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Der Einfluss unterschiedlicher Oberflächenvergütungen von CAD/CAM Materialien auf das Biofilmwachstum kariogener Bakterien
Get PDFPrämakuläre Zellen als Quelle neuronaler Wachstumsfaktoren bei großen idiopathischen Makulaforamina
Get PDFZiel: Nachweis und Lokalisation von neuronalen Wachstumsfaktoren und Beschreibung der zellulären und extrazellulären Charakteristika der inneren Grenzmembran (ILM) bei großen idiopathischen Makulaforamina (FTMF) mit einem Durchmesser von > 400 μm.
Material und Methoden: Im Rahmen der konventionellen Makulaforamenoperation mit Peeling der ILM wurden bei 24 Augen von 24 Patienten mit großen FTMF die ILM-Präparate chirurgisch gewonnen und histopathologisch aufbereitet. Die ILM-Präparate wurden mittels flat-mount-Technik als Flachpräparate für die Interferenz- und Phasenkontrastmikroskopie vorbereitet und anschließend für die immunzytochemische Analyse zur Fluoreszenzmikroskopie von neuronalen Wachstumsfaktoren sowie Glia- und Ganglienzellmarkern verwendet. Licht-und transmissionselektronenmikroskopische Untersuchungen folgten für die topographische Beschreibung der Zellund Kollagenverteilung der ILM.
Ergebnisse: Die immunzytochemischen Untersuchungen ergaben den Nachweis von Gliazellabgeleitetem neurotrophem Faktor (GDNF) und ziliarem neurotrophem Faktor (CNTF). Dazu wurde die positive Expression von fibrillärem saurem Gliaprotein (GFAP), Vimentin, Neurofilament und Melanopsin nachgewiesen. Das zelluläre Retinaldehyd-bindende Protein (CRALBP), wurde ebenfalls beobachtet. Beide neurotrophen Wachstumsfaktoren wurden kolokalisiert mit Anti-Vimentin- und Anti-GFAP-Antikörpern. Zellen wurden ausschließlich auf der vitrealen Seite der ILM gefunden, dagegen kamen Zellreste ausschließlich auf der retinalen Seite vor.
Schlussfolgerung: In großen FTMF zeigen prämakuläre Zellen auf der vitrealen Seite der ILM eine positive Immunreaktivität für neurotrophe Wachstumsfaktoren. Die Kolokalisation mit Glia- und Ganglienzellen weist auf Wachstumsfaktoren-produzierende Zellvorkommen auf der ILM hin, die potenziell für das foveale Remodelling nach Makulaforamenchirurgie insbesondere bei der ILM-Flap-Technik von Bedeutung sein könnten
X-ray variability in the eROSITA era
Get PDFThe bright X-ray emission from Black Hole Transients (BHTs) and Active Galactic Nuclei (AGNs) originates from the region close to the black hole event horizon. Due to the comparably small size of this region, the observed flux often varies significantly on short timescales. Probing the variability properties of these systems helps us identify and understand the physical mechanisms at work in these extreme environments.
To this end, we set out to investigate the X-ray variability observed during the eROSITA all-sky surveys. Due to the unique characteristics of eROSITA, particularly its varying exposure times per observation, various variability methodologies had to be adapted to yield accurate results. Therefore, I determined thresholds for selecting variable sources for an extensive range of number of bins and mean count rates. I also defined a new method of estimating the normalised intrinsic variance of a source that is significantly more accurate than previous methods, especially at low count rates. Additionally, I determined the size of the sampling errors and the excess noise in periodograms.
X-ray sources located close to the South Ecliptic Pole (SEP) were observed most frequently by eROSITA. Therefore, this field is the ideal choice for long-term variability analysis. I used the variability methods I defined to identify 453 unique significantly variable sources within of the SEP in the first three all-sky surveys. Next, I distinguished sources as being either likely galactic or likely extragalactic and observed and fitted the optical spectra of thousands of eROSITA-selected sources. Finally, I investigated some of the significantly variable sources, identifying unique effects.
