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T-Zellen von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie zeigen keinen Anhalt für Erschöpfung
Get PDFImmuntherapeutische Strategien versprechen ein spezifisches Targeting von malignen Zellen in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML), sind jedoch auf eine intakte T-Zell Funktion angewiesen. In verschiedenen hämatologischen malignen Erkrankungen wurde jedoch eine T-Zell Dysfunktion beschrieben. Diese ähnelt der bei chronischen Virusinfektionen wie HIV beschriebenen T-Zell Erschöpfung. Für die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze zur Behandlung der AML ist daher die Kenntnis über die Funktionalität der T-Zellen entscheidend.
In einer Analyse des T-Zell Phänotyps von an AML erkrankten Patienten in unterschiedlichen Erkrankungsstadien mittels Durchflusszytometrie wurde die Expression der inhibitorischen Rezeptoren CD244, CD160, PD-1 und TIM-3 bestimmt. Außerdem untersuchen wir die Funktionalität der T-Zellen hinsichtlich ihrer Zytokinexpression und Proliferationsaktivität.
Die Expression der inhibitorischen Rezeptoren unterschied sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nicht von gesunden Probanden. Nach allogener Stammzelltransplantation zeigt sich jedoch eine erhöhte Expression von PD-1 auf CD8+ und CD4+ T-Zellen. Hierbei konnten Störfaktoren im Sinne von Altersunterschieden oder CMV Serostatus ausgeschlossen werden, scheint jedoch mit einem erhöhten Anteil von T Effektor Gedächtniszellen bei diesen Patienten assoziiert zu sein. Hinsichtlich der Zytokinexpression oder der Proliferation der T-Zellen zeigte sich zu keinem Zeitpunkt der Erkrankung ein signifikatnter Unterschied zu den T-Zellen gesunder Probanden.
Wir schließen hieraus, dass AML-Patienten im Rezidiv einen Shift der T-Zell Population vom naiven Zustand hin zu differenzierten Effektor Zellen zeigen, welcher von einer Hochregulation der Expression inhibitorischer Moleküle begleitet ist, jedoch ohne Defekt ihrer Funktionalität einhergeht. Im Gegensatz hierzu unterscheiden sich die T-Zellen von AML-Patienten bei Erstdiagnose nicht signifikant von denen der gesunden Spender der gleichen Altersgruppe. Immuntherapeutische Ansätze haben somit eine gute Aussicht auf Erfolg bei an AML erkrankten Patienten
Die Rolle regulatorischer T-Zellen und ihres rekrutierenden Chemokins CCL22 im Uterus unter physiologischen und pathologischen Bedingungen mit Fokus auf das Endometriumkarzinom
Get PDFFaktoren, die ein Ansprechen auf die Therapie bei Hunden mit eosinophiler Bronchopneumopathie beeinflussen
Get PDFOpportunities, challenges, and strategies for implementing international environmental agreements in multi-level systems
Get PDFAusgangspunkt dieser Dissertation ist die Beobachtung, dass Mehrebenensysteme, die hier verstanden werden als institutionelle Manifestationen von Föderalismus und Dezentralisierung, in der bestehenden Literatur mit Blick auf die Umsetzung von internationalen Abkommen eine schlechte Reputation haben. Entscheidungsverfahren in Mehrebenensystemen gelten in der Regel als zu schwerfällig und anfällig für Vetospieler, die Entscheidungen im Rahmen des Umsetzungsverfahrens behindern oder gar blockieren können. Zudem erschwere sub-nationale Autonomie es der Zentralregierung, die Umsetzung bis in die lokale Ebene durchzusetzen, und politische Rechenschaftspflicht auf subnationaler Ebene führe dazu, dass Entscheidungsträger*innen aus Rücksicht vor der lokalen Wähler*innenschaft notwendige Maßnahmen nicht treffen oder umgehen. Während diese Annahmen in der Literatur, die sich mit der Umsetzung von internationalen Abkommen befasst, und in der compliance-Forschung dominieren, gibt es in der Föderalismusforschung auch Indizien dafür, dass Mehrebenenstrukturen auch einen positiven Beitrag zur Umsetzung von internationalen Verpflichtungen leisten können. In diesem Zusammenhang stellt sich demnach die Frage, inwieweit Mehrebenenstrukturen nicht auch eine Chance (opportunities) für die erfolgreiche Umsetzung bieten können.
