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Untersuchung des Zusammenspiels metabolischer und autoimmuner Oligodendrogliopathie im kombinatorischen Mausmodell der Multiplen Sklerose
Get PDFHintergrund: Oligodendrozyten-Degeneration und die daraus resultierende Demyelinisierung sind zentrale Merkmale der MS-Pathologie. Behandlungsansätze, welche die Oligodendrozyten und das Myelin schützen und die endogenen Regenerationsmechanismen fördern, stehen bisher noch nicht zur Verfügung. Oligodendrogliopathie und Demyelinisierung werden üblicherweise als direkte Folgen einer immun-vermittelten entzündlichen Reaktion gesehen. Intrinsische metabolische Störungen sind aber wahrscheinlich von ähnlicher Bedeutung. Obwohl wir über gute präklinische Modelle für die isolierte Untersuchung immun-vermittelter und metabolischer Oligodendrogliopathie verfügen, fehlen uns Modelle zur Untersuchung des Zusammenspiels zwischen beiden Prozessen.
Fragestellung: Wir vermuten, dass die kontinuierliche Cuprizone-Intoxikation und die aktive Induktion der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) bei Mäusen uns erlauben würde, Interaktionen zwischen metabolischer und inflammatorischer Schädigung von Oligodendrozyten im ZNS zu untersuchen.
Methoden: Weibliche C57BL/6 Mäuse wurden zur Induktion einer metabolischen Oligodendrozyten-Degeneration mit 0,25% Cuprizone für 18 Tage intoxikiert. Am 3. Tag der Cuprizone-Intoxikation wurden die Tiere mit MOG35-55 („myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide“) immunisiert. Diese bewirkte die Formierung Myelin-autoreaktiver T-Zellen in den peripheren lymphatischen Organen. Die Mäuse wurden mithilfe eines strukturierten klinischen Score-Systems täglich beurteilt und am Höhepunkt der EAE finalisiert. Die ZNS-Präparate wurden (immun-) histochemisch hinsichtlich inflammatorischer Infiltrate, Demyelinisierung, Oligodendrozyten-Degeneration, Mikrogliose und Neurodegeneration untersucht.
Ergebnisse: Trotz der immunsuppressiven Wirkung von Cuprizone kam es bei kontinuierlicher Intoxikation zur Formierung Myelin-autoreaktiver T-Zellen und zur Entwicklung motorischer Defizite. Obwohl die Cuprizone-Intoxikation zu einem milderen klinischen EAE-Verlauf und geringerem Ausmaß an Inflammation im Rückenmark führte, sorgte die Cuprizone-induzierte Oligodendrogliopathie im Vorderhirn zur verstärkten Lymphozyteninvasion am Ort der Läsion. Diese Vorderhirnläsionen ähnelten stark den Typ III MS-Läsionen und waren u.a. durch Oligodendrozyten-Apoptose, Demyelinisierung, Mikrogliose und Infiltration von Lymphozyten gekennzeichnet.
Ausblick: Zusammenfassend haben wir im Rahmen dieser Studie ein präklinisches Mausmodell entwickelt, welches es uns erlaubt, das direkte Zusammenspiel zwischen immun-vermittelter und metabolischer Oligodendrogliopathie zu untersuchen. Das bessere Verständnis der genauen Mechanismen, die zur Demyelinisierung und folglich klinischen Progression führen, würde zur Entwicklung neuer Behandlungsansätze und Verbesserung der Prognose der Patienten mit MS führen
Etablierung und Überprüfung eines Biomarkerpanels zum besseren Karzinogeneseverständnis, sichereren Diagnostik und möglichen Graduierung der muzinösen Ovarialtumoren: immunhistochemische Untersuchungen mit Korrelation zu klinischen, pathologischen und Überlebensdaten
Get PDFIn der pathologischen Diagnostik ist eine Abgrenzung zwischen primären muzinösen Ovarialkarzinomen und ovariellen Metastasen mit Ursprung in Kolon, Zervix, Pankreas und Gallenblase immer noch problematisch, da diese Karzinome eine ähnliche Histomorphologie und überlappende immunhistochemische Expressionsmuster aufweisen können. Die richtige Differentialdiagnostik ist jedoch eine grundlegende Voraussetzung für die leitliniengemäße Behandlung der betroffenen Patientinnen.
Für muzinöse Ovarialkarzinome gibt es bis heute kein einheitliches Graduierungssystem, in der Praxis werden sie häufig analog endometrioider Karzinome graduiert. Auch eine genaue Erforschung der Mechanismen, die zur Tumorentstehung und Progression bei muzinösen Ovarialkarzinomen beitragen ist wichtig, da so Ansatzpunkte für neue diagnostische Ansätze oder Therapiemöglichkeiten entdeckt werden können.
Ziel dieser Arbeit war es, zunächst die bisherigen Diagnosen aus dem Kollektiv zu überprüfen und ein Panel von möglichst spezifischen immunhistochemischen Färbungen für eine bessere Differentialdiagnostik von primären muzinösen Ovarialkarzinomen und sekundären Karzinomen im Ovar zu definieren. Außerdem sollte ein zweistufiges Graduierungssystem anhand von immunhistochemischen Färbungen entwickelt werden. Weiterhin sollte untersucht werden, ob sich anhand der Expressionsmuster von immunhistochemischen Färbungen neue Erkenntnisse über Karzinogenese / Pathogenese von muzinösen Zystadenomen über Borderlinetumoren zu Karzinomen ergeben.
Das Kollektiv bestand aus 26 muzinösen Zystadenomen, 26 muzinösen Borderline-tumoren, 46 muzinösen Ovarialkarzinomen sowie 10 muzinösen Karzinomen unklarer Herkunft. Immunhistochemische Färbungen für CK7, CK20, CDX2, ER, PR, PAX8, SATB2, REG4, MUC1 und MUC5AC wurden durchgeführt. Die Expression wurde mit Hilfe des immunreaktiven Scores nach Remmele und Stegner ermittelt.
Anhand der Histomorphologie, des Expressionsmusters der immunhistochemischen Färbungen sowie klinischer Daten wurden die Fälle nach der aktuellen WHO-Klassifikation reevaluiert. Dabei stellte sich bei 2 Zystadenomen, 2 Borderlinetumoren und einem Ovarialkarzinom heraus, dass es sich um seromuzinöse Tumoren bzw. um ein endometrioides Ovarialkarzinom handelte. Von den verbliebenen 45 muzinösen Ovarialkarzinomen entpuppten sich 4 Fällen als Metastasen von Dickdarmkarzinomen, zwei Karzinome ließen sich keinem eindeutigen Ursprung zuordnen. Bei den zehn muzinösen Karzinomen unklarer Herkunft waren sich die Erstuntersucher von vorneherein bezüglich der Diagnose unsicher. Aus dieser Kategorie verbleiben zwei Fälle unklar, ein Fall wurde als muzinöses Ovarialkarzinom eingeordnet, ein weiterer Fall als Endometriumkarzinom. Die weiteren 6 Fälle konnten als Kolonkarzinommetastasen eingeordnet werden. Anhand der Re-Evaluation wird deutlich, dass es bis zum Jahr 2014 zu diagnostischen Problemen und bis zum Jahr 2011 auch zu Fehlinterpretationen durch mangelnde technische Möglichkeiten kam.
Da sich nach der Re-Evaluation zeigte, dass es sich bei den Karzinomen anderen Ursprungs in diesem Kollektiv fast ausschließlich um Kolonkarzinome handelt, konnten hier nur die Unterschiede im immunhistochemischen Färbeverhalten von muzinösen Ovarialkarzinomen und Kolonkarzinomen durch Kontingenzanalysen statistisch untersucht werden. Im exakten Test nach Fisher zeigten sich die Färbungen CK7, SATB2, PAX8, und MUC1 signifikant und für diese Differentialdiagnostik geeignet. Eine positive PAX8-Expression spricht für einen Ursprung des Karzinoms im Ovar. Im untersuchten Kollektiv betrug die PAX8-Expression innerhalb der Ovarialkarzinome 50,0%. Bei einer fehlenden Expression kann sowohl ein Ovarial- als auch ein Kolonkarzinom vorliegen. Eine fehlende MUC1-Expression deutet laut den Ergebnissen dieser Arbeit auf einen Ursprung im Dickdarm hin (40% aller Dickdarmkarzinome), eine positive Expression auf einen Ursprung im Ovar oder im Dickdarm (100% aller Ovarialkarzinome und 60% aller Dickdarmkarzinome).
Da die Färbungen MUC1, CK20, CK7 und CDX2 jedoch unspezifisch sind, ist eine genaue Differentialdiagnostik anhand des Expressionsmusters dieser Färbungen problematisch. Bei SATB2 ist in seltenen Fällen eine Verwechslung zu Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs und des pankreatikobiliären Systems möglich, da SATB2 hier ebenfalls exprimiert werden kann. Bei einer positiven PAX8-Expression ist vor allem eine Verwechselung mit Zervix- oder Endometriumkarzinomen möglich, da PAX8 hier ebenfalls exprimiert wird. Die statistischen Untersuchungen dieser Arbeit legen nahe, zur besseren Differentialdiagnostik zwischen muzinösen Ovarialkarzinomen und Dickdarmkarzinomen das bisher empfohlene Panel CK7, CK20, CDX2, SATB2 und p16 um die Färbungen MUC1 und PAX8 zu ergänzen.
Muzinöse Ovarialkarzinome werden in der Praxis oft nach den Regeln für endometrioide Karzinome graduiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass dieses Graduierungssytem nicht für die Unterscheidung zwischen gut und mittelmäßig differenzierten muzinösen Ovarialkarzinomen geeignet ist. Durch statistische Untersuchungen wurden die Färbungen CK20, ER, PAX8 und das Wachstumsmuster als Kandidaten für ein neues, zweistufiges Graduierungssystem identifiziert. Anhand von Cox-Regressionsanalysen wurde untersucht, wie groß der Effekt der vermuteten Einflussgrößen unter Berücksichtigung von T-Stadium und Alter auf die zensierte Überlebenszeit ist. In der Cox-Regressionsanalyse zeigte sich, dass die Expression von PAX8 und CK20 sowie das Wachstumsmuster einen signifikanten Einfluss auf die Hazard-Ratio besitzen und somit unabhängige Prognosefaktoren darstellten. In der WHO-Klassifikation von 2020 wird das expansive Wachstumsmuster als Faktor für eine bessere Prognose beschrieben. Um ein einfaches, zuverlässiges und reproduzierbares Graduierungssystem zu schaffen empfehlen wir daher die Graduierung nach dem Wachstumsmuster.
Die Färbungen REG4 und MUC5AC zeigten bezüglich der Tumordignität eine signifikante Korrelation, bei der Analyse durch Kontingenz-analyse durch den Chi-Quadrat Test zeigte sich nur MUC5AC signifikant. In der Literatur und in weiteren statistischen Untersuchungen fanden sich jedoch keine Anhaltspunkte für die Hypothese, dass SATB2 zur Karzinogenese von Ovarialtumoren beiträgt. Im untersuchten Kollektiv wird die REG4-Expression mit Fortschreiten der malignen Transformation herunterreguliert. Insgesamt unterstützen die Ergebnisse dieser Arbeit die Hypothese, dass eine REG4-Überexpression ein frühes Ereignis in der Adenom-Karzinom Sequenz von muzinösen Ovarialkarzinomen darstellt und anschließend herunterreguliert wird. Im untersuchten Kollektiv ging auch die Expression von MUC5AC im Zuge der malignen Transformation von muzinösen Zystadenomen zu Ovarialkarzinomen verloren. Insgesamt erscheint ein Verlust der MUC5AC-Expression als Ausdruck der fortgeschrittenen Karzinogenese aufgrund der starken Signifikanz in zwei verschiedenen statistischen Testverfahren und ähnlicher Ergebnisse in anderen Studien plausibel. Aufgrund dieser Ergebnisse kann bei fraglicher Differentialdiagnostik zwischen Adenom / Borderlinetumor bzw. Borderlinetumor / Karzinom eine negative MUC5AC- oder REG4-Expression als Hinweis auf eine fortgeschrittene maligne Transformation gewertet werden.
Weitere Studien mit größeren Patientenkollektiven und molekularen Untersuchungen wären wünschenswert, um den MUC5AC/ REG4-Verlust im Zuge der Karzinogenese sowie die Validität eines binären Graduierungssystems unter Einschluss des Wachstumsmusters und immunhistochemischer Färbungen wie CK20 und PAX8 zu beurteilen. Außerdem sollten zur besseren Unterscheidung von seltenen Differentialdiagnosen des muzinösen Ovarialkarzinoms wie Pankreas-, Magen- oder Gallenblasenkarzinomen weitere Studien zu immunhistochemischen Markern durchgeführt werden
What does explainable AI explain?
Get PDFMachine Learning (ML) models are increasingly used in industry, as well as in scientific research and social contexts. Unfortunately, ML models provide only partial solutions to real-world problems, focusing on predictive performance in static environments. Problem aspects beyond prediction, such as robustness in employment, knowledge generation in science, or providing recourse recommendations to end-users, cannot be directly tackled with ML models.
Explainable Artificial Intelligence (XAI) aims to solve, or at least highlight, problem aspects beyond predictive performance through explanations. However, the field is still in its infancy, as fundamental questions such as “What are explanations?”, “What constitutes a good explanation?”, or “How relate explanation and understanding?” remain open. In this dissertation, I combine philosophical conceptual analysis and mathematical formalization to clarify a prerequisite of these difficult questions, namely what XAI explains: I point out that XAI explanations are either associative or causal and either aim to explain the ML model or the modeled phenomenon. The thesis is a collection of five individual research papers that all aim to clarify how different problems in XAI are related to these different “whats”.
In Paper I, my co-authors and I illustrate how to construct XAI methods for inferring associational phenomenon relationships. Paper II directly relates to the first; we formally show how to quantify uncertainty of such scientific inferences for two XAI methods – partial dependence plots (PDP) and permutation feature importance (PFI). Paper III discusses the relationship between counterfactual explanations and adversarial examples; I argue that adversarial examples can be described as counterfactual explanations that alter the prediction but not the underlying target variable. In Paper IV, my co-authors and I argue that algorithmic recourse recommendations should help data-subjects improve their qualification rather than to game the predictor. In Paper V, we address general problems with model agnostic XAI methods and identify possible solutions
Repräsentations- und Transferlernen für Anwendungen des maschinellen Lernens
Get PDFDas maschinelle Lernen befasst sich mit dem Lernen von Modellen anhand von Daten. Die Kombination mit neuronalen Netzen wird gemeinhin als Deep Learning bezeichnet und hat zu einem Paradigmenwechsel in fast allen Bereichen der Wissenschaften geführt. Deep Learning wird heutzutage unter anderem zur medizinischen Diagnostik, zur Vorhersage der Proteinfaltung, zur Gesichtserkennung oder sogar zur Schaffung neuer Kunstwerke eingesetzt. Die angesprochenen Anwendungsszenarien sowie ein Großteil der in der Praxis relevanten Datenquellen wie Töne, Videos oder Bilder, sind jedoch hochdimensional. Die direkte Weitergabe an linear Modelle führt, aufgrund des Fluchs der Dimensionalität, in der Regel zu schlechten Ergebnissen. Infolgedessen wurde lange auf das Feature Engineering zurückgegriffen. Anhand von Domänenwissen wird hierbei manuell eine geeignete Menge von Merkmalen extrahiert. Dieser Prozess ist langwierig und kostspielig. Im Gegensatz dazu können neuronale Netze hochdimensionale Daten direkt verarbeiten. Merkmale werden über mehrere Netzschichten hinweg automatisch extrahiert und durch deren Kombination immer spezifischer. Die Aktivierungen einer Schicht können dann als Repräsentation der Eingabe aufgefasst werden. Der Frage, wie ein Netz trainiert werden muss, um gute Repräsentationen extrahieren zu können, widmet sich das Repräsentationslernen. Das Transferlernen baut darauf auf und beschäftigt sich mit dem Transfer der gelernten Repräsentationen auf nachgelagerte Trainingsaufgaben. Dadurch kann das Wissen vortrainierter Netze effektiv ausgenutzt werden. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Repräsentations- und Transferlernen für Anwendungen des maschinellen Lernens. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Verarbeitung akustischer Signale. Dazu werden zunächst neue Algorithmen und Netzarchitekturen zur Klassifikation von Vokalisationen von Primaten sowie der akustischen Anomalieerkennung vorgestellt, welche die Genauigkeit bisheriger Architekturen übertreffen. Anschließend wird die Eignung des Transferlernens zurakustischen Anomalieerkennung genauer untersucht. Dabei wird gezeigt, dass das Transferlernen die Leistung der Anomalieerkennung steigern kann und dass sich vortrainierte Netze aus unterschiedlichsten Domänen, wie z.B. Musik oder Bildverarbeitung, dazu eignen. Schließlich werden neue Ansätze des Repräsentationslernens für weitere Anwendungsszenarien behandelt. Diese umfassen die diskrete Kommunikation in Multiagentensystemen durch das Clustering der internen Repräsentationen der Agenten sowie das Lernen von Repräsentationen von Fußballteams. In beiden Fällen kann gezeigt werden, dass die vorgestellten Algorithmen vergleichbaren Ansätzen überlegen sind.Machine learning deals with learning models based on sample data. Its combination with neural networks is commonly referred to as Deep Learning and has led to a paradigm shift in almost all areas of science. Deep Learning is being utilized for a variety of tasks, including face recognition, protein folding prediction, medical diagnostics, and even the creation of original art. In general, it should be noted that the mentioned application scenarios as well as a sizable portion of the practical data sources, such as audio, video, or photos, are high dimensional. Directly forwarding the data linear models usually leads to poor results due to the curse of dimensionality. Feature engineering has long been used for effective processing. It involves manually extracting a suitable set of features based on domain knowledge. This process is time consuming and costly. In contrast, neural networks can process high dimensional data directly. Features are automatically extracted across multiple network layers and become more specific as they are subsequently combined. The activations of a layer can be understood as a representation of the input. The question of how a network must be trained to be able to extract good representations automatically is addressed by the field of representation learning. Transfer learning expands on this by addressing the transfer of learned representations to downstream tasks, i.e. how pretrained networks’ knowledge can be exploited. This thesis is concerned with representation and transfer learning for machine learning applications. Special attention is given to the processing of acoustic signals. To this end, we first present new algorithms and network architectures for primate vocalization classification and acoustic anomaly detection that outperform the accuracy of previous architectures. Then, the suitability of transfer learning for acoustic anomaly detection is examined in more detail. It is shown that transfer learning can increase the performance of anomaly detection and that pretrained networks from a wide variety of domains, such as music or image processing, are suitable for this purpose. Finally, we address new approaches to representation learning for further application scenarios. These include discrete communication in multi-agent systems by clustering the agents’ internal representations, and learning representations of soccer teams.
In both cases, it can be shown that the presented algorithms are superior to other comparable approaches
Nachweis von Rickettsien in Zecken aus Mühldorf/Inn, Oberbayern
Get PDFIn einer bisher nicht beprobten Region im Landkreis Mühldorf/Inn wurden zur Bestimmung der Prävalenz und Variabilität von Rickettsien Zecken gescreent und – nach Hinweisen aus früheren Untersuchungen – auf das mögliche Vorkommen einer der Rickettsia (R.) massiliae ähnlichen Rickettsien-Art un-tersucht. Es wurden 1084 Zecken der Art Ixodes (I.) ricinus untersucht, davon 55 Männchen, 79 Weibchen, 941 Nymphen und 9 Larven. Die mittels Flagging gesammelten Tiere wurden in Lysing Matrix A Tubes sortiert und bis zur weite-ren Verarbeitung bei -80°C gelagert. Adulte Zecken wurden einzeln, Nym-phen und Larven ab Probe 531 in Pools zu je drei Stück untersucht. Dabei wurden die Zecken zunächst homogenisiert und Nukleinsäuren extrahiert. Die Eluate wurden mittels einer Pan Rickettsia Real-Time-PCR gescreent. 59 Pro-ben wurden auf Rickettsien positiv getestet. Zur Bestimmung der vorliegenden Rickettsien-Spezies erfolgte mit allen positiven Proben eine R. helvetica spezi-fische Real-Time-PCR und zusätzlich ein Multi Locus Sequence Typing der Genorte 16S rDNA, 5S-23S intergenetic spacer region, OmpA und OmpB mit anschließender Gelelektophorese und Sequenzierung. Von den positiven Proben/Probenpools erwiesen sich 36 als R. helvetica und 5 als R. monacen-sis, 18 Proben/Probenpools ließen sich aufgrund der zu niedrigen Nuklein-säure-Konzentration nicht weiter differenzieren. Proben, die einen cycle-threshold < 35 aufwiesen wurden mittels Shell-Vial-Technik und konventionell in Zellkultur angezüchtet. Aus den Shell Vials fand nach 6-8 Tagen eine Pas-sage in kleine Zellkulturflaschen statt. Der Erfolg der Anzucht wurde mittels Real-Time-PCR durch deutliche Abnahme des cycle-threshold-Werts (≥ 2) ge-zeigt, stichprobenartig wurde zusätzlich ein Nachweis per Immunfluoreszenz durchgeführt. Erfolgreich angezogene Rickettsien wurden mit den Zellen ge-erntet und bei -80°C eingelagert. Insgesamt waren 35 Anzuchten erfolgreich (32 R. helvetica/ 3 R. monacensis). Die Anzucht in Shell Vials zeigte einen deutlich höheren Anzuchterfolg. In den untersuchten Genorten des Multi Locus Sequence Typing zeigten sich keine Unterschiede innerhalb der unter-suchten Rickettsien-Spezies. Die 2004 in der 16S-Sequenz R. massiliae-ähnliche Spezies wurde im beprobten Gebiet nicht erneut nachgewiesen
Water, Waste, and Disease: Struggles of Chinese communities and environmental racism in California, 1870-1910
Get PDFThis study takes a fresh look at the anti-Chinese movement in California in the late 19th century through the lens of environmental humanities, with a focus on environmental justice and environmental racism. The dissertation examines the complex role that water played in the history of Chinese immigration to the United States in the latter half of the 19th century and early 20th century. This includes various forms of water, such as sewage and different methods of controlling and managing water resources. Drawing on contemporary understandings of the connections between water, pollution, and disease, this research shows how built environments contributed to environmental injustice against Chinese communities