I also investigated the intriguing and unique properties of the 2018 outburst of the black hole transient Swift J1658.2-4242. It prominently features several flip-flops, which have the appearance of top-hat functions in a light curve. These flip-flops had a larger flux difference between the dim and bright states than has ever been observed. X-ray binary light curves often feature quasi-periodic oscillations, which are grouped into three types; A, B, and C. For the first time, I identified a direct transition between QPO types A and C that does not involve a type B QPO in between. I found that transitions between flip-flop states only occur at multiples of a fundamental period of 2.8 ks, which provides a significant constraint for models seeking to describe this phenomenon. By fitting the X-ray spectra in the bright and dim states, I found that the 77% difference in source flux is mainly caused by a change in the temperature of the inner accretion disc
Global irrigation mapping - the role of spatial resolution of current and future earth observation missions
Get PDFFür die globale Nahrungsmittelproduktion sind bewässerte landwirtschaftliche Flächen von hoher Bedeutung. Ca. 20 % der globalen landwirtschaftlichen Flächen werden bewässert, jedoch werden 40 % der weltweit geernteten Nahrungsmittel auf diesen bewässerten Flächen produziert. Die globale Landwirtschaft ist mit 69 % der größte Süßwasserverbraucher und aufgrund des sich ändernden Klima wird erwartet, dass die bewässerten Flächen zunehmen werden. Ein höherer Wasserverbrauch der Landwirtschaft würde zu Interessenkonflikten zwischen unterschiedlichen Sektoren wie Energiewirtschaft, Industrie und private Haushalte führen. Daher ist ein effizienterer Umgang der Landwirtschaft mit der Ressource Wasser notwendig. Die aktuellen Bewässerungstechniken bestehen zumeist aus Oberflächenbewässerung im Stau- oder Rieselverfahren oder Sprinklerbewässerung. Diese Techniken nutzen die Ressource Wasser nur sehr ineffizient, da ein hoher Anteil am Wasser von der Oberfläche in die Atmosphäre verdunstet und nicht von der Pflanze genutzt werden kann. Um bei einer Verknappung der Ressource Wasser durch ein sich änderndes Klima und den damit einhergehenden landschaftlichen Veränderungen, wie dem Abschmelzen der Gletscher, die landwirtschaftliche Produktion dieser Flächen zu erhalten, wird eine Erhöhung der Wassernutzungseffizient notwendig. Der Wasserkreislauf wird hinsichtlich des Anteils des in den Pflanzen gebundenen Wassers (grünes Wasser) und dem Wasser, welches zurück in den Wasserkreislauf geführt wird, verändern. Um Wasserflüsse dieser Art Modellieren und damit Handlungsempfehlungen für politische Entscheidungen aussprechen zu können, werden Informationen über die bewässerten Flächen und Bewässerungstechniken in einer möglichst hohen räumlichen Auflösung benötigt. Bestehende Datensätze unterscheiden sich in ihrer Aussage über die bewässerten landwirtschaftlichen Flächen. Dies liegt vor allem an der unterschiedlichen Definition („bewässert“ oder „ausgestattet für Bewässerung“), an den Zeitpunkten der ermittelten Flächen und an den unterschiedlichen Methodiken und verwendeten Eingangsdaten. In der vorliegenden Arbeit wird eine neue Methodik entwickelt, die verschiedene Eingangsdaten kombiniert und bewässerte Flächen von nicht bewässerten Flächen unterscheidet. Hierfür werden nationale und sub-nationale Statistiken verwendet, die von den Ländern an die Food and Agriculture Organisation (FAO) gemeldet werden. Die Statistiken werden mit einer räumlichen Auflösung von 0,008333 Grad (ca. 1 km am Äquator) auf landwirtschaftlichen Flächen verteilt.