Gleichzeitig unterstreichen zahlreiche Beobachtungen auch, dass zumindest in föderalen Systemen das Handeln der sub-föderalen Regierungen teilweise entscheidend für das Erfüllen von internationalen Verpflichtungen sein kann und sub-föderale Regierungen den Umsetzungsprozess wesentlich befördern und behindern können. Regierungen auf Länder-, Region-, Provinz-, Kanton- oder Staatenebenen können Umsetzungsentscheidungen insbesondere über ihr Wirken in intergouvernementalen Gremien, die von Parlamentskammern auf Bundesebene, die sich aus Vertreter*innen der subföderalen Ebenen zusammensetzen, bis zu informellen Ebenen übergreifenden Mechanismen der Koordination und Konsultationen reichen können, ihre Unterstützung oder Ablehnung von bundespolitischen Maßnahmen und ihre eigenes Handeln innerhalb ihres Zuständigkeitsbereichs beeinflussen. Widersetzen sich sub-föderale Regierungen mittels eines dieser Kanäle der Umsetzung eines internationalen Abkommens kann dies eine zentrale Herausforderung (challenge) für die Erfüllung der internationalen Verpflichtung darstellen.
Föderale Systeme haben jedoch auch Verfahren und Strategien (strategies), um auf diese Herausforderungen zu reagieren. Ein wichtiges Instrument, das föderale Systeme nutzen, um sub-föderale Regierungen zu einem gewissen Verhalten zu führen, sind sogenannte side-payments. Damit können sie Akteur*innen auf der subföderalen Ebene dazu bewegen, Maßnahmen, etwa zur Umsetzung eines Abkommens, zu treffen oder mitzutragen, die sie aus ihrer Perspektive gegenüber des status-quo schlechter stellen. Konkrete Mechanismen sind die direkte Unterstützung von Maßnahmen auf sub-föderaler Ebene, etwa durch finanzielle Zuschüsse, Instrumente der Lastenverteilung, die schwachen Schultern, denen es etwa an Umsetzungskapazität mangelt oder die von der Umsetzung besonders negativ betroffen sind, weniger abverlangen und politische Gegenleistungen, die etwa daran bestehen können, der unkooperativen sub-föderalen Regierung im Gegenzug für ihr Mitwirken an der Umsetzung Zugeständnisse in anderen Politikfeldern zu machen.
Vor diesem Hintergrund geht die vorliegende Arbeit der Frage nach, wie Mehrebenenstrukturen die Umsetzung von internationalen Umweltabkommen beeinflussen. Konkret möchte sie einen Beitrag zu den drei genannten Achsen leisten: Chancen, die sich aus Mehrebenensystemen für die Umsetzung von internationalen Abkommen ergeben, die Herausforderung, die subföderaler Widerstand gegen die Umsetzung von internationalen Abkommen darstellen kann, und die Strategien, die föderale Systeme nutzen, um solchen Widerstand zu überwinden und stellt damit drei untergeordnete Fragen:
1. Welche Auswirkungen haben Mehrebenenstrukturen auf die Umsetzung internationaler Abkommen?
2. Unter welchen Bedingungen widersetzen sich Regierungen der subföderalen der Umsetzung eines internationalen Abkommens?
3. Unter welchen Bedingungen sind side-payments wirksam, um subföderale Regierungen für die Umsetzung eines internationalen Abkommens zu gewinnen?
