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Tätigkeitsbezogenes Risiko für Insektenstiche und Prävalenz der Hymenopterenallergie bei besonders exponierten Berufsgruppen
Get PDFInnovative Analysemethoden in der Diagnostik und der Risikostratifikation des Urothelkarzinoms der Harnblase und des oberen Harntrakts
Get PDFMonitoring complex behavioral profiles of mouse models of psychiatric diseases
Get PDFThe investigation of aetiology and treatment of psychiatric symptoms and diseases remains difficult. Animal models still provide a useful tool of investigation with high translational value, bridging the gap from molecular insights to clinical observations. Nonetheless, major challenges persisting are improvements of validity of investigated animal models accounting for the complexity of pathogenesis and increasing comparability of obtained results in the face of a current lack of standardization of experiments and analysis.
With the publications presented in this thesis, my colleagues and I introduced a novel testing battery called PsyCoP, assessing behavior and cognition in mouse models of psychiatric diseases. Not only do our models account for genetic disposition, but also environmental conditions (two-hit mouse model), as in the first publication we exposed mice transgenic for Tcf4, a schizophrenia risk gene, to psychosocial stress in the neurodevelopmentally vulnerable period of adolescence. Our mouse models do not aim for modelling the entirety of a disease’s symptom spectrum, but rather model certain endophenotypes that may be seen as a feature of a given disorder or the representation of a patient subgroup. PsyCoP is able to identify endophenotypes through consideration of a systems-biological framework. The analysis pipeline provided – consisting of R scripts executing group comparisons, heatmap visualizations and dimension reduction techniques (PCA and CDA) – further helps standardizing interpretation of the generated data and facilitates follow-up studies, e.g., treatment experiments, by making results more comparable and comprehensible. Furthermore, workload for future studies is reduced through identification of disease-relevant conditions and corresponding abnormalities in defined domains. In our first PsyCoP paper, we were able to identify such a disease model in stressed Tcf4 mice (namely, cognitive deficits dependent on the interaction of Tcf4 and stress) and simultaneously prove the validity of our pipeline and the paradigms utilized. In the second paper, we profited from the conceptual work of PsyCoP’s testing battery and investigated a mouse model with deficiency of the circadian clock, namely the core genes Cry1/2. This study proofed to be the first one providing a fully comprehensive phenotype of the Cry1/2 mouse model. We were able to reveal a disease phenotype that might offer an interesting explanatory framework and a treatment target for certain psychiatric patients suffering from anxiety and restlessness.Grundlagenforschung zu Ätiologie und Behandlung psychiatrischer Symptome und Erkrankungen stellt sich nach wie vor als herausfordernd dar. Tiermodelle sind dabei weiterhin von großem Wert und besitzen das translationale Potential, die Lücke zwischen Erkenntnissen aus der molekularbiologischen Forschung und klinischen Beobachtungen zu schließen. Die größte Herausforderung besteht aktuell darin, die Validität der untersuchten Tiermodelle zu verbessern, um der komplexen Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen Rechnung zu tragen, und die Vergleichbarkeit von publizierten Ergebnissen zu erhöhen, indem Experimente und Analysen standardisiert werden.
