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Die Positronen-Emmissions-Tomographie zur Beurteilung der zerebralen Amyloid-Verteilung sowie der pharmakologischen Effekte einer Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung
Get PDFEvaluierung neuer CT-Techniken und Bestimmung der mit ihnen erzielten Strahlenreduktion
Get PDFVorliegende Arbeit enthält eine Literaturstudie zum Stand der CT-Technik bis zum Jahr 2015 sowie eine Querschnittsstudie zur Evaluierung neuer CT-Techniken und zur Bestimmung der mit diesen Techniken erzielten Strahlendosisreduktion im Jahr 2015.
Im Rahmen der Literaturstudie wurden über 1100 Literaturquellen zur Strahlenexposition einzelner Patienten und der Gesamtbevölkerung bei CT-Untersuchungen, zu nationalen Dosisreferenzwerten sowie zu den einzelnen Dosisreduktionstechniken in der CT und deren Auswirkungen auf den Dosisbedarf vor allem der CT-Untersuchungen des Schädels, des Thorax und des Abdomens aufgenommen.
In der Querschnittsstudie zur Evaluierung neuer CT-Techniken und zur Bestimmung der mit ihnen erzielten Strahlendosisreduktion wurde der Einfluss der Konstantstromtechnik, der Röhrenstrommodulation und der iterativen Bildrekonstruktion auf die Strahlenexposition des Patienten sowie die objektive und subjektive Bildqualität der CT-Schnittbilder unter-sucht. Hierzu wurde bei 54 verschiedenen CT-Betreibern in Deutschland eine Analyse von 465 CT-Bildserien aus 280 CT-Untersuchungen des Schädels, des Thorax, des Abdomens und der CT-Angiographie der A. pulmonalis bei erwachsenen Patienten hinsichtlich der Strahlendosis und der Bildqualität durchgeführt. Die Rekonstruktion der Strahlendosen wurde durch Extraktion der in den DICOM-Bilddatensätzen dokumentierten Expositionsparameter durch einen im Rahmen der Arbeit entwickelten Algorithmus zur Analyse der DICOM-Daten und deren Weiterverarbeitung durch die kommerziell verfügbare PC-Software CT-Expo durchgeführt. Die Ermittlung der objektiven Bildqualität erfolgte durch eine Messung des Bildpixelrauschens, des Signal-Rausch-Verhältnisses und des Kontrast-Rausch-Verhältnisses in ausgewählten anatomischen Regionen, die Bestimmung der subjektiven Bildqualität durch die visuelle Beurteilung der CT-Schnittbilder durch zwei unabhängige Befunder.
Die Wirksamkeit der Röhrenstrommodulation ist wesentlich vom Lebensalter des Patienten und vom Untersuchungsprotokoll abhängig; wie gezeigt werden konnte, kann die Röhrenstrommodulation gegenüber der Konstantstromtechnik bei Erhaltung einer diagnostisch vernünftigen Bildqualität eine Reduktion der Strahlenexposition des Patienten um bis zu 50% bewirken. Sie kann heute als Dosisreduktionstechnik der Wahl bei jeder Form der CT-Untersuchung angesprochen werden. Iterative Bildrekonstruktionsverfahren können zusätzlich zur Röhrenstrommodulation angewandt werden und erlauben unter klinischen Bedingungen bei gleichzeitiger Anhebung der objektiven und der subjektiven Bildqualität ebenfalls eine Dosisreduktion um 50% und mehr. Insbesondere bei den Abdomentechniken gestatten der Einsatz der Röhrenstrommodulation, der iterativen Bildrekonstruktion sowie die Kombination aus beiden Techniken bei zunehmendem Durchstrahlungsdiameter des Patienten eine weitgehende Konstanthaltung der Strahlendosis bei weitestgehend gleichbleibender Bildqualität.
