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Investigation of the role of the P2X7 receptor in inflammatory bowel disease
Get PDFInflammatory bowel diseases (IBD) are fairly common, have a high economic importance and are associated with strong physiological and psychological strains for patients. Currently there are no specific treatments available despite the relevance of the disease. The P2X7 receptor could be a promising pharmaceutical target in order to establish a new strategy for anti-inflammatory treatment. Therefore we aimed to illuminate the role of the receptor in inflammatory processes of the bowel. In our study we focused on macrophages, since these cells play an important role in maintaining gut homeostasis and strongly express the P2X7 receptor. In order to study the properties of the receptor we compared a P2X7 knock-out (KO) and a BAC transgenic mouse model to wildtype mice. We analysed the role of the receptor on three different levels: on the cellular level, concerning cell count and inflammatory polarisation of cells, on the humoral level, concerning circulating cytokines, and on the functional level. In contrast to the vast amount of evidence concerning the role of the P2X7 receptor in IBD, we could not detect any relevant differences in immunity between our genotypes. It is up to discussion if this is due to an insuffcient experimental design or due to a minor role of the P2X7 receptor in IBD. For future experiments we suggest to repeat our immunological assays on single cells and in a colitis model that provides an inflammatory state and may unmask the properties of the P2X7 receptor.Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) treten häufig auf. Sie sind von großer ökonomischer Bedeutung und mit hohen physischen und psychischen Belastungen für die Patienten verbunden. Trotz der Relevanz der Erkrankung sind aktuell keine spezifischen Therapien verfügbar. Der P2X7 Rezeptor könnte ein vielversprechender pharmakologischer Angriffspunkt im Rahmen einer anti-inflammatorischen Therapie sein. Daher war es unser Ziel seine Rolle in entzündlichen Erkrankungen zu beleuchten. Unsere Forschungsar beiten konzentrierten sich auf Makrophagen, da diesen Zellen ein hoher Stellenwert in der Erhaltung der Homoöstase zukommt und sie eine hohe Dichte an P2X7 Rezeptoren aufweisen. Zur Untersuchung des Rezeptors verglichen wir ein P2X7 knock-out (KO) und ein BAC transgenes Mausmodell mit Wildtyp Mäusen. Wir untersuchten hierzu drei verschiedene Ebenen: die zelluläre, d.h. die Zellzahl und die entzündliche Polarisation der Zellen, die humorale, welche sich auf zirkulierende Zytokine konzentriert, sowie eine funk tionelle Ebene. Entgegen der zahlreichen wissenschaftlichen Belege für eine tragende Rolle des P2X7 Rezeptors bei CED konnten wir keine relevanten immunologischen Unterschiede zwischen unseren verschiedenen Genotypen erkennen. Es stellt sich die Frage, ob dies an einer unzureichenden Experimentplanung liegt oder ob der P2X7 Rezeptor bei CED nur eine geringe Rolle spielt. In zukünftigen Experimenten sollten immunologische Tests an einzelnen Zellen und in einem Colitis-Modell, welches ja einen entzündlichen Zustand bi etet, durchgeführt werden. So könnten etwaige Effekte des P2X7 Rezeptors demaskiert werden
AAV-mediated gene delivery in the cutaneous wound healing
Get PDFCutaneous wound healing is a complex physiological process. Abnormal skin damage repair such as chronic wounds caused by diabetes, or excessive scar formation places a huge burden on the patient and society. AAV is widely used in biological research and is an ideal tool for human gene therapy. But AAV is rarely used in the research of cutaneous wound repair due to several technical issues.
Here, we identified that sodium butyrate, a histone deacetylase, can greatly enhance the viral transduction of AAV6 serotypes in the wound healing model – SCAD (scar in a dish). We also optimized the transgenic plasmid using 2A self-cleavage peptide instead of the flexible linker, achieving robust co-expression of GFP and our target gene. Using the optimized system, we investigated the function of Akr1c18 in cutaneous wound healing. Akr1c18 is a steroid dehydrogenase and is mainly involved in the progesterone signal pathway. We found that Akr1c18 overexpression could slightly affect the fibroblast migration in the SCAD model and Akr1c18 overexpressed fibroblast have longer cell shape. However, the overall effect of Akr1c18 overexpression in wound healing is limited. Single-cell RNA analysis showed some elevated levels of progesterone response genes in mature wound fibroblast having reduced Akr1c18 expression. Based on the function of Akr1c18 as a progesterone inactivator, reduced expression of Akr1c18 in mature wound fibroblasts may lead to elevated progesterone levels in the skin, leading to increased progesterone responsive gene expression in wound fibroblasts
Metabolic comorbidities modulate kidney cholesterol crystal embolism
Get PDFDie Cholesterinkristallembolie (CCE) ist eine häufige Komplikation der fortgeschrittenen Atherosklerose bei Patienten mit multiplen Begleiterkrankungen. Die CCE kann unter Umständen zu einer thrombotischen (Mikro-)Angiopathie führen und letztlich einen akuten Nierenschaden (AKI) mit ischämischer Nekrose verursachen. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Pathomechanismen des CCE-induzierten AKI genauer zu untersuchen und inwiefern metabolische Begleiterkrankungen, wie Diabetes (Hyperglykämie) oder Hyperurikämie, den Nierenschaden, die Entzündung, Infiltration von Immunzellen, sowie den Verschluss von Arterien und Infarkt beeinflussen.
