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Theory of Mind in schizophrenia: focusing on the role of non-verbal communication and motor function
Get PDFTheory of Mind, known as the ability to infer mental states of others, is crucial to one’s social functioning. Despite Theory of Mind impairment being a well-recognized feature of schizophrenia, precise underlying mechanisms are still unclear. An abundance of cognitive testing methods along with several neurophysiological techniques aiming to evaluate Theory of Mind have been developed, however, there is no universal agreement as to the most accurate way to detect cognitive impairment. Both verbal and non-verbal communication methods are crucial for Theory of Mind function, yet the non-verbal skills develop earlier during childhood and prevail throughout life, which makes them fundamental for social cognitive development. Most of the existing studies evaluate Theory of Mind as a whole entity using a single testing modality, and without differentiating between the components. Therefore, the aim of the current thesis was to establish the significance of the non-verbal aspect of Theory of Mind in schizophrenia using cognitive testing, as well as neurophysiological and autonomic parameters.
Study 1 evaluated both the verbal and the non-verbal testing methods to evaluate Theory of Mind impairment in schizophrenia. As predicted, all schizophrenia patients performed worse than the healthy controls, with the non-verbal test being the most sensitive to Theory of Mind impairment. Furthermore, the severity of psychopathological symptoms inversely correlated with the non-verbal test performance only.
Study 2 investigated the neurophysiological aspect of Theory of Mind in schizophrenia using the EEG mu rhythm analysis during a motor imagery task. EEG mu rhythm suppression has previously been shown to reflect the function of Theory of Mind via the mirror neuron system (Pineda & Hecht, 2009). In our experiment, schizophrenia subjects demonstrated decreased EEG mu rhythm suppression compared to healthy controls.
Study 3 analyzed the association of Theory of Mind test performance with both neurophysiological and autonomic parameters in first episode psychosis, chronic schizophrenia and the healthy subjects. Neither of the parameters differed substantially between the two patient groups. However, implementation of both neurophysiological and autonomic predictors led to a successful classification of subjects into the schizophrenia group and the healthy group.
Our findings indicate that non-verbal communication plays a crucial role in Theory of Mind in schizophrenia. Theory of Mind deficit is detectable throughout the course of disease using both non-verbal cognitive and neurophysiological testing methods, suggesting that Theory of Mind impairment is a trait of schizophrenia. Furthermore, as the brain motor cortex is responsible both for the voluntary movement and the mirror neuron system, schizophrenia-related motor disturbances might be related to the malfunctioning Theory of Mind. All of the above provides further insight into the underlying mechanisms of schizophrenia
Neue Erkenntnisse zu Mechanismen der Immundysregulation bei Kindern mit monogenetischen Erkrankungen
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Discovery and validation of essential modules of T cell migration into the central nervous system in a genome-wide CRISPR/Cas9 screening in experimental autoimmune encephalomyelitis
Get PDFMultiple sclerosis (MS) is an autoimmune, neuroinflammatory disease where peripheral immune cells infiltrate the central nervous system (CNS), causing inflammation and subsequent demyelination that ultimately leads to neuronal degeneration. The pathogenesis of MS is thought to be primarily driven by autoreactive T cells, which are the first immune cells to migrate into the CNS. Although efforts to restrict T cell migration into the CNS have yielded some success in treating MS, the need for additional treatment options remains. With this in mind, this study aimed to identify crucial genes necessary for T cell migration in the CNS in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model for MS.
In this work we used an adoptive T-cell transfer EAE model in Lewis rats to conduct an in vivo genome-wide loss-of-function CRISPR/Cas9 screening in encephalitogenic T cells. Through a subsequent validation screening, a diverse set of molecules essential for T cell migration during the initial phase of EAE pathogenesis was identified. To gain comprehensive insights into the functional role of these identified candidates in regulating T cell migration, we performed validation experiments involving the generation of single knockout TMBP cells and elucidated their underlying mechanisms. This systematic approach facilitated the clustering of these genes into functionally coherent modules with significant implications for understanding T cell migration regulation.
The adhesion module comprises of the α4-integrin, its binding partner β1-integrin and the integrin chaperone Hsp90b1. Loss of those genes leads to impaired attachment of T cells to vascular endothelial cells, consequently hindering the process of transmigration into the CNS. The second chemotaxis module involves the Chemokine receptor Cxcr3, its intracellular binding partner Gnai2, and its transcription factor Tbx21. Perturbation of this module alters the overall chemoattractive response of T cells. The third module, centered around the kinase Grk2, influences T cell egress. In vivo microscopy experiments revealed that Grk2-deficient T cells are capable of adhering to vascular endothelial cells but fail to complete the diapedesis process. Mechanistically, this impairment arises from defective S1PR1 internalization mediated by Grk2 phosphorylation. Moreover, we identified two interacting proteins, Arih1 and Ube2l3, both involved in the ubiquitination process to affect T cell migration. Lastly, we discovered that Ets1 acts as an inhibitor of T cell migration, as evidenced by the accumulation of Ets1-deficient T cells within the CNS.