Demgegenüber kann die reine Anwendung der Konstantstromtechnik weder bei der CT-Untersuchung des Schädels noch bei CT-Untersuchungen des Körperrumpfes mehr empfohlen werden; auch bei pädiatrischen CT-Untersuchungen von Kindern aller Altersstufen empfiehlt sich der Einsatz der Röhrenstrommodulation.
Die kombinierte Anwendung der Röhrenstrommodulation und iterativer Bildrekonstruktionsverfahren erweist sich vor allem im Rahmen von CT-Abdomentechniken bei adipösen Patienten hinsichtlich der Strahlenhygiene und der Bildqualität als besonders wirkungsvoll. Bei der Anwendung iterativer Verfahren ist allerdings auf eine sorgfältige Einstellung der Iterationsparameter zur Vermeidung artifizieller Bildartefakte zu achten
Vergleich des Erfolgs von unterschiedlichen Methoden des Feedbacks der elektrophysiologischen Aktivität bei gesunden Probanden
Get PDFDepressive Störungen sind die häufigste psychiatrische Erkrankung weltweit und gemessen an den „Years lived with disability“ (YLD) sind Depressionen die bedeutendste Krankheitsursache. Trotz des persönlichen Krankheitsleids, sowie der hohen durch Depressionen verursachten volkswirtschaftlichen Kosten mangelt es nach wie vor an neuartigen Behandlungskonzepten, um die Therapiestandards kontinuierlich zu verbessern. Besonders gegenüber den etablierten Therapiekonzepten (pharmakologisch, psychotherapeutisch) resistente depressive Patienten leiden unter einem Mangel an wirksamen alternativen Therapien. Eine vielversprechende Therapieform stellt EEG- Neurofeedback dar. Unter EEG-Neurofeedback versteht man Übungen, bei denen den Probanden deren elektrophysiologische Hirnaktivität in Echtzeit durch Visualisierung auf einem Bildschirm oder auch in anderer Form rückgemeldet wird. Hierdurch kann man die Möglichkeit schaffen, dass Probanden ihre eigene Hirnaktivität gezielt modulieren können und diese Modulation auch langfristig besteht. Da man in Studien spezielle Veränderungsmuster der Hirnaktivität von depressiven Patienten zeigen konnte, versucht man durch NFB-Training solche möglicherweise pathologischen Gehirnaktivitäten positiv zu beeinflussen.
In der vorliegenden klinischen Studie durchliefen 12 gesunde Probanden ein NFB-Training mit insgesamt 15 Sitzungen NFB (1/Woche). Während des etwa 45-minütigen Trainings durchliefen die Probanden vier NFB-Simulationen, von denen sich die vorliegende Arbeit mit zwei dieser Simulationen und deren Einfluss auf die Probanden beschäftigt. Es wurde untersucht, ob sich durch NFB die Gehirnaktivität willentlich beeinflussen lässt und ob es hinsichtlich eines möglichen Effekts auf die Gehirnaktivität einen Unterschied zwischen den beiden Simulationen gibt. Die beiden Simulationen unterschieden sich im Aufbau (zweidimensional vs. dreidimensional), sowie in der Konzeption (kognitive vs. affektive Komponenten im Feedback).
Beim Paradigma „Angst“ handelte es sich um eine dreidimensionale Simulation eines Waldes und einer Wiese mit Bachlauf. Durch diese Landschaft bewegten sich die Probanden scheinbar in Ich-Perspektive auf einem Spaziergang. Das Paradigma „Angst“ zielte durch seine visuelle Beschaffenheit und dem Wechsel zwischen Dunkelheit/Regen (negatives Feedback) und Helligkeit/Sonne (positives Feedback) mehr auf eine affektive Reaktion der Probanden ab. Dagegen wurde während des Paradigmas „Grübeln“ durch die visuelle Darstellung von negativen „Grübelgedanken“ gezielt versucht bei negativem Feedback eine kognitive Reaktion der Probanden hervorzurufen. Diese „Grübelgedanken“ stiegen bei Nichterfüllen der Zielparameter über einem erloschenen zweidimensionalen Lagerfeuer auf. Bei positivem Feedback verschwanden diese „negativen Gedankenblasen“ und die Intensität des Lagerfeuers nahm zu.