Diese Arbeit sieht sich am Knotenpunkt zwischen Vergleichender Politikwissenschaft und Internationalen Beziehungen und ist der Überzeugung, dass sich die Verbindung dieser beiden Teildisziplinen zur Beantwortung der Forschungsfragen als fruchtbar erweist. Zum einen sieht diese Arbeit für die Forschung im Bereich der Umsetzung von internationalen Abkommen einen Mehrwert, auf Konzepte und Wissen der Föderalismus- und Mehrebenenforschung zurückzugreifen. Um den drei Forschungsfragen nachzugehen, wird dementsprechend zunächst eine dreidimensionale Konzeption von Mehrebenenstrukturen entwickelt. Statt Mehrebenenstrukturen auf ein institutionelles Merkmal zu begrenzen oder als Vetospielersystem zu verstehen, differenziert diese Arbeit zwischen Föderalismus, der sich durch die Autonomie der subnationalen Ebene auszeichnet, Dezentralisierung, unter welcher subnationale Entscheidungs- und Handlungsbefugnis verstanden wird, und Ebenen übergreifender Entscheidungsfindung, die als Beteiligung der subnationalen Ebene an systemweiten Entscheidungen definiert ist. In diesem Zusammenhang wird auch auf den konzeptionellen und empirischen Unterschied zwischen Föderalismus und Föderation hingewiesen. Diese konzeptionelle Herangehensweise erlaubt es, die spezifischen Effekte von Mehrebenenstrukturen auf die Umsetzung von internationalen Abkommen zu untersuchen. Zudem ermöglicht es die Differenzierung zwischen Föderalismus und Föderation, den Fall der Europäischen Union gewinnbringend in die vergleichende Untersuchung aufzunehmen.
Zum anderen nutzt die Arbeit Ansätze der Internationalen Beziehungen, um die Dynamiken innerhalb von föderalen Systemen zu untersuchen. So können etwa die compliance-Forschung und die Literatur, die sich mit internationalen Verhandlungen befasst, Anregungen dazu liefern, wieso subföderale Regierungen sich der Zusammenarbeit mit Blick auf die Umsetzung von internationalen Abkommen verweigern. Ansätze zur Erklärung des Agierens von nationalen Regierungen auf internationaler Ebene können damit auch furchtbar für die Theorisierung des Verhaltens von subföderalen Regierungen innerhalb von föderalen Systemen genutzt werden. Auch Wissen über Strategien, die auf internationaler Ebene genutzt werden, um Staaten zur Kooperation zu bewegen, kann für interne Dynamiken von föderalen Systemen herangezogen werden. Die Fusion dieser Forschungsbereiche stellt einen wichtigen Beitrag dieser Dissertation dar.
Die Dissertation umfasst drei wissenschaftliche Aufsätze, die sich jeweils einer der drei Forschungsfragen widmen. Der erste Beitrag untersucht die Umsetzung der Ramsar Konvention zum Schutz von Feuchtgebieten. Mittels einer statistischen Analyse wird untersucht, wie sich die einzelnen Komponenten von Mehrebenenstrukturen auf die Umsetzung auswirken. Die Untersuchung kommt zu dem Ergebnis, dass Staaten, in welchen sub-nationale Einheiten ein hohes Maß an Autonomie von der zentralen Ebene genießen, in welchen sub-nationale Akteur*innen gegenüber ihrer regionalen Wähler*innenschaft rechenschaftspflichtig sind oder über politische Entscheidungsbefugnisse verfügen, und Staaten mit einem Zweikammersystem – zumindest im Bereich des Schutzes von Feuchtgebieten – eher in der Lage sind, wirksame Umsetzungsmaßnahmen zu treffen. Spezifische Mehrebenenstrukturen können damit in bestimmten Politikbereichen in der Tat auch einen positiven Einfluss auf die Umsetzung von Abkommen haben.