In den in dieser Arbeit vorgestellten Publikationen haben meine Kollegen und ich eine neu konzipierte Testbatterie namens PsyCoP vorgestellt, die Verhalten und Kognition in Mausmodellen psychiatrischer Erkrankungen untersucht. Unser Tiermodell berücksichtigt dabei nicht nur genetische Prädisposition, sondern auch Umweltbedingungen im Sinne eines two-hit Mausmodells. In der ersten Publikation setzten wir für ein Schizophrenie-Risikogen transgene Mäuse (Tcf4) in der vulnerablen Phase der Adoleszenz psychosozialem Stress aus. Unser Mausmodell hat dabei nicht den Anspruch, das gesamte Symptomspektrum einer Krankheit wie Schizophrenie abzubilden, sondern es erfasst vielmehr einen umschriebenen Endophänotypen, der entweder der Untersuchung von definierten Symptomkomplexen einer bestimmten Erkrankung oder von Untergruppen von Patientenkollektiven dienen kann. Mit PsyCoP können wir ebendiese Endophänotypen im Rahmen eines systembiologischen Ansatzes identifizieren. Die entwickelte Analysepipeline - bestehend aus R-Skripten, die Gruppenvergleiche, Heatmap-Visualisierungen und Dimensionsreduktionstechniken (PCA und CDA) umfassen - hilft darüber hinaus, die Interpretation der generierten Daten zu standardisieren und erleichtert Folgestudien, z. B. Behandlungsexperimente, indem Ergebnisse leichter vergleichbar und nachvollziehbar werden. Darüber hinaus wird der Arbeitsaufwand für zukünftige Studien durch die Identifizierung krankheitsrelevanter Domänen in umschriebenen Bereichen reduziert. In unserer ersten PsyCoP-Publikation konnten wir ein klinisch relevantes Krankheitsmodell in Stress-exponierten Tcf4-Mäusen identifizieren (i.e. kognitive Defizite nur durch die Interaktion von Tcf4 und Stress) und gleichzeitig die Validität unserer Pipeline und der verwendeten Verhaltens-Paradigmen nachweisen. In der zweiten Publikation profitierten wir von der konzeptionellen Vorarbeit an der PsyCoP-Testbatterie und untersuchten ein Mausmodell mit defizienter zirkadianer Uhr durch Fehlen der Gene Cry1/2 (essenzieller Teil der molekularen zirkadianen Uhr). Diese Studie ist die erste ihrer Art, die eine umfassende phänotypische Charakterisierung des Cry1/2-Mausmodells liefert. Wir konnten einen pathologischen Phänotyp aufdecken, der ein interessantes Erklärungsmodell und Behandlungsziel für bestimmte psychiatrische Patienten mit Angst und Unruhe darstellen könnte
Klinische und pathophysiologische Aspekte neurodegenerativer Tauopathien
Get PDFUngeachtet des enormen Wissenszuwachses speziell in den vergangenen zwei Jahrzehnten stellen uns neurodegenerative Erkrankungen weiterhin in vielen Bereichen – von der Pathophysiologie bis zur medizinischen Versorgungsstruktur – vor enorme Herausforderungen. Wenngleich gerade die Pathophysiologie dieser Erkrankungen immer präziser und umfassender charakterisiert wird, verdeutlicht das Fehlen verlaufsmodifizierender Therapien für Tauopathien und Synukleinopathien, dass das komplexe Zusammenspiel der zahlreichen potenziell krankheitsrelevanten Einflussfaktoren weiterhin unzureichend verstanden ist.
Insbesondere der im Rahmen dieser Arbeit dargestellte differenzielle Effekt der Phosphorylierung auf die Aggregationsneigung und Membranaffinität der Proteine Tau und αSyn kann hierzu einen Beitrag leisten. Die Beobachtung, dass durch Phosphorylierung und limitierte Proteolyse die Aggregationsneigung in Gegenwart dreiwertiger Metallionen bei beiden Proteinen deutlich gesteigert ist, schafft eine Verbindung zwischen früher Oligomer-Bildung und dem vielfach mit Neurodegeneration in Zusammenhang gebrachten oxidativen Stress. Der differentielle Effekt der Phosphorylierung auf die Membranbindung dieser Oligomere mit erhöhter Membranaffinität des Tau-Proteins und verminderter Affinität für αSyn kann auf unterschiedliche toxische Wirkungen dieser Oligomere hinweisen. Insgesamt unterstreichen diese Beobachtungen, dass Metallionen-induzierte Oligomere eine lohnende Zielstruktur der experimentell-pharmakologischen Entwicklung darstellen.
Für die klinische Versorgung von Menschen mit einer Progressiven Supranukleären Blickparese leistet die Arbeit einen Beitrag zur Differentialdiagnostik und regt Verbesserungen in der psychosozialen Versorgung von Menschen mit atypischen Parkinson-Syndromen an. Die Mitwirkung an Projekten zur Evaluation von FDG-PET und Ganganalyse in der Differentialdiagnose der PSP liefert weitere diagnostische Optionen im klinischen Versorgungsalltag. Eine Verbesserung der pharmakologischen Therapie konnte mit der PROSPERA-Studie zur Erprobung von Rasagilin bei PSP aufgrund des fehlenden Wirknachweises zwar nicht erbracht werden; jedoch liefert die Studie wertvolle Daten zur Planung zukünftiger pharmakologischer Studien, sowie erste Sicherheitsdaten zur Anwendung dopaminerger Substanzen bei PSP. Die Beobachtung eines hohen Anteils atypischer Parkinson-Syndrome bei assistierten Suiziden, und insbesondere die hier festgestellte frühe Antragsstellung meist im ersten Jahr nach Diagnosestellung, mahnt eine ausführlichere Untersuchung psychosozialer Belastungsfaktoren bei atypischen Parkinson-Syndromen im Umfeld der Diagnosestellung sowie eine aktive Exploration von Suizidalität in diesen Situationen an.