Zusätzlich zu den Statistiken wurde mittels Satellitendaten das Pflanzenwachstum global untersucht und mit einem von Klima- und Bodendaten abgeleiteten Datensatz in Bezug auf die landwirtschaftliche Eignung verglichen. Entspricht die Vegetationsentwicklung auf landwirtschaftlichen Flächen nicht dem von Klima- und Bodendaten zu erwartendem Pflanzenwachstum wird davon ausgegangen, dass landwirtschaftliches Management in Form von Bewässerung zu dem beobachteten Pflanzenwachstum führt. Die Methodik detektiert 18 % mehr bewässerte Flächen als offiziell an die FAO gemeldet werden und deckt damit eine Wissenslücke in der aktuellen Forschung auf. Dies zeigt, dass Handlungsempfehlungen, die auf den offiziell gemeldeten Daten beruhen, nur bedingt praxistauglich sind. Darauf aufbauend vertieft die Arbeit die Frage nach den Unsicherheiten und möglichen Fehlerquellen des entwickelten Datensatzes. Hierbei wird systematisch für drei verschiedene Regionen der Einfluss der räumlichen Auflösung des Sensors an Bord des Satelliten analysiert. Der entwickelte Datensatz basierst auf dem Sensor SPOT-VGT mit einer räumlichen Auflösung von ca. 1 km. Um den Einfluss der räumlichen Auflösung systematisch zu quantifizieren, wurden hochaufgelöste Satellitendaten von Sentinel-2 von 10 m schrittweise auf 1 km skaliert und erneut die Bewässerung detektiert. Für die Durchführung des Experiments wurde, um Rechenzeit zu sparen, drei Regionen ausgewählt. Es konnte gezeigt werden, dass in zwei der Regionen (USA und Sudan) mit abnehmender räumlicher Auflösung auch eine Abnahme der detektierten bewässerten Flächen erfolgte. In China bleibt die detektierte Fläche konstant. Eine Analyse zeigt, dass je nach Lage und Verteilung der bewässerten Flächen, diese detektiert werden. Dichte, zusammenhängende Felder werden detektiert, lose im Raum verteilte Felder werden bei einer gröberen räumlichen Auflösung vernachlässigt. Dies konnte in der Studie mit Landschaftsmetriken erklärt werden, mit denen ein regional unabhängiger Zusammenhang zwischen dem Verlust von bewässerten Flächen bei gröberer Auflösung und dem „Landscape Shape Index“ (LSI) hergestellt werden konnte. Der Index ist ein Aggregationsindex und berechnet wie komplex eine Klasse (in diesem Fall „bewässerte Fläche“) gegenüber einer anderen Klasse in einer Landschaft (in diesem Fall „nicht bewässerte Fläche“) ist. Anhand dieser Erkenntnis können Regionen identifiziert werden, die anfällig für die Unterschätzung bewässerter Flächen sind und daraufhin mit feiner aufgelösten Satellitendaten korrigiert werden können.
Die räumliche Auflösung eines Sensors ist immer eine Abwägung zwischen technischer und finanzieller Umsetzbarkeit, Handhabung, Einsatzgebiet und Forschungsfragen. Bestehende Multi- und Hyperspektrale Satellitenmissionen mit Fokus auf Fragen über die Umwelt und Landwirtschaft weisen Sensor Auflösungen von 10 m (Sentinel-2) bis 30 m (EnMAP, LANDSAT) auf. Inwiefern sich diese Auflösungen für die Analysen landwirtschaftlicher Flächen eignen, wurde bisher noch nicht systematisch untersucht und ist Teil der vorliegenden Arbeit. Hierfür wurden Feldgrenzen der deutschen Bundesländer Bayern und Niedersachsen und der Niederlande in eine Sentinel-2 Geometrie umgewandelt und in die Auflösungen von 5 m, 10 m, 20 m, 30 m und 50 m gebracht. Die Felder wurden dahingegen analysiert, bei welcher Auflösung diese noch von einem Satelliten abgebildet werden können und sich so für die Analyse landwirtschaftlicher Fragestellungen eignen. Zudem wurde analysiert wie viele Felder sich für Precision Farming Anwendungen eignen, um gezielt innerhalb des Felders zu bewässern oder zu düngen. Hierfür wurde ein Minimum von 50 Pixel pro Feld angenommen, welche notwendig sind, um Precision Farming Anwendungen einzusetzen. Die Analyse zeigt, dass bei einer Sentinel-2 Auflösung von 10 m 2-4 % der Felder nicht abgedeckt werden können und 20-50 % nicht für die Anwendung von Precision Farming zur Verfügung stehen. In die Analyse wurden zudem die Feldfruchtarten miteinbezogen, um besser zu verstehen, welche Fruchtarten für das Monitoring mit Satellitendaten zur Verfügung stehen werden. Die Arbeit stellt eine Grundlage zur Entscheidungsfindung zukünftiger Satellitenmissionen dar und hilft die Umsetzbarkeit von Anwendungen mit den aktuellen Satellitenmissionen einzuschätzen.
Insgesamt stellt die Arbeit die hohe Bedeutung von Informationen über globale Bewässerung in den Vordergrund und verdeutlicht die hohe Komplexität der Detektion bewässerter Flächen. Mit der Entwicklung eines neuen Datensatzes konnte die räumliche Auflösung verbessert werden und es wurde aufgezeigt, dass in vielen Regionen die bewässerte Fläche deutlich unterschätzt wird. Zudem wurde der Einfluss der räumlichen Auflösung analysiert und es konnte aufgezeigt werden, welche Sensor Auflösung zukünftiger Satellitenmissionen landwirtschaftliche Felder in Europa am besten abbilden können.Irrigated agricultural area is of high importance for global food production. Approximately 20 % of global agricultural area is irrigated, but 40 % of the world's harvested food is produced on these irrigated area. Global agriculture is the largest consumer of freshwater (69 %) and due to a changing climate, irrigated area is expected to increase. Increased water consumption by agriculture would lead to conflicts of interest between sectors such as energy, industry, and households. Therefore, a more efficient use of water by agriculture becomes necessary. Current irrigation techniques mostly consist of surface or sprinkler irrigation. Both techniques use the resource water only very inefficiently, since a high proportion of the water evaporates from the surface into the atmosphere. In order to maintain the agricultural production of these areas in the case of a scarcity of the resource water due to a changing climate and the accompanying landscape changes, such as the melting of the glaciers, an increase in the water use efficiency becomes necessary. In order to model water flows and to analyze future changes for recommendations for policy decisions, information on irrigated area and irrigation techniques, at a high spatial resolution, is needed. Existing data set differ in the extent of global irrigated area. Reasons are the different definition ("irrigated" or "equipped for irrigation"), the investigated time period, and the different methodologies and input data. In the present work, a new methodology is developed that combines different input data and distinguishes irrigated areas from non-irrigated areas. National and sub-national statistics reported by countries to the Food and Agriculture Organization (FAO) are one input. This information is spatially distributed on agricultural area at a spatial resolution of 0.008333 degrees (approximately 1 km at the equator), the only available dataset with a spatial resolution of 1 km. In addition to the statistics, satellite data were used to examine plant growth globally and compare it to agricultural suitability derived from climate and soil data. If the vegetation development on agricultural area does not correspond to the plant growth expected from climate and soil data, it is assumed, that agricultural management, like irrigation, leads to the observed plant growth. The methodology detects 18 % more irrigated areas than officially reported to FAO, revealing a knowledge gap in current research and showing that recommendations for action based on officially reported data are limited. Based on these issues, this thesis delves into the question of uncertainties and possible sources of error in the dataset. The influence of the spatial resolution of the sensor is analyzed systematically for three different regions. The developed data set is based on the SPOT-VGT sensor with a spatial resolution of about 1 km. To systematically quantify the influence of spatial resolution, high-resolution satellite data from Sentinel-2 were scaled from 10 m to 1 km stepwise and irrigation was detected. To save computational time, three regions were selected for the conduction of the experiment. It was shown that in two of the regions (USA and Sudan), decreasing spatial resolution leads to decreasing of detected irrigated area. In China the detected area remains constantly. An analysis of the spatial distribution of the irrigated area shows that the mapping result depends on the spatial arrangement and distribution of the irrigated area. Dense, contiguous fields are detected, loosely distributed fields are neglected at a coarser spatial resolution. The study demonstrated, that the negative areal change can be explained by landscape metrics. The application of landscape metrics showed a regionally independent relationship between the loss of irrigated areas at coarser resolution and the "Landscape Shape Index" (LSI). The index is an aggregation index and calculates how complex one class (in this case "irrigated area") is compared to another class in a landscape (in this case "non-irrigated area"). This finding can be used to identify regions that are prone to underestimating irrigated area, for further analysis using high resolution satellite data.