Der zweite Aufsatz konzentriert sich auf den Widerstand, den sub-föderaler Einheiten gegen die Umsetzung von internationalen Abkommen entwickeln können und untersucht mittels einer Qualitative Comparative Analysis das Verhalten der subföderalen Regierungen Australiens, Kanadas und der EU bei der Umsetzung des Pariser Abkommens. Die Untersuchung ergibt, dass ein großer Teil der Unterstützung bzw. des Widerstands der subföderalen Regierungen durch die Kombination von Willen und Fähigkeit zur Umsetzung bzw. den Mangel an beidem erklärt werden kann. Subföderale Regierungen, die nicht willens, aber in der Lage sind, zum Umsetzungsprozess beizutragen, können es vermeiden, für die Umsetzung verantwortlich gemacht zu werden. Sie können die Verantwortung für die Umsetzung auf die Institutionen auf Bundesebene abwälzen, wenn sie nicht in die Verhandlungen zum internationalen Abkommen oder im Umsetzungsprozess eingebunden wurden. Subföderale Regierungen, denen entweder der Wille oder die Fähigkeit fehlt, tragen dennoch zur Umsetzung bei, wenn sie in den Verhandlungs- und Umsetzungsprozess involviert waren oder wenn sie am Umsetzungsprozess beteiligt sind und keine Machtposition innerhalb des jeweiligen föderalen Systems innehaben.
Der dritte Aufsatz ergänzt diese Erkenntnisse, indem es versucht zu verstehen, wie föderale Institutionen solche subföderalen Widerstände überwinden und subföderale Regierungen bei der Umsetzung mit ins Boot holen können. Basierend auf qualitativen Fallstudien zur Umsetzung des Pariser Abkommens in Kanada und der EU wird gezeigt, dass der Widerstand auf subföderaler Ebene nicht unbedingt gänzlich überwunden werden kann, aber föderale Systeme side-payments wirksam nutzen können, um die Unterstützung der subföderalen Regierungen für die wichtigsten Umsetzungsschritte zu gewinnen. Wenn die Regierungen mächtiger subföderaler Einheiten die Umsetzung eines internationalen Abkommens nicht unterstützen wollen, werden side-payments ihre Haltung nicht ändern. Kooperative subföderale Regierungen, die auf innerstaatliche Umsetzungshindernisse stoßen, können jedoch unabhängig von ihrer Machtposition mit Hilfe von side-payments ins Boot geholt werden. Regierungen subföderaler Einheiten ohne Machtposition, denen es an Umsetzungswillen mangelt, können nur dann überzeugt werden, wenn sich keine Allianz mächtiger Einheiten gegen die Umsetzung gebildet hat, der sie sich zum gemeinsamen Widerstand gegen die Umsetzung anschließen können.
Diese Arbeit leistet einen Beitrag zur Forschung auf drei Ebenen: Empirie, Theorie und Disziplin. Empirisch nutzt der erste Aufsatz erstmals den neu entwickelten Environmental Convention Index, der es ermöglicht, die Umsetzung von internationalen Umweltabkommen über Einzelstudien hinaus zu untersuchen. Im zweiten Aufsatz wurde basierend auf einer umfangreichen Analyse von Medienbeiträgen und offiziellen Dokumenten ein eigener Index entwickelt, der den Widerstand von subföderalen Regierungen gegen die Umsetzung des Pariser Abkommens quantitativ darstellt und damit vergleichende Analysen erlaubt. Der letzte Aufsatz nutzt darüber hinaus originelles Material, das mittels Interviews und Hintergrundgesprächen gewonnen wurde.
Theoretisch zeigt die Arbeit den Mehrwert der Überwindung der Teilung der politikwissenschaftlichen Disziplinen auf. Internationale Beziehungen und Vergleichende Politikwissenschaft, insbesondere vergleichende Föderalismusforschung, können im Zusammenspiel furchtbar gemacht werden. Darüber hinaus zielt sie darauf ab, einen theoretischen Beitrag zum sich neu entwickelnden Bereich der vergleichenden subnationalen Regierungslehre und policy-Forschung.
Mit Blick auf die Disziplinen der politikwissenschaftlichen EU- und Kanada-Studien sieht sich diese Arbeit als Teil des comparative turn, der seit den 1980er und 1990er-Jahren auf beiden Seiten des Atlantiks damit einhergeht, dass EU- und Kanada-Forscher*innen verstärkt auf Konzepte und Theorien der Politikwissenschaft im Allgemeinen und der Vergleichenden Politikwissenschaft im Speziellen zurückgreifen. Dieser Arbeit leistet einen Beitrag zur Entwicklung eines Forschungsprogramms, im Rahmen dessen auch tatsächliche Vergleiche angestellt werden.