Um dies zu untersuchen, haben wir ein Tiermodell zur CCE etabliert. Hierbei wurden Cholesterinkristalle (CC) in die Nierenarterie von Mäusen injiziert und die CC-induzierte Niereninfarktgröße, Nierenfunktion, entzündliche Biomarker und Leukozyteninfiltration zu verschiedenen Zeitpunkten analysiert und quantifiziert. Diese Parameter wurden mit denen von Mäusen mit und ohne Hyperglykämie (Serumglukosespiegel ≈500 mg/dl) oder Hyperurikämie (Serumharnsäurespiegel ≈9 mg/dl) verglichen. Tubuläre Epithelzellen, Endothelzellen und gewaschene Thrombozyten wurden für mechanistische in vitro Studien unter erhöhten Glukose- oder Harnsäurebedingungen stimuliert.
Unsere Daten zeigten, dass die Hyperglykämie die Nierenfunktion nach CC Injektion sehr stark bei den Mäusen beeinträchtigt und vermehrt Niereninfarkte und -verschlüsse sowie Entzündung auftreten, was sich letztlich in erhöhten Entzündungsbiomarkern, vermehrte Leukozyteninfiltration, und beschleunigten Zelltod von Tubulusepithelzellen und Endothelzellen widerspiegelte. In in vitro Studien konnten wir zeigen, dass eine hohe Glukosekonzentration die Thrombozytenaggregation und -aktivierung im Vergleich zu normalen Bedingungen signifikant erhöht. Im Gegensatz dazu stehen die gefäßverengenden und antioxidativen Effekte der Hyperurikämie, welche zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Niere vor ischämischen Infarkt und Gewebeschaden im Vergleich zu Tieren ohne Hyperurikämie nach CC-induzierten AKI schützt. Dies deutet auf einen kompensatorischen und autoregulatorischen physiologischen Mechanismus der Hyperurikämie zum Schutz der Niere hin.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl eine Hyperglykämie als auch eine Hyperurikämie einen AKI verschlimmern können, obwohl sie entgegengesetzte Auswirkungen auf den Niereninfarkt haben. Während die Hyperglykämie die Outcomes insbesondere bei Gewebsinfarkten in Mäusen nach CCE verschlechtert, vermindert die Hyperurikämie die Infarktgröße möglicherweise durch eine antioxidative Wirkung der löslichen Harnsäure und zeigt vasoaktive Effekte auf die Nierenfunktion in der kontralateralen Niere. Daher spiegelt der Grad der akuten Nierenfunktionsstörung möglicherweise nicht vollständig den Grad der Nierenschädigung bei der Hyperurikämie wieder. Insgesamt tragen die weit verbreiteten Komorbiditäten unabhängig voneinander zum Schweregrad der AKI und zum Ausmaß des Niereninfarkts bei CCE bei
Optical properties of transition metal dichalcogenide bilayers
Get PDFTwo-dimensional transition metal dichalcogenide (TMD) semiconductors exhibit unique optoelectronic properties. Rational assembly of individual monolayers into homobilayers or heterostructures provides versatile means for realizations of a wide range of novel quantum materials with tunable optical and transport phenomena based on unique spin-valley degrees of freedom and strong electron correlations. Monolayer crystals synthesized by chemical vapor deposition (CVD) serve as elementary building blocks of layered van der Waals systems with distinct properties determined by layer number, composition and orientation.
In the first part of this work, bilayers of WSe2 were obtained with CVD synthesis in two contrasting crystal structures and studied with cryogenic optical spectroscopy. Control of CVD growth parameters resulted in high-quality large-area homobilayer stacks with contamination-free interfaces and strictly parallel and antiparallel alignment. Using complementary optical spectroscopy techniques at room and cryogenic temperatures, and employing theoretical calculations, we identified distinct signatures of momentum-direct excitons in optical absorption and momentum-indirect excitons in the photoluminescence of WSe2 homobilayers with parallel and antiparallel crystallographic orientation. The study not only relates optical properties of homobilayers to crystal symmetry and stacking, it also highlights the role of crystal structure for the formation of hybrid interlayer exciton states.