Ebenfalls auf eine Verbesserung der Patientenversorgung ausgerichtet sind die Untersuchungen zur Alzheimer-Demenz bei Menschen mit einem Down-Syndrom. Die Etablierung der ersten neurologisch geführten Ambulanz speziell für dieses Krankheitsbild erforderte klinische Grundlagenarbeit wie die Etablierung eines zuverlässigen Diagnose-Algorithmus für die Alzheimer-Demenz bei Trisomie 21. Um Menschen mit einem Down-Syndrom Zugang zu internationaler Forschungsentwicklung zu ermöglichen, war zudem die Verfügbarmachung international etablierter Skalen wie der CAMDEX-DS notwendig. Aufbauend auf diese Vorarbeiten gelang ein erster wichtiger Beitrag zur Charakterisierung diagnostischer und prognostischer Biomarker, speziell der Neurofilament-Leichtkette im Blutplasma, im Rahmen einer internationalen Kollaboration.
Insgesamt leistet die hier vorgestellte Arbeit einen Beitrag zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen, speziell der Tauopathien, sowohl auf der Ebene der molekularen Pathophysiologie als auch hinsichtlich des Versorgungsbedarfs und -von Therapieoptionen im klinischen Alltag
Machine learning systems for human emotional states
Get PDFHuman emotions play a vital role in our everyday lives and influence our communication, perception and experience in the real world. However, detecting, modeling, and predicting human emotional states remains challenging. Emotions are subjective, ambiguous, volatile, and current sensing modalities lack robustness in realistic environments and are potentially intrusive. The central question of this thesis is: How can we design emotion-aware systems under these constraints that utilize recent advances in machine learning?
We present novel input for human emotions based on multimodal and contextual data. We furthermore propose machine learning frameworks that provide more explanatory, generalizable, privacy-preserving, and multi-sensory emotion state predictions.
We introduce two ubiquitous mobile sensing applications for human emotional states [P1, P6]. The applications are designed to be minimally intrusive and do not require body contact by acquiring contextual data only to infer emotions. We show that the re-formalization of the classification problem to an indirect estimation context-emotion pattern recognition works better than existing (facial expressions) baseline approaches. Our findings have major implications for future emotional state recognition systems because ubiquitous devices can easily acquire contextual data and transform them into smart emotion-estimation sensors. In the second pillar of this thesis, we focus on machine learning architectures for human emotional states. We present three different deep learning architectures for learning emotion representations from multivariate time-series data [P4 ,P3, P2]. We show how the representations can be designed to be emotion predictive but also participant-invariant [P2]. We furthermore propose an architecture that can learn a shared emotional representation from multiple noisy datasets with different inherent sensing characteristics [P3, P4]. In summary, the proposed approaches are tailored to capture detailed semantics in noisy input data and also propose measures for making the prediction more interpretable, domain-invariant and scalable. Furthermore, we present a novel transformer-based deep learning architecture for emotion prediction that is able to derive explanations alongside its predictions [P7]. Thereby, a better understanding of the link between emotion sensor input and the model decision can be derived that ultimately helps designing appropriate user interfaces powered by emotion prediction methods. Ultimately, we show a machine learning application of contextual emotion prediction that enables an emotion-aware experience in a dynamic driving environment [P5]. We present the first navigation application that is able to route after emotions. We thereby leverage the concept of context-emotion linking to predict emotional-states on future road-segments and optimize after travel-time and predicted emotional states. We show in a blind-user study, that emotional navigation has a positive effect on valence after riding the predicted happy route.
Although our work is concentrated on human emotional states, we argue that this enables other human-states (e.g., fatigue, cognitive load) prediction systems to be designed to be more robust, scalable, privacy-aware. These systems also allow the user to understand and investigate the decision process and offer explanations. Furthermore, our work provides a foundation for emotion-aware systems in unconstrained, dynamic environments