The spatial resolution of a sensor is always a trade-off between technical and financial feasibility, handling, scope of application, and research questions. Existing multi- and hyperspectral satellite missions focused on environment and agriculture have sensor resolutions ranging from 10 m (Sentinel-2) to 30 m (EnMAP, LANDSAT). The suitability of these resolutions for the analysis of agricultural areas has not yet been systematically investigated and is part of this thesis. Field boundaries of the German states Bavaria and Lower Saxony and the Netherlands were converted into a Sentinel-2 geometry and rescaled to the resolutions of 5 m, 10 m, 20 m, 30 m, and 50 m. The fields are analyzed regarding at which resolution the fields can be recorded completely by a satellite and are thus suitable for the analysis of agricultural questions. In addition, it was analyzed how many fields are suitable for precision farming applications in order to establish an in-field management monitored by satellites. Therefore, a minimum of 50 pixels per field was assumed, which are necessary to use precision farming applications. The analysis shows that at a Sentinel-2 resolution of 10 m, 2-4 % of the fields cannot be covered and 20-50 % are not available for precision farming applications. Field crop types were also included in the analysis for a better understanding which crop types will be available for a satellite-based monitoring. This thesis provides a basis for decision making for future satellite missions and helps to assess the feasibility of applications with current satellite missions.
Overall, this thesis highlights the high importance of global irrigation information and the high complexity of methods detecting irrigated area. With the development of a new dataset, the spatial resolution could be improved and it was shown that in many regions the irrigated area is significantly underestimated. Furthermore, the influence of spatial resolution was analyzed and it could be shown how the spatial resolution of current and future satellite missions affects the possibility of agricultural monitoring in Europe and the possibility of in-field management and precision farming applications
Induction of T-cell attack against ALL through a TIM-3-CD28 fusion receptor
Get PDFCAR T-cell therapy is a promising new option for treatment of relapsed or refractory pediatric ALL, yet durable remissions remain unachievable for many patients. Relapse after CAR T-cell therapy has been associated with intrinsic dysfunctionality and exhaustion of CAR T cells. Although the cause of CAR T-cell malfunction remain poorly understood, an involvement of co-inhibitory checkpoints appears likely. With this in mind, this study aims at characterizing the role of co-inhibitory molecule TIM-3 in CAR T cells and provides strategies to overcome CAR T-cell dysfunctionality.
First, we determined the effect of TIM-3 on CAR T cells using an overexpression model. CAR T cells with TIM-3 overexpression showed diminished viability and expansion rates after retroviral transduction and displayed a tendency towards a more differentiated phenotype compared to conventional CAR T cells. Notably, both first and second generation CAR T cells with TIM-3 overexpression demonstrated impaired functionality against CD19-positive target cells, yet this effect was not further amplified through addition of the TIM-3 ligand CEACAM. Interestingly, cytotoxicity was not influenced by TIM-3 overexpression, but presence of CEACAM markedly decreased killing in CAR T cells, regardless of TIM-3 overexpression. To circumvent TIM-3 mediated inhibition of CAR T cells, we generated TIM-3/CD28 fusion receptors incorporating differentially designed intracellular, transmembrane, and extracellular domains and first evaluated their functionality in primary T cells. The synthetic fusion protein would transform TIM-3 mediated inhibition into CD28 mediated T-cell activation. Fusion receptor transduced T cells outperformed untransduced T cells in terms of cytokine secretion and proliferation. Interestingly, activation potential of fusion receptor-transduced T cells correlated with CD28 proportion in the construct and was highest for constructs 28-TM2 and 28-TM3. Based on these results, we chose these constructs for further characterization in a first and second generation CAR T-cell setting. First generation CAR T cells were able to outperform conventional CAR T cells in terms of activation, cytotoxicity, cytokine secretion, and proliferation after co-culture with CEACAM-positive target cells. Yet, second generation CAR T cells with a fusion receptor were only superior in proliferation and activation but showed no advantages over conventional CAR T cells in cytokine secretion and cytotoxicity. Despite the high functionality of CAR T cells with fusion receptor upon target-cell contact, their phenotype was comparable to that of conventional CAR T cells.
Collectively, this study shows that TIM-3 expression is associated with impaired CAR T-cell response in vitro, but implementation of a TIM 3/CD28 fusion receptor can restore functionality. Thus, our results provide a framework for further in vivo characterization of TIM-3/CD28 fusion receptors and their successful transfer into CAR T-cell therapy.Die CAR-T-Zell Therapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung der fortgeschrittenen pädiatrischen ALL. Trotz anfangs gutem Therapieansprechen erleidet ein Großteil der Patienten nach wenigen Monaten ein Rezidiv, welches durch einen Funktionsverlust der CAR-T-Zellen entstehen kann. Obwohl die genauen Ursachen eines Funktionsverlusts weitestgehend unbekannt sind, ist eine Involvierung von ko inhibitorischen Immuncheckpoints denkbar. Unsere Arbeit greift dieses Thema auf und beschäftigt sich mit der Frage, welche Rolle der ko-inhibitorische Checkpoint TIM-3 auf CAR-T-Zellen ausübt und bietet Strategien für eine Verbesserung der CAR-T-Zell Antwort.
Die Rolle von TIM-3 auf CAR-T-Zellen wurde mithilfe eines Überexpressions Modells untersucht. CAR-T-Zellen mit TIM-3 Überexpression zeigten eine reduzierte Expansion und Viabilität, sowie einen tendenziell ausdifferenzierteren Phänotyp als konventionelle CAR-T-Zellen. Sowohl Erst- als auch Zweitgenerations-CAR-T-Zellen mit TIM-3-Überexpression waren weniger funktionell gegen Leukämiezelllinien hinsichtlich Zytokinsekretion, Proliferation und Aktivierung, zeigten aber keinen signifikanten Unterschied in der Zytotoxizität. Die Hinzunahme des TIM-3 Liganden CEACAM hatte keine Auswirkungen auf die Funktionalität mit Ausnahme der Zytotoxizität, da alle CAR T Zellen unabhängig von TIM 3 Überexpression verminderte Zytotoxizität gegen CEACAM-positive Leukämiezellen zeigten. Angesichts der starken Inhibition durch TIM-3 entwarfen wir TIM-3/CD28 Fusionsrezeptoren mit unterschiedlich aufgebauten intra-, trans-, und extrazellulären Membrandomänen, um sie hinsichtlich ihrer Funktionalität zunächst in T Zellen zu untersuchen. Das Prinzip der Fusionsrezeptoren basiert auf der Umwandlung des TIM-3-vermittelten, inhibitorischen Signals in ein aktivierendes Signal über die intrazelluläre CD28-Domäne. Es zeigte sich, dass die Funktionalität der Fusionsrezeptoren mit dem CD28-Anteil im Konstrukt korrelierte und die Konstrukte 28-TM2 und 28-TM3 dementsprechend die höchste Aktivierbarkeit aufwiesen. Daher charakterisierten wir diese Fusionsrezeptoren anschließend in Erst und Zweitgenerations CAR-T-Zellen hinsichtlich ihrer Funktionalität gegen CEACAM-positive Leukämiezellen. CAR-T-Zellen mit Fusionsrezeptor waren konventionellen Erstgenerations-CAR-T-Zellen funktionell überlegen, wiesen jedoch keinen Vorteil gegenüber konventionellen Zweitgenerations CAR-T-Zellen auf. Trotz ihrer hohen Funktionalität zeigten die CAR-T-Zellen mit Fusionsrezeptor keine stärkere Ausdifferenzierung des Phänotyps nach Kontakt mit Leukämiezellen.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass TIM-3 einen inhibitorischen Effekt auf die Funktionalität von CAR-T-Zellen ausübt, diese jedoch durch den Einbau eines TIM-3/CD28 Fusionsrezeptors wiederhergestellt und sogar verbessert werden kann. Damit bildet diese Arbeit die Grundlage für eine weitere in vivo Charakterisierung des TIM-3/CD28 Fusionsrezeptors und somit dessen erfolgreiche Integration in die CAR-T-Zell Therapie
Production and performance of silicon pixel modules with planar sensors for the ATLAS ITk upgrade
Get PDFApplication of density functional theory and the random phase approximation under periodic boundary conditions employing Gaussian-type basis functions
Get PDFThis work presents a robust Random-Phase-Approximation (RPA) method to compute ground state energies not only for molecules but also for solids. A translation symmetry adapted Hartree kernel under periodic boundary conditions is derived using Bloch functions of local, atom-centered Gaussian-type basis functions and resolution of the identity (RI) factorization. Long-range Coulomb sums are evaluated in direct space using an adapted fast continuous multipole method (CFMM), which works for defined points in reciprocal space apart from Γ. The computational cost of this method scales as O(N hoch 4 log(N)) with system size N and as O(N hoch 2 _k) with the number of sampled points k in reciprocal space N_k . Explicit treatment of 1D and 2D periodic materials avoids the need of full 3D calculations for chains or films. This method is implemented in the quantum chemistry package TURBOMOLE and adapts sparse density matrix storage and pre-screening of shell pairs to achieve further speedup.
As an addendum to these results a parallel implementation of the periodic electrostatic potential (ESP) is provided. This ESP implementation adopts the evaluation of the Coulomb lattice sums from density fitting (DF) accelerated CFMM present in the RIPER Code in TURBOMOLE. CPU parallelisation of the code yields a speedup of about 13 times for 16 cores compared to single core calculations.
This main part is accompanied by studies on the triphenyl triazin thiazole covalent organic framework (TTT-COF). COFs distinguish themselves from other polymers by their covalent connectivity, porosity, and crystallinity. The challenge of COF synthesis is to both yield a stable and a highly crystalline product with a minimum amount of structural defects. Therefore, a two step process is established for the synthesis of the TTT-COF. First, the trihphenyl triazine imine COF (TTI-COF) is formed via a thermodynamically reversible order inducing step. Second, a post-synthetic topochemical conversion with elemental sulfur forms the aromatic sulfur rings of the TTT-COF. The TTT-COF exhibits enhanced chemical and electron stability compared to its precursor, allowing for an in-depth structural study via transmission electron microscopy (TEM). In particular, the TTT-COF displays one-dimensional defects, such as edge dislocations and grain dislocations introduced during the TTT-COF formation
Assoziationsuntersuchung von Polymorphismen des CTLA4- und PTPN22-Gens mit Morbus Menière
Get PDFDer Morbus Menière ist eine chronische Innenohrerkrankung, welche sich durch Schwindelepisoden, Schwerhörigkeit, Ohrdruck und Tinnitus äußert. Diese Symptome bedeuten für viele Patient*innen eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität im Alltag. Obwohl die Ursachen des Morbus Menière noch unklar sind, wird eine multifaktorielle Genese angenommen, wobei genetische Faktoren eine Rolle zu spielen scheinen. Zwar konnten in betroffenen Familien verschiedene krankheitsassoziierte Genloci identifiziert werden, was für die Heterogenität der Krankheitsentstehung spricht, jedoch gibt es bisher keine abschließenden Erkenntnisse zu Varianten in Genen, die das Krankheitsrisiko erhöhen.
Verschiedene Kandidatengene wurden in der Vergangenheit im Zusammenhang mit Morbus Menière untersucht, wobei insbesondere solche Gene betrachtet wurden, für die eine Beteiligung an der Pathogenese diskutiert wird. Aufgrund bisheriger Befunde, die eine Beteiligung des Immunsystems bei der Entstehung des Morbus Menière nahelegen, standen unter anderem dem Immunsystem zugeordnete Gene im Fokus. Darunter zählen das Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4)-Gen und das Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (lymphoid) (PTPN22)-Gen.
CTLA4 gehört zu den T-Zellrezeptormolekülen und spielt eine wichtige hemmende Rolle bei der T-Zell-vermittelten Immunantwort. Bei PTPN22 handelt es sich um eine Proteintyrosinphosphatase, welche ebenfalls an der Regulation der Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist. Für Polymorphismen in beiden Genen wurden in der Vergangenheit signifikante Assoziationen mit autoimmunvermittelten Erkrankungen beschrieben. Beide Gene wurden in einer Studie von Lopez-Escamez et al. (2010) im Zusammenhang mit Morbus Menière untersucht. Hierbei konnte eine signifikante Assoziation eines Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) im PTPN22-Gen mit der Erkrankung gezeigt werden. Eine Assoziation mit genetischen Varianten des CTLA4-Gens fand sich in dieser Studie nicht. Aufgrund dieser vermuteten Zusammenhänge und erhobenen Ergebnisse wurden die beiden Gene für die hier vorliegende Studie ausgewählt.
In der hier durchgeführten Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurden sechs SNPs in der CTLA4-Genregion und fünfzehn SNPs in der PTPN22-Genregion bezüglich ihrer Assoziation mit Morbus Menière untersucht. Hierfür wurde eine Stichprobe von 314 Menièrepatient*innen und 494 gesunden Proband*innen rekrutiert. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte nach Blutgewinnung und DNA-Extraktion mittels SNP-Chips. Die Assoziationsanalyse wurde mittels einer logistischen Regression durchgeführt.
Es zeigten sich folgende Ergebnisse:
1. Die genetischen Varianten rs11571317 (p=0,033) und rs3087243 (p=0,019) sowie die Haplotypen AG (Block 1: rs11571315, rs733618) und AAAG (Block 2: rs11571317, rs231775, rs3087243, rs231726) im CTLA4-Gen zeigten nominal signifikante Assoziationen mit der Erkrankung.
2. Für das PTPN22-Gen konnten keine signifikanten Ergebnisse gezeigt werden.
Diese Ergebnisse sprechen für eine mögliche Rolle des CTLA4-Gens als Kandidatenlocus für den Morbus Menière, während die Studie von Lopez-Escamez et al. (2010) einen Hinweis für die Beteiligung des PTPN22-Gens identifizierte.
Die heterogenen Ergebnisse lassen sich am ehesten mit den für die Untersuchung komplexer Erkrankungen relativ niedrigen Stichproben, sowohl in der vorliegenden Studie als auch in der Studie von Lopez-Escamez et al. (2010), erklären. Auch die unterschiedlichen Populationen mit vorwiegend deutschen Personen in der vorliegenden Studie versus spanischen Patient*innen bei Lopez-Escamez et al. (2010) können zu unterschiedlichen Ergebnissen beitragen. Es bedarf deshalb in Zukunft multizentrischer multinationaler Studien mit sehr großen Stichproben, auch mit Kohorten unterschiedlicher Abstammung, um diese Fragestellungen detaillierter untersuchen zu können.
Neue Erkenntnisse zu genetischen Einflussfaktoren bei der Entstehung des Morbus Menière können helfen, die Pathomechanismen der Erkrankung besser zu verstehen und somit diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zu spezifizieren