In the second part, we report studies of MoSe2-WSe2 heterostructures built as stacks of separately grown monolayers. For such nearly-commensurate heterostacks, theory predicts atomic reconstruction of the rigid moiré lattice into periodic domains of nanoscale patterns. In finite-size samples of heterostacks, however, we found effects of lattice reconstruction on mesoscopic length scales, with direct consequences for local optical properties dictated by excitons. Using extensive optical spectroscopy studies, correlative secondary electron imaging of reconstructed domains, and theoretical modeling, we identified the coexistence of nanoscale quantum arrays, quantum wires, and extended domains of only one atomic registry in the same sample as the main source of the diverse spectral features reported for excitons in MoSe2-WSe2 heterostacks. This notion of mesoscopic reconstruction provides a unifying perspective on exciton phenomena in heterobilayers with and without moiré effects.
Finally, the last part of the work presents the results on MoSe2-WSe2 heterostacks obtained as vertically stacked triangular crystals from CVD-synthesis. With combined studies by cryogenic optical spectroscopy and high-resolution transmission electron microscopy, we identified extended moiré-free domains of energetically favored Hhh and RMh registries in H- and R-type stacks, in addition to grain boundaries of alternative registries and moiré-type cores. Remarkably, optical spectroscopy suggests that the RMh registry hosts the majority of exciton population with in-plane dipolar emission, as opposed to the predominance of RXh exciton features with out-of-plane luminescence in exfoliation-stacked MoSe2-WSe2 heterostructures.
Overall, the work provides a unifying perspective on diverse signatures of excitons in semiconductor homobilayers and heterobilayers in parallel and antiparallel alignment. The results contribute to improved understanding of exciton phenomena that dictate the optical properties of layered semiconductor van der Waals systems
Pose Estimation in der Lahmheitsdiagnostik und Bewegungsanalyse des Pferdes
Get PDFEs wurde eine Diagnosesoftware entwickelt, die im Rahmen von Lahmheitsuntersuchungen bei Pferden helfen kann, zwischen lahmen und gesunden Pferden zu unterscheiden und die betroffene Gliedmaße zu lokalisieren. Die Technologie basiert auf Deep Learning, einem Teilbereich des maschinellen Lernens, und Pose Estimation, wodurch eine markerlose, nicht-invasive Aufzeichnung und Analyse der Bewegung ermöglicht wird
Perioperatives immunoinflammatorisches Monitoring von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Nierentransplantation
Get PDFDie chronische Inflammation stellt in der Therapie der terminalen Niereninsuffizienz eine große therapeutische Herausforderung dar. Als ein wichtiger Faktor hierfür konnte eine erhöhte Endotoxinämie identifiziert werden, die einen wesentlichen Risikofaktor für die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität von Hämodialyse-Patienten darstellt, als auch den Erfolg von Nierentransplantation bezüglich Überleben und Graft-Funktion gefährden kann.
Bisherige Nachweismethoden einer Endotoxinämie sind in ihrer Herstellung sehr aufwendig und kostenintensiv. Eine neue Nachweismethode, das Endotoxin Activity Assay (EAA), fußt auf der Reaktion von Granulozyten auf Endotoxine und konnte in bisherigen Studien valide Ergebnisse erzielen. Ziel dieser Studie war es, diese neue Nachweis-Methode für die Untersuchung der Endotoxinämie bei dialysepflichtigen und nierentransplantierten Patienten zu evaluieren und in einen Gesamtkontext zu patientenbezogenen Daten, Laborwerten und klinischen Ereignissen zu stellen.
Der EAA kann keine wesentlichen Veränderungen der Endotoxin-Aktivität im Rahmen einer Dialyse-Behandlung feststellen. Ebenso zeigen sich die EAA-Werte von klinischen und patienten-bezogenen Parametern unabhängig. Im Unterschied zu anderen publizierten Ergebnissen konnte ebenfalls keine generelle Immunaktivierung anhand des EAA-Wertes bei Dialyse-Patienten ermittelt werden. Ein direkter Vergleich der auf unterschiedlichen Arten gemessenen Endotoxinämien ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur sehr eingeschränkt möglich.
Im postoperativen Verlauf von Nierentransplantationen können erhöhte Endotoxinwerte mit der Eintrittswahrscheinlichkeit von postoperativen Transplantations-Komplikationen, wie Transplantat-Abstoßungen oder Verlust der Transplantat-Funktion signifikant in Zusammenhang gebracht werden. Eine weitere Einbettung der EAA-Werte mit klinischen verfügbaren Laborwerten oder patientenbezogenen Daten ist nur in unzureichendem Maße möglich.
Mit Hilfe dieser zweigliedrigen Studie konnten neue Erkenntnisse sowohl bezüglich der Endotoxinämie bei dialysepflichtigen Patienten als auch des immunoinflammatorischen Zustands nierentransplantierter Patienten gewonnen werden. Weitere Analysen hätten zur Aufgabe, diese neue Nachweisemethode zur Endotoxinämie neben den terminal nierenerkrankten Patienten auch auf andere Patientengruppen mit erhöhtem Risiko für Komplikationen aufgrund vorangegangener Immunstimulationen anzuwenden
Entwicklung von Krebsinzidenz und Survival in der Region Augsburg und Untersuchung der Assoziation zwischen membrangebundenen Fettsäuren und dem Risiko für das kolorektale Karzinom
Get PDFKrebs ist weltweit die zweithäufigste Todesursache. Eine Krebserkrankung ist für die Betroffenen mit erheblichen gesundheitlichen Konsequenzen sowie psychosozialen Belastungen verbunden. Der steigende Bedarf an Therapie- und Nachsorgeangeboten stellt auch das Gesundheitssystem vor große Herausforderungen. Krebsregisterdaten bieten eine wertvolle Grundlage für die Beschreibung des Krebsgeschehens in der Bevölkerung. Anhand dieser können die zeitlichen Trends der Inzidenzen von Krebserkrankungen verfolgt und regionale Unterschiede im Krebsaufkommen aufgedeckt werden. Zudem ermöglichen sie die Analyse der Überlebenszeiten, die zur Evaluation von Therapie und Versorgungsqualität herangezogen werden kann.
Im Hinblick auf die demographische Entwicklung ist weiterhin mit hohen Inzidenzen für bestimmte Krebserkrankungen zu rechnen. Diese Entwicklung rückt Maßnahmen von Screening und Prävention stärker in den Vordergrund. Durch die Verringerung von Risikofaktoren, wie Rauchen, Alkoholkonsum, unzureichende körperliche Aktivität, Adipositas, und die Umstellung auf einen gesundheitsbewussten Lebensstil kann die Inzidenz für einige der häufigsten Krebserkrankungen deutlich gesenkt werden. Insbesondere für kolorektale Karzinome (CRC) besteht ein großes Potential zur Prävention, das durch die richtige Ernährung erzielt werden kann.
Ziel der ersten Studie war die Analyse des Krebsaufkommens der Studienregion Augsburg anhand einer populationsbasierten Analyse aller Tumor-Lokalisationen. Sinkende altersstandardisierte Inzidenzraten ließen sich bei Männern für Karzinome der Prostata und für CRC beobachten. Die Inzidenzraten für Brustkrebs bei Frauen blieben auf stabilem Niveau. Für Karzinome des Oropharynx, die u.a. mit dem Rauchen assoziiert sind, sanken die Raten bei Männern, während sie bei Frauen einen signifikanten Anstieg aufwiesen. Diese Veränderung ist mit hoher Wahrscheinlichkeit auf die Anpassung des Lebensstils zurückzuführen und betont damit die Bedeutung von modifizierbaren Krebs-Risikofaktoren. Das relative Fünf-Jahresüberleben zeigte je nach Lokalisation und Art des Tumors eine breite Spannweite. Für Brustkrebs bei Frauen war eine kontinuierliche Verbesserung der Überlebensraten zu beobachten. Während sich für die Inzidenz einzelner Lokalisationen leichte Abweichungen zeigten, ergab sich für das Fünf-Jahresüberleben in der Studienregion Augsburg eine weitgehende Übereinstimmung mit der Situation in Deutschland.
Fettsäuren gehören zu den Nahrungsbestandteilen, die das Darmkrebsrisiko beeinflussen können. Um den Einfluss der einzelnen Fettsäuren auf das CRC-Risiko zu bestimmen, ist die Messung von Fettsäure-Biomarkern in der Erythrozytenmembran eine geeignete Methode. Mittels einer in der Kohortenstudie European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) eingebetteten Fall-Kontroll-Studie wurde der Zusammenhang mit dem CRC-Risiko anhand von konditionalen logistischen Regressionsmodellen bestimmt, wobei auf bekannte Risikofaktoren für CRC adjustiert wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass eine höhere Konzentration von Stearinsäure (C18:0) mit einem höheren Risiko für CRC verbunden war. Für Heptadecansäure (C17:0), die als Marker für den habituellen Konsum an Milch und Milchprodukten herangezogen werden kann, ergab sich eine inverse Assoziation mit dem CRC-Risiko. Für Arachidonsäure (C20:4 n-6), die vor allem in Fleisch enthalten ist, zeigten sich inkonsistente Ergebnisse. Dagegen zeigten sich für Eicosapentaensäure (EPA, C20:5 n-3) und Docosahexaensäure (C22:6 n-3), die vor allem in fettem Fisch vorkommen, protektive Assoziationen. Zusätzliche Adjustierung für die Vitamin D-Versorgung in einer Teilgruppe änderte die Ergebnisse nicht. Die Ergebnisse dieser großen Kohortenstudie geben somit einen deutlichen Hinweis auf das präventive Potential von Nahrungsfettsäuren. Die Auswahl der richtigen Nahrungsfette und die Aufnahme von fettreichem Fisch in die gewohnheitsmäßige Ernährung können einen wertvollen Beitrag zur Prävention von (Darm-) Krebs leisten.
Sowohl die kontinuierliche Beschreibung des regionalen Krebsgeschehens als auch die Identifizierung und Etablierung von weiteren Risikofaktoren zur Prävention von Krebs sind für die Zukunft zwei vordringliche Aufgaben, um die Krebsinzidenz zu senken und mögliche Defizite in der Versorgung von Krebspatienten aufzudecken.Cancer presents the second most common cause of death worldwide. For the concerned patients, it means serious health consequences and psychosocial strains. In response to the growing demand, healthcare system is facing big challenges in providing access to medical care and aftercare. Cancer registry data provide a valuable basis for the assessment of cancer burden in the population. They enable the monitoring of temporal trends of cancer incidence and the detection of regional differences in cancer burden. Moreover, they allow the estimation of cancer survival, which serve for the evaluation of treatment strategies and the effectiveness of oncological healthcare.
Due to Germany`s ageing population, cancer incidence is expected to remain on high levels for several cancer sites in future. This development emphasizes the importance of measures of screening and prevention. Reducing risk factors (cigarette smoking, alcohol consumption, insufficient physical activity, obesity) and adopting a healthy lifestyle can distinctly reduce the incidence of some frequent cancers. Colorectal cancer (CRC) is one of the three most common cancers worldwide. Especially CRC bears a high preventive potential, which can be achieved by a healthy diet.
The first study aimed to assess the cancer burden in the Augsburg study region by a population- based analysis covering all tumour sites. Age-standardized incidence rates decreased for prostate cancer and for CRC in men. Rates remained stable for breast cancer in women. For oropharyngeal cancer, among other associated with smoking, incidence rates declined in men, while they significantly increased in women. This assimilation of sex differences is likely due to the adaption of lifestyle and emphasizes the importance of modifiable cancer risk factors. Relative five-year survival showed a wide range and varied according to site and type of the tumour. For breast cancer in women, continuously rising survival trends were observed. While slight deviations could be observed for incidence rates of single sites, survival of cancer patients in the Augsburg study region was largely concordant with the situation in Germany.
Fatty acids are among the nutrients which are hypothesized to affect CRC risk. Thus, the measuring of circulating biomarkers of fatty acids is a suitable method to determine the influence of specific fatty acids on CRC risk. We conducted a nested case-control study embedded in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) to estimate this association using conditional logistic regression models adjusted for established risk factors. A higher proportion of stearic acid (C18:0) was associated with a higher risk of developing CRC. Heptadecanoic acid (C17:0), which can serve as a marker for the habitual consumption of milk and dairy products, was inversely associated with CRC risk. Inconsistent results were found for the circulating biomarker arachidonic acid (C20:4 n-6), which primarily occurs in meat. In contrast, eicopentaenoic acid (EPA, C20:5 n-3) and docosahexanoic acid (C22:6 n-3), which are predominantly found in fatty fish were inversely associated with CRC risk.
Additional adjustment for vitamin D supply in a subgroup did not change the results. Thus, the findings of this large cohort study give a strong hint towards the preventive potential of fatty acids. Choosing the right dietary fats and including the consumption of fat fish in the habitual diet can be a valuable contribution to the prevention of (colorectal) cancer.
Both, the ongoing assessment of regional cancer burden and the identification and establishment of further risk factors for cancer prevention are two future key priorities to decrease cancer incidence and detect deficits in the healthcare of cancer patients
