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Das ektope Cushing-Syndrom: Klinik, Diagnostik und Prognose 1990-2012 an der Medizinischen Klinik
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Hit (the nail) on the head: a characterization of chronic sequelae in experimental traumatic brain injury
Get PDFUntersuchung der Auswirkungen zweier Verfahren zur Bestimmung der zentrischen Kondylenposition auf den Erfolg einer Schienentherapie
Get PDFMarket design
Get PDFThe first chapter analyzes an auction setting where an owner of a company delegates bidding to a manager. The owner relies on the manager because only the manager is an expert in the market. The manager's incentives are only partially aligned with the owner. The manager has the incentive to maximize firm profits, but also gains utility from solely winning the auction because he has career concerns. The paper's primary research question is how this setup influences the optimal bidding strategy of a manager in the standard First Price (FPSB) and Second Price (SPSB) auctions. The analysis shows that there is an incentive to overbid in both the FPSB and SPSB auctions. If the owner can punish the manager in the case of a negative profit and does so, the expected price in the FPSB auction is higher than in the SPSB. These results may explain the observation that in many complex auction situations, auctioneers choose FPSB auctions.
In the second chapter, we analyze the observation that individuals often prefer to interact with those who want to interact with them. We investigate the effect of such "reciprocal preferences" on matching markets in a laboratory experiment. Matching markets can be unstable when individuals prefer to be matched with a partner who also likes them. We provide evidence that reciprocal preferences exist through a pre-registered and theory-guided laboratory experiment. Individuals, in fact, prefer to be matched with someone who rates them well. We show that this substantially decreases stability in matching markets and investigate underlying motives of reciprocal preferences.
The last chapter studies the effect of reciprocal preferenceson stability and truth telling in a theoretical model. We formalize reciprocal preferences, apply them to matching markets, and analyze implications for mechanism design. We show that neither the common Deferred Acceptance mechanism nor any other mechanism is stable in standard two-sided markets. Observing the final allocation of the mechanism enables agents to learn about each other's preferences, which leads to instability. These results contribute to the understanding of non-standard preferences in matching markets and their implications for efficient information and mechanism design
Vergleich von roboter-assistiertem Gangtraining gegenüber konventioneller Physiotherapie bezüglich Gangstörungen bei Multipler Sklerose
Get PDFHintergrund
Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems, welche durch demyelinisierende Läsionen zum Funktionsverlust unterschiedlichster Ausprägung führt.
Hierunter zählen Gangstörungen als besonders einschneidendes Defizit, da sie die vor allem jungen Betroffenen (< 40 Jahre) im privaten und sozialen Gefüge (Lebensqualität)- durch zunehmende Pflege- und Hilfsmittelbedürftigkeit- deutlich einschränken.
Roboter-assistiertes Gangtraining (RAGT) ist ein exoskelettbetriebenes Laufbandtraining, welches in vorausgegangenen Studien einen positiven Effekt bezüglich Gangstörungen vermuten lässt. Im Rahmen dieser Studie soll der Nutzen von roboter-assistiertem Gangtraining bei MS-Patienten dargestellt und anhand einer physiotherapeutischen Kontrollgruppe in der Effektivität überprüft werden.
Ziel
Das Ziel der Studie war die Messung von Trainingseffekten durch RAGT bei MS-Patienten über einen Zeitraum von 2 Monaten im Hinblick auf die primären Outcome Kriterien: Mobilität durch den Timed-up-and-go (TUG), Gehgeschwindigkeit durch den 8m- und 10m-Gehtest, die Lebensqualität durch die Fragebögen Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), Fatigue Severity Scale (FSS) und dem Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) sowie der Effektvergleich mit einer physiotherapeutischen Kontrollgruppe.
Methode
In dieser einfach kontrollierten, prospektiven Pilotstudie wurden 20 MS-Probanden mit einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) zwischen 5,5-7,5 mit Hilfe eines Zufallsprogrammes randomisiert und einer physiotherapeutischen (n= 10) oder roboter-assistierte (n=10) Interventionsgruppe zugeteilt. Anschließend erfolgten über 8 Wochen bis zu 2 Therapieeinheiten pro Woche. Anhand verschiedener Assessments wurden die Trainingseffekte vor (T0) und nach (T1) den max. 16 Interventionen erfasst und nach 3 (T2), bzw. 6 Monaten (T3) postinterventionell kontrolliert.
Ergebnisse
In der Auswertung der 18 Datensätze, welche die T3-Phase erreicht und beendet hatten, zeigte sich in den Ergebnissen der primären Outcome Kriterien kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen zum Zeitpunkt T1 (Vergleich T0-T1: TUG: p= 0,49, 8mGT: p= 0,20 und 10mGT: p=0,28; FSS p=0,4; MFIS p= 0,4; MSIS p=0,9). In der Aufschlüsselung der gruppeninternen Ergebnisse zeigten sich nach 8 Wochen roboter-assistierte Gangtraining (T1) Verbesserungen mit teils signifikanten Ergebnisse gemessen am Baselinewert T0 (Vergleich T0-T1: TUG p=0,07, 10m Gehtest p= 0,04, 8m Gehtest p= 0,07). Im Gegensatz dazu fielen die Ergebnisse bei der Physiotherapiegruppe weniger deutlich aus (Vergleich T0-T1: TUG p=0,27, 10m Gehtest p= 0,31, 8m Gehtest p= 0,06). Der gruppeninterne Langzeiteffekt war innerhalb der RAGT-Gruppe ausgeprägter (T0-T2-Vergleich: TUG p=0,02, 10m Gehtest p= 0,02, 8m Gehtest p= 0,09 und T0-T3-Vergleich: TUG p=0,01, 10m Gehtest p= 0,37, 8m Gehtest p=0,44) als in der Physiotherapiegruppe (Vergleich T0-T2: TUG p=0,4, 10m Gehtest p= 0,74, 8m Gehtest p=0,35 und Vergleich T0-T3: TUG p=0,92, 10m Gehtest p= 0,24, 8m Gehtest p=0,74). Die Physiotherapiegruppe zeigte hingegen im psychischen Abschnitt des MSIS-29- Fragekatalogs eine Verbesserung der Ergebnisse mit anhaltender Wirkung (T0-T1: p=0,018; T0-T2: p=0,034) im Vergleich zur RAGT-Gruppe (T0-T1: p=0,58; T0-T1: p=0,95).
Diskussion
Die Werte weisen insgesamt auf einen positiven Effekt durch ein 2-monatiges roboter-assistiertes Gangtraining hin. Innerhalb der RAGT-Gruppe zeigte sich bei nahezu jedem Teilnehmer eine deutliche Optimierung der Gangparameter, woraus eine Verbesserung der Gangstörung zu schlussfolgern ist.
Im Gruppenvergleich wurde die Effektgröße durch eine ebenfalls starke Leistungsverbesserung innerhalb der physiotherapeutischen Kontrollgruppe maskiert. Es ist daher anzunehmen, dass MS-Patienten durch beide Trainingsmethoden einen positiven Nutzen bezüglich der Gangstörungen haben.
Aus den Ergebnissen des MSIS- 29 lässt sich zudem vermuten, dass die Physiotherapie eine etwas bessere Wirkung auf das psychische Erleben der Patienten durch die Therapie haben könnte.
Weitere Studien mit größeren Probandenzahlen und längerer Studiendauer sind zukünftig erforderlich
Csf1r mediates enhancement of intestinal tumorigenesis caused by inactivation of Mir34a
Get PDFDas p53-induzierbare Mir34a-Gen wird bei Darmkrebs (CRC) häufig epigenetisch stillgelegt. Kürzlich haben wir CSF1R als miR-34a-Ziel identifiziert und CSF1R als Effektor der miR-34a-vermittelten CRC-Unterdrückung in menschlichen Zellen charakterisiert. Die in vivo Rolle der CSF1R/miR-34a-Achse bei der intestinalen Tumorentstehung blieb jedoch unbekannt. In dieser Studie bestätigten wir, dass Csf1r-mRNA ein direktes, konserviertes Mir34a-Ziel in Mäusen ist. Um die in vivo Relevanz der Csf1r-Regulation durch Mir34a während der Bildung von Darmtumoren zu untersuchen, haben wir außerdem ApcMin/+-Mäuse mit Intestinal-Epithelial Zell-spezifischen Deletionen der Mir34a- und/oder Csf1r-Gene generiert. Wir fanden heraus, dass Mir34a-defiziente ApcMin/+-Mäuse eine erhöhte Anzahl und Größe von Darmadenomen und eine verkürzte Überlebenszeit aufwiesen, während Csf1r-defiziente ApcMin/+-Mäuse eine verringerte Tumorlast und ein verlängertes Überleben aufwiesen. Adenome mit Mir34a-Defizienz zeigten eine erhöhte Proliferation und verringerte Apoptose, eine verstärkte STAT3-Signalübertragung, eine stärkere Infiltration von Fibroblasten, Immunzellen und Bakterien sowie eine erhöhte Häufigkeit von Krebsstammzellen. Die Deletion von Csf1r hatte die gegenteiligen Wirkungen, und die kombinierte Deletion von Mir34a und Csf1r kehrte die Wirkungen der Mir34a-Deletion weitgehend um. Darüber hinaus wurden die Homöostase von Stamm- und sekretorischen Zellen, die Darmarchitektur und die Bildung von Tumoroiden durch die Deletion von Mir34a und Csf1r in entgegengesetzter Richtung beeinflusst. Die gleichzeitige Deletion von Csf1r und Mir34a neutralisierte die Wirkungen der einzelnen Deletionen. Darüber hinaus zeigte eine umfassende Analyse von mRNA-Expressionsprofilen in Adenomen und Tumoroiden, dass mRNAs mit Mir34a-Seed-Matching-Sites, die für Proteine im Zusammenhang mit EMT (Epithel-Mesenchymal-Übergang), Stemness und Wnt-Signalisierung kodieren, nach der Mir34a-Inaktivierung angereichert wurden. Netrin-1/Ntn1 und Transgelin/Tagln wurden als direkte Ziele der Mir34a- und Csf1r-Signalgebung in menschlichen und murinen Zellen charakterisiert. Mit der Mir34a-Inaktivierung in Zusammenhang stehende Expressionssignaturen waren mit den molekularen CRC-Subtypen CMS4/CRISB+D, CRCs im Stadium 4 und einem schlechten Überleben der Patienten assoziiert. Darüber hinaus vermittelte Csf1r die Resistenz gegen 5-FU, die durch den Verlust von Mir34a in Tumoroiden verursacht wurde. Diese Studie liefert genetische Beweise dafür, dass die Csf1r-Hochregulierung eine durch Mir34a-Verlust induzierte verstärkte intestinale Tumorentstehung vermittelt und weist auf eine Notwendigkeit der Mir34a-vermittelten Csf1r-Unterdrückung für die Homöostase intestinaler Stammzellen/sekretorischer Zellen und die Tumorunterdrückung hin. Zudem legen die Ergebnisse nahe, dass CSF1R ein wirksames therapeutisches Ziel bei p53/miR-34a-Pathway-defiziente CRCs.The p53-inducible Mir34a gene is frequently epigenetically silenced in colorectal cancer (CRC). Recently, we identified CSF1R as a miR-34a target and characterized CSF1R as an effector of miR-34a-mediated CRC suppression in human cells. However, the in vivo role of the CSF1R/miR-34a axis in intestinal tumorigenesis remained unknown. In this study, we confirmed that Csf1r mRNA is a direct, conserved Mir34a target in mice. To address the in vivo relevance of Csf1r regulation by Mir34a during intestinal tumor formation we further generated ApcMin/+ mice with intestinal-epithelial cell (IEC)-specific deletions of the Mir34a and/or Csf1r genes. We found that Mir34a-deficient ApcMin/+ mice displayed an increased number and size of intestinal adenomas, and reduced survival time, whereas Csf1r-deficient ApcMin/+ mice exhibited decreased tumor burden, and prolonged survival. Mir34a-deficient adenomas showed elevated proliferation and decreased apoptosis, enhanced STAT3 signaling, greater infiltrations of fibroblasts, immune cells, and bacteria, as well as increased abundance of cancer stem cells. Deletion of Csf1r had