Ebenso wurde untersucht, ob 15 NFB-Sitzungen einen Effekt auf das Befinden der Patienten zeigen und ob es Korrelationen zwischen EEG-Parametern und Fragebogenwerten zur Befindlichkeit gibt.
Bezüglich der gezielten und willentlichen Modulation von EEG-Parametern durch 15 NFB-Trainings zeigten sich für beide NFB-Simulationen keine signifikanten Veränderungen. Lediglich die Mittelwerte der High Beta Amplitude an Position FC3 veränderten sich entsprechend einem statistischen Trend durch das NFB-Training mit der Simulation „Grübeln“ in die angestrebte Richtung.
Im Vergleich der beiden unterschiedlichen NFB-Paradigmen ließen sich für zwei EEG-Parameter (Zielvariable 2, Alpha parietal) signifikante Haupteffekte des Paradigmas auf die Mittelwerte der EEG-Amplituden feststellen. Das Paradigma „Grübeln“ führte zu einer deutlich höheren Amplitude der Zielvariable 2, sowie der Amplitude von Alpha parietal (Pz) in allen drei untersuchten NFB-Sitzungen. Da eine Erhöhung der Zielvariable 2 angestrebt wurde, scheint das Paradigma „Grübeln“ besser für dieses NFB-Protokoll geeignet zu sein.
Bezüglich des Befindens der Probanden zeigte sich sowohl für das Trier Inventar zum Chronischen Stress (Arbeitsüberlastung; Soziale Überlastung), als auch für den State-Trait-Ärgerausdrucksinventar (Trait Ärger) eine signifikante Abnahme der Werte zwischen T0 und T1 (nach 15 Sitzungen NFB-Training).
Die Korrelationsanalyse wies signifikante inverse Korrelationen zwischen den Werten des TICS sowie BDI-2 und der elektrophysiologischen Aktivität im Frequenzbereich Alpha an Position Pz während des Paradigmas „Grübeln“ auf. Ebenso zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der Amplitude der Zielvariable 1 und den Werten des STAXI – Trait Ärger während des Paradigmas „Angst“.
In der vorliegenden Studie ließ sich feststellen, dass eine gezielte Modulation der Gehirnaktivität bei gesunden Probanden durch das verwendete NFB- Protokoll nur eingeschränkt möglich war. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass unterschiedliche Formen des NFB-Feedbacks unterschiedliche Effekte auf die elektrophysiologische Hirnaktivität haben. Ebenso ergaben sich Veränderungen im Befinden der Probanden nach 15 Sitzungen NFB. Zwar zeigten sich signifikante Korrelationen zwischen EEG-Parametern und Fragebögen zur Befindlichkeit, allerdings sind diese Ergebnisse kritisch zu betrachten, da dies nicht die primäre Fragestellung dieser Studie war und unspezifische Effekte nicht auszuschließen sind.
Weitere Studien sind nötig, um besonders den Einfluss unspezifischer Effekte beim NFB zu untersuchen. Ebenso wären größere Stichproben, sowie doppelt verblindete Studiendesigns mit erkrankten Patienten nötig, um die Anwendbarkeit und den Nutzen von NFB-Trainings als zusätzliche Therapieform bei Depressionen zu etablieren
Mode of action of the mitochondrial Ca2+ uptake enhancer efsevin for treatment of cardiac arrhythmia
Get PDFCardiovascular diseases (CVDs) like arrhythmia cause immense health and economic burdens in Europe and worldwide and are the number one cause of death worldwide. Mitochondria have been shown to act as regulators of cardiac rhythm, but their potential as therapeutic targets in the treatment of CVDs has not been further investigated. Recently, the synthetic compound efsevin was identified as a potent candidate drug for the treatment of cardiac arrhythmia due to its suppressive effect on arrhythmia in a zebrafish model. Its antiarrhythmic activity was linked to an interaction with the voltage-dependent anion channel 2 (VDAC2), a pore-forming channel in the outer mitochondrial membrane (OMM). VDAC2 facilitates the transport of a variety of metabolites and ions, including Ca2+, through the OMM. However, its potential to directly modulate calcium transport into the mitochondria was questionable due to its large pore size.
In this work, the mode-of-action of efsevin was characterized. I could proof in a cardiomyocyte cell line, that efsevin leads to increased fast Ca2+ uptake into the mitochondria. This increased Ca2+ calcium uptake was linked to an anti-arrhythmic effect and confirmed in freshly isolated RyR2R4496C/WT cardiomyocytes.
In addition, the efsevin-VDAC2 interaction was biophysically described. It was shown that efsevin modulates the open probability of VDAC2 and stabilizes the channel in its cation-selective closed state. Molecular ligand-protein docking was used to identify the binding site of efsevin on the inner wall of the channel, adjacent to the N-terminal α-helix. The binding site is formed by amino acids N207, K237, and N238. Replacement of these three amino acids with alanines abolished the efsevin sensitivity of the channel. This biophysical effect was also demonstrated in cultured murine cardiomyocytes in which either wild-type zVDAC2 or the efsevin-insensitive zVDAC2AAA mutant were overexpressed. Both channels, wild-type zVDAC2 and the zVDAC2AAA mutant, restored mitochondrial Ca2+ uptake. However, only wild-type zVDAC2 was sensitive to efsevin leading to an increased mitochondrial Ca2+ uptake.
In conclusion, in this work, I established pharmacological modulation of fast mitochondrial Ca2+ uptake as a possible pharmacological target and was able to show the capability of zVDAC2 to modulate Ca2+ levels. Deciphering the direct interaction of efsevin and zVDAC2 reveals new insights into cardiomyocyte functioning and provides the basis for the computer-aided development of optimized molecules that could function as tools in research and ultimately as therapeutics for CVDs
Interaktion von neutrophilen Granulozyten und Megakaryozyten im murinen Knochenmark
Get PDFDiese Arbeit identifiziert neutrophile Granulozyten als einen zentralen Treiber der murinen Thrombopoiese in vitro und in vivo. Das Zusammenspiel von Megakaryozyten und neutrophilen Granulozyten durch die CXCL12/CXCR4-Achse, die direkte Interaktion, sowie die Freisetzung von ROS sind dabei unerlässlich. Der positive Einfluss ist dabei Neutrophilen-spezifisch. Dabei spielt der Mechanismus nicht nur unter Standardbedingungen, sondern auch bei hohem Thrombozytenbedarf eine wichtige Rolle und stellt eine direkte Verbindung zwischen dem angeborenen Immunsystem und der primären Hämostase unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen her. Die Ergebnisse geben eine andere Sichtweise und neuartiges Konzept der Thrombozytenbiogenese, welche die Wechselwirkung zwischen Megakaryozyten und anderen Immunzellen einbindet. Weiterhin stellt die untersuchte Wechselwirkung einen weiteren Teilschritt zur ex vivo Produktion von Thrombozyten dar. Unter Berücksichtigung anderer publizierter Arbeiten ist ein enges Zusammenspiel von Adipo-CAR-Zellen als CXCL12-Produzenten, neutrophilen Granulozyten als ROS-Lieferanten und Megakaryozyten zur Thrombopoiese in der sinusiodalen Nische möglich. Erstere könnten mittels CXCL12 Megakaryozyten und neutrophile Granulozyten in die Sinusoide des Knochenmarks locken. Hier steigern Neutrophile via CXCR4-Interaktion die ROS-Produktion und regen Megakaryozyten zur effizienteren Thrombopoiese an