Insgesamt liefert vorliegende Arbeit damit eine wichtige konzeptionelle, theoretische und empirische Grundlage, auf die zukünftige Projekte aufbauen können.Domestic multi-level systems have a bad reputation in the literature on international compliance and implementation of international agreements. Yet, there is ample evidence that indicates that federalism, decentral governance, and joint decision-making can also have positive effects on the implementation of international commitments which has hardly been considered in the implementation literature so far. Against this backdrop, this dissertation starts with the threefold motivation to understand opportunities that can arise from multi-level structures for the implementation of international environmental agreements, challenges federal systems face when it comes to implementation and how these challenges can be overcome. To better understand how multi-level structures affect the implementation of international environmental agreements, the thesis asks three specific research questions:
1. What are the effects multi-level structures on the implementation of international environmental agreements?
2. Under which conditions do sub-federal governments resist or support the implementation of an international agreement?
3. Under what conditions are side-payments successful in keeping or bringing sub-federal governments on board with the implementation of an international agreement?
To understand implementation processes in multi-level systems, this thesis positions itself at the crossroads between comparative politics and international relations and is convinced that the combination of these two sub-disciplines proves fruitful in answering the research questions and understanding the fulfilment of international obligations in multi-level systems.
The dissertation answers the three research questions in three academic articles using a mixed-methods approach that combines statistical analyses, Qualitative Comparative Analysis, and case study research. In general, this dissertation demonstrates that multi-level structures can have positive effects on implementation, that resistance to implementation by sub-federal governments should be taken seriously, and that side-payment strategies can be an effective, but also limited, tool to engage sub-federal governments in implementation.Les systèmes multiniveaux ont une mauvaise réputation dans la littérature sur le respect des engagements internationaux et la mise en œuvre des accords internationaux. Pourtant, de nombreux exemples indiquent que le fédéralisme, la gouvernance décentralisée et la prise de décision conjointe peuvent avoir des effets positifs sur la mise en œuvre des engagements internationaux, ce qui n'a guère été évoqué jusqu'à présent dans la littérature consacrée à la mise en œuvre des accords internationaux. Dans ce contexte, cette thèse part d'une triple motivation : comprendre les opportunités qui peuvent découler des structures multi-niveaux pour la mise en œuvre des accords internationaux sur l'environnement, les défis auxquels les systèmes fédéraux sont confrontés lorsqu'il s'agit de mise en œuvre et la manière dont ces défis peuvent être surmontés. Pour mieux comprendre comment les structures à plusieurs niveaux affectent la mise en œuvre des accords internationaux sur l'environnement, la thèse pose trois questions de recherche spécifiques :
1. Quels sont les effets des structures à plusieurs niveaux sur la mise en œuvre des accords internationaux sur l'environnement ?
2. Dans quelles conditions les gouvernements subfédéraux résistent-ils ou soutiennent-ils la mise en œuvre d'un accord international ?
3. Dans quelles conditions les « side-payments » parviennent-ils à maintenir ou à faire adhérer les gouvernements subfédéraux à la mise en œuvre d'un accord international ?
Pour comprendre les processus de mise en œuvre dans les systèmes multi-niveaux, cette thèse se positionne au carrefour de la politique comparée et des relations internationales et est convaincue que la combinaison de ces deux sous-disciplines s'avère fructueuse pour répondre aux questions de recherche et comprendre l'exécution des obligations internationales dans les systèmes multi-niveaux.
La thèse répond aux trois questions de recherche dans trois articles académiques en utilisant une approche de méthodes mixtes qui combine l'analyse statistique, l'analyse comparative qualitative et la recherche d'études de cas. De manière générale, cette thèse démontre que les structures à plusieurs niveaux peuvent également avoