare Muster (PAMPs bzw. DAMPs) reagieren, die proinflammato-rischen und antimikrobiellen Reaktionen in angeborenen Immunzellen auslösen, wurden Mtb H37Rv-Vollzelllysat (WCL) und ESAT-6/CFP-10-Fusionsprotein verwendet, die Mtb-spezifische molekulare Strukturen und Nukleinsäuren (PAMPs) enthalten. Unstimulierte Blutproben wurden verwendet, um basale Entzündungswerte zu berücksichtigen, und Phorbol-12-Myristat-13-Acetat (PMA) diente als Positivkontrolle.
Unterschiedliche neutrophile Zellpopulationen wurden auf der Grundlage ihrer CD16- und CD62L-Expressionsmuster identifiziert, welche unterschiedliche funktionelle Eigenschaften aufweisen. Wenn sie aktiviert sind, scheiden sie unterschiedliche Mengen an pro- und anti-in-flammatorischen Zytokinen aus und regulieren die Entzündungsreaktion auf Mtb auf unterschie-dliche Art und Weise. In dieser Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen der Funk-tionalität der unterschiedlichen neutrophilen Zellpopulationen nach in-vitro-Aktivierung und dem Schweregrad der TB-Erkrankung. Zu Beginn der Studie zeigten die Durchflusszytome-trieergebnisse eine WCL-spezifische Aktivierung mehrerer neutrophiler Subpopulationen, eine erhöhte ROS-Erzeugungskapazität, erhöhte Mengen an gebänderten Neutrophilen (CD16dimCD62Lbr) und höhere Mengen an IL10-exprimierenden CD16dimCD62Llo-Neutro-philen bei Patienten mit leichter Lungenpathologie im Vergleich zu solchen mit schwerer Pathol-ogie. Die TB-spezifische Stimulation führte jedoch nicht zu Unterschieden in der Häufigkeit dieser Phänotypen mit der Behandlungsdauer. Die Häufigkeit der CD16|CD62L-definierten neutrophilen Untergruppen in den nicht stimulierten Proben war im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung heterogen.
Nachdem wir festgestellt hatten, dass unterschiedliche neutrophile Zellpopulationen bei der Schwere der ATB-bedingten Lungenschädigung vor Behandlungsbeginn eine Rolle spielen, ha-ben wir die Konzentrationen der wichtigsten neutrophilen Effektormediatoren in antigenstimu-lierten Vollblut-Überständen zusammen mit Plasma- und Sputumproben derselben Patienten ge-messen. Unser Assay beinhaltete die Analyse von Neutrophilen-assoziierten Zytokinen und weiteren Effektormolekülen wie GM-CSF, IL8/CXCL8, TNF und IFNγ, Calprotectin (S100A8/9), IL12/23(p40) und IL10, und schließlich Matrix-Metalloproteinasen (MMP1, MMP3, MMP9, MMP8) und Myeloperoxidase (MPO), die Gewebeschäden regulieren. Insgesamt wiesen Patienten mit schwerer Lungenpathologie bei Studienbeginn höhere Werte von S100A8/9, MMP8 und TNF auf. Die hohen S100A8/9-Werte bei Patienten mit schweren Lungenschäden stehen im Einklang mit den erhöhten Neutrophilenspiegeln und deren Aktivierung. Es wurde bereits gezeigt, dass S100A8/A9 die CD11b-Expression sowie die Rekrutierung von Neutrophilen reguliert. Darüber hinaus zeigten unsere Daten, dass die MMP8 Konzentration mit dem Schweregrad der TB-Erkrankung und der von S100A8/9 korreliert, was neu ist und in weiteren mechanistischen Studien untersucht werden sollte.
Interessanterweise war MPO der einzige von Neutrophilen stammende Marker, der mit allen drei Kriterien für den Schweregrad der Erkrankung assoziiert war, und zusammen mit IL10 der einzige Marker, der mit geringen Lungenschäden assoziiert war. Niedrigere MPO-Werte im Sputum wurden mit schwereren Lungenschäden, einer höheren Mtb-Belastung und einer schlechteren Erholung der Lunge nach der Behandlung in Verbindung gebracht. Niedrigere MPO-Werte wurden auch bei Frauen festgestellt, die im Allgemeinen eher weniger schwere Entzündungs-reaktionen entwickeln als Männer. MPO ist auch eng mit dem ROS-Stoffwechsel verbunden, da es den Peroxidabbau katalysiert. Während MPO und ROS in der Regel mit einer verstärkten akuten Entzündung in Verbindung gebracht werden, zeigen unsere Beobachtungen eine unerwartete schützende Rolle - die Begrenzung der TB Lungenpathologie und das Abklingen der Entzündung. Dies spricht dafür, das Potenzial von MPO auch für wirtsspezifische Therapien zu untersuchen. Schließlich wurden Lungenschädigungen, welche nach der erfolgreichen 6-mona-tigen Behandlung und mikrobiologischer Clearance immer noch evident waren, mit hohen Spu-tum MMP9 and S100A9 Werten assoziiert. MMP9 und S100A8/9 sind von Neutrophilen stam-mende Moleküle, welche die Gewebeschäden bei chronischer Tuberkulose verschlimmern. Dies deutet darauf hin, dass diese persistierenden Lungenschäden auch nach der Behandlung durch die anhaltende Aktivität der Neutrophilen beeinflusst werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Studie neue Erkenntnisse aus erster Hand liefert. Sie weisen darauf hin, dass im Gegensatz zu anderen wichtigen neutrophilen Entzün-dungsmediatoren (S100A8/9 und MMP8) und Neutrophilen-Subtypen, MPO, ROS (gegen die Mtb-Belastung), IL10 und stabkernige (CD16dimCD62Lbr) Neutrophile eine schützende Rolle gegen TB-bedingte Lungenpathologie spielen. Diese Beobachtungen stützen die Hypothese, dass Neutrophile bei der chronischen TB-Pathogenese sowohl entzündungsfördernde als auch immunosuppressive Eigenschaften aufweisen können. Sie sprechen auch dafür, neutrophile Zell-populationen und Effektormoleküle in weiteren Studien zur Entwicklung wirtsspezifischer Tuberk-ulosetherapien zu berücksichtigen