Collectively, our study offers valuable insights into the regulatory mechanisms underlying T cell migration in the context of EAE, thereby holding promising implications for the development of innovative therapeutic strategies.Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmune, neuroinflammatorische Erkrankung, die durch die Infiltration von Immunzellen in das zentrale Nervensystem (ZNS) gekennzeichnet ist und zu Entzündungen und anschließender Entmarkung führt, was letztendlich in der Degeneration von Neuronen endet. Die Pathogenese von MS wird hauptsächlich durch autoreaktive T-Zellen getrieben, die als erste Immunzellen in das ZNS migrieren. Obwohl Bemühungen, die Migration von T-Zellen in das ZNS zu begrenzen, teilweise erfolgreich waren, besteht weiterhin Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen. Vor diesem Hintergrund zielte diese Arbeit darauf ab, essentielle Gene zu identifizieren, die für die T-Zell-Migration in das ZNS während der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodel für MS, erforderlich sind.
In dieser Arbeit verwendeten wir ein EAE Modell des adoptiven T-Zell-Transfers in Lewis Ratten, um ein in vivo genomweites CRISPR/Cas9-Screening in enzephalitogenen T-Zellen durchzuführen. Durch ein anschließendes Validierungsscreening konnten wir eine Gruppe von Molekülen identifizieren, die während der initialen Phase der EAE-Pathogenese für die Migration von T-Zellen essentiell sind. Um weitere Erkenntnisse über die funktionelle Rolle dieser identifizierten Kandidaten bei der Regulation der T-Zell-Migration zu gewinnen, führten wir Validierungsexperimente mit individuellem Gen-Knockout in T-Zellen durch. Dieser Ansatz ermöglichte die Gruppierung dieser Gene in funktional kohärente Module die entscheidend zur Regulation der T-Zell-Migration beitragen.
Das Adhäsionsmodul besteht aus α4-Integrin, seinem Bindungspartner β1-Integrin und dem Integrin-Chaperon Hsp90b1. Der Verlust dieser Gene führt zu einer beeinträchtigten Anheftung von T-Zellen an die endothelialen Zellen der Blutgefäße, was die Transmigration in das ZNS behindert. Das zweite Chemotaxis-Modul umfasst den Chemokinrezeptor Cxcr3, seinen intrazellulären Bindungspartner Gnai2 und seinen Transkriptionsfaktor Tbx21. Die Beeinträchtigung dieses Moduls hat Auswirkungen auf die Reaktion von T-Zellen auf chemo-taktische Signale. Das dritte Modul, das sich um die Kinase Grk2 zentriert, beeinflusst den Austritt von T-Zellen. In vivo Mikroskopie-Experimente zeigten, dass Grk2-defiziente T-Zellen in der Lage sind, an endotheliale Zellen zu binden, jedoch den Prozess der Diapedese nicht vollständig abschließen können. Mechanistisch gesehen entsteht diese Beeinträchtigung durch eine fehlerhafte Internalisierung von S1PR1, welcher von Grk2 phosphoryliert wird. Darüber hinaus identifizierten wir zwei interagierende Proteine, Arih1 und Ube2l3, die beide am Prozess der Ubiquitinierung beteiligt sind und die T-Zell-Migration beeinflussen. Schließlich entdeckten wir, dass Ets1 eine inhibitorische Rolle bei der T-Zell-Migration spielt, was sich durch die Ansammlung von Ets1-defizienten T-Zellen im ZNS zeigte.
Zusammenfassend liefert unsere Studie wertvolle Erkenntnisse über die regulatorischen Mechanismen, die der T-Zell-Migration im Kontext von EAE zugrunde liegen, und hat somit vielversprechende Implikationen für die Entwicklung innovativer therapeutischer Strategie
Peri- und Postoperativer Verlauf von Patienten nach komplexem Aortenwurzelersatz bei destruierender Prothesenendokarditis
Get PDFCausality concepts in machine learning: heterogeneous treatment effect estimation with machine learning & model interpretation with counterfactual and semi-factual explanations
Get PDFOver decades, machine learning and causality were two separate research fields that developed independently of each other. It was not until recently that the exchange between the two intensified. This thesis comprises seven articles that contribute novel insights into the utilization of causality concepts in machine learning and highlights how both fields can benefit from one another.
One part of this thesis focuses on adapting machine learning algorithms for estimating heterogeneous treatment effects. Specifically, random forest-based methods have demonstrated to be a powerful approach to heterogeneous treatment effect estimation; however, understanding the key elements responsible for that remains an open question. To provide answers, one contribution analyzed which elements of two popular forest-based heterogeneous treatment effect estimators – causal forests and model-based forests – are beneficial in case of real-valued outcomes. A simulation study reveals that model-based forests' simultaneous split selection based on prognostic and predictive effects is effective for randomized controlled trials, while causal forests' orthogonalization strategy is advantageous for observational data under confounding. Another contribution shows that combining these elements yields a versatile model framework applicable to a wide range of application cases: observational data with diverse outcome types, potentially under different forms of censoring.
Another part focuses on two methods that leverage causality concepts to interpret machine learning models: counterfactual explanations and semi-factual explanations. Counterfactual explanations describe minimal changes in a few features required for changing a prediction, while semi-factual explanations describe maximal changes in a few features required for not changing a prediction. These insights are valuable because they reveal which features do or do not affect a prediction, and they can help to object against or justify a prediction. The existence of multiple equally good counterfactual explanations and semi-factual explanations for a given instance is often overlooked in the existing literature. This is also pointed out in the first contribution of the second part, which deals with possible pitfalls of interpretation methods, potential solutions, and open issues.
To address the multiplicity of counterfactual explanations and semi-factual explanations, two contributions propose methods to generate multiple explanations: The underlying optimization problem was formalized multi-objectively for counterfactual explanations and as a hyperbox search for semi-factual explanations.
Both approaches can be easily adapted to other use cases, with another contribution demonstrating how the multi-objective approach can be applied to assess counterfactual fairness. Despite the multitude of counterfactual methods proposed in recent years, the availability of methods for users of the programming language R remains extremely limited. Therefore, another contribution introduces a modular R package that facilitates the application and comparison of multiple counterfactual explanation methods.Über Jahrzehnte waren maschinelles Lernen und Kausalität zwei getrennte Forschungsbereiche, die sich unabhängig voneinander entwickelten. Erst in jüngster Zeit hat sich der Austausch zwischen den beiden Bereichen intensiviert. Diese Arbeit umfasst sieben Artikel, die neue Einblicke in die Nutzung von Kausalitätskonzepten im maschinellen Lernen geben, und zeigt, wie beide Bereiche voneinander profitieren können.
Ein Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Anpassung von Algorithmen des maschinellen Lernens zur Schätzung heterogener Behandlungseffekte. Insbesondere Random-Forest-Methoden haben sich als leistungsfähiger Ansatz für die Behandlungseffekt-Schätzung erwiesen; das Verständnis der Schlüsselelemente, die dafür verantwortlich sind, bleibt jedoch eine offene Frage. Um Antworten zu finden, wurde in einem Beitrag analysiert, welche Elemente von zwei beliebten Random-Forest-Schätzern - Causal Forests und Model-based Forests - im Fall von reellwertigen Zielvariablen von Vorteil sind. Eine Simulationsstudie zeigt, dass die gleichzeitige Split-Auswahl von Model-based Forests auf der Grundlage von prognostischen und prädiktiven Effekten für randomisierte kontrollierte Studien effektiv ist, während die Orthogonalisierungsstrategie der Causal Forests für Beobachtungsdaten mit Confoundern von Vorteil ist. Ein weiterer Beitrag zeigt, dass die Kombination dieser Elemente ein vielseitiges Framework für Modelle ergibt, welches auf viele verschiedene Fälle anwendbar ist: Beobachtungsdaten mit verschiedenen Arten von Zielvariablen, möglicherweise unter verschiedenen Formen von Zensierung.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit konzentriert sich auf zwei Methoden, die Kausalitätskonzepte zur Interpretation von Modellen des maschinellen Lernens nutzen: Counterfactual Explanations (kontrafaktische Erklärungen) und Semi-factual Explanations (semi-faktische Erklärungen). Counterfactual Explanations beschreiben minimale Änderungen in einigen wenigen Merkmalen, die für die Änderung einer Vorhersage erforderlich sind, während Semi-factual Explanations maximale Änderungen in einigen wenigen Merkmalen beschreiben, die zu keiner Änderung der Vorhersage führen. Diese Erkenntnisse sind wertvoll, weil sie zeigen, welche Merkmale eine Vorhersage beeinflussen und welche nicht, und sie können helfen, eine Vorhersage zu widerlegen oder zu rechtfertigen. Die Existenz mehrerer gleich guter Counterfactual Explanations und Semi-factual Explanations für einen Datenpunkt wird in der bestehenden Literatur oft übersehen. Darauf weist auch der erste Beitrag des zweiten Teils hin, der sich mit möglichen Fallstricken von Interpretationsmethoden, möglichen Lösungen und offenen Fragen befasst.
Um der Vielzahl von Counterfactual Explanations und Semi-factual Explanations zu begegnen, werden in zwei Beiträgen Methoden zur Generierung multipler Erklärungen vorgeschlagen: Das zugrundeliegende Optimierungsproblem wurde für Counterfactual Explanations multi-objektiv und für Semi-factual Explanations als Hyperbox-Suche formalisiert.
Beide Ansätze können leicht an andere Anwendungsfälle angepasst werden, wobei ein weiterer Beitrag zeigt, wie der multi-objektive Ansatz zur Bewertung der Modellfairness im kontrafaktischen Sinne angewendet werden kann. Trotz der Vielzahl von Counterfactual Explanations Methoden, die in den letzten Jahren vorgeschlagen wurden, ist die Verfügbarkeit von Methoden für Nutzer der Programmiersprache R äußerst begrenzt. Daher wird in einem weiteren Beitrag ein modulares R-Paket vorgestellt, das die Anwendung und den Vergleich mehrerer Counterfactual Explanations Methoden erleichtert