the opposite effects, and combined deletion of Mir34a and Csf1r largely reversed the effects of Mir34a deletion. In addition, stem and secretory cell homeostasis, intestinal architecture and tumoroid formation were affected in opposite directions by deletion of Mir34a and Csf1r. Concomitant deletion of Csf1r and Mir34a neutralized the effects of the single deletions. Furthermore, comprehensive analysis of mRNA expression profiles within adenomas and tumoroids showed that mRNAs containing Mir34a seed-matching sites, which encode proteins related to EMT (epithelial-mesenchymal transition), stemness and Wnt signaling, were enriched after Mir34a inactivation. Netrin-1/Ntn1 and Transgelin/Tagln were characterized as direct targets of Mir34a and Csf1r signaling in human and murine cells. Mir34a-inactivation related expression signatures were associated with CRC molecular subtypes CMS4/CRISB+D, stage 4 CRCs and poor patient survival. In addition, Csf1r mediated the resistance to 5-FU induced caused by loss of Mir34a in tumoroids. This study provides genetic evidence that Csf1r upregulation mediates enhanced intestinal tumorigenesis induced by Mir34a loss, indicates a requirement of Mir34a-mediated Csf1r suppression for intestinal stem/secretory cell homeostasis and tumor suppression, and suggests that CSF1R may be an effective therapeutic target in p53/miR-34a pathway-deficient CRCs
Der transkriptionelle Koaktivator Megakaryoblastische Leukämie 1 als Mediator der Tumorigenese bei Verlust des Tumorsuppressors Deleted in Liver Cancer 1
Get PDFThe lack of the tumor suppressor gene „Deleted in Liver Cancer“ (DLC1) plays an important role in the tumorigenesis. 50% of all liver, breast, lung cancers and 70% of colon cancers exhibit a heterocygote deletion of DLC1. The pathway that is induced by lacking DLC1 was unclear so far. This work uncovers a new molecular mechanism in the tumorigenesis where the transcriptional coactivator „Megakaryoblastic Leukemia 1“ (MKL1) is activated by lacking DLC1 and mediates the cancerous transformation. For the first time we could prove that MKL1 is constitutively localized to the nucleus of the hepatocellular cell line HuH7 and of the mammary carcinoma cell line MDA-MB-468 in the absence of DLC1. DLC1 is also a RhoGAP protein which is regulated by Rho-GTPases like RhoA. It was shown that the nuclear accumulation of MKL1 in DLC1-deficient cancer cells is triggered by the RhoA/actin signaling pathway. This results in a constitutive activation of MKL1-dependent, tumor relevant target genes, as CTGF. Finally, a MKL1-knockdown leads to the suppression of cell proliferation and promotes protumor effects in cytoskeleton which is induced by DLC1 loss. Summarizing, this work showes that the transcriptional coactivator MKL1 acts as a mediator of tumorigenesis by loss of the tumor suppressor DLC1.Der Verlust des Tumorsuppressorgens „Deleted in Liver Cancer“ (DLC1) spielt eine entscheidende Rolle in der Tumorigenese. 50% der Leber-, Brust-, Lungen- und 70% der Darmtumore weisen eine heterozygote Deletion von DLC1 auf. Der Signalweg, der durch den DLC1-Verlust induziert wird, war bislang unklar. Die vorliegende Arbeit deckt einen neuen molekularen Mechanismus in der Tumorigenese auf, indem der Transkriptionskoaktivator „Megakaryoblastic Leukemia 1“ (MKL1) infolge eines DLC1-Verlusts aktiviert wird und die Tumortransformation vermittelt. Zum ersten Mal konnte nachgewiesen werden, dass MKL1 infolge des DLC1-Verlusts konstitutiv im Zellkern der hepatozellulären Karzinomzelllinie HuH7 und der Mammakarzinomzelllinie MDA-MB-468 lokalisiert ist. DLC1 ist ebenfalls ein RhoGAP Protein, das Rho-GTPasen wie RhoA reguliert. Des Weiteren zeigte sich, dass die nukleäre Akkumulation von MKL1 in den DLC1-defizienten Tumorzellen durch den RhoA/Aktin-Signalweg vermittelt wird. Diese mündet in eine konstitutive Aktivierung von MKL1-abhängigen, tumorrelevanten Zielgenen, wie CTGF. Schließlich führt ein Knockdown von MKL1 zur Hemmung der Zellproliferation und zu protumorigenen Veränderungen im Zytoskelett. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass der Transkriptionskoaktivator MKL1 als relevanter Mediator der Tumorigenese infolge des Verlusts des Tumorsuppressors DLC1 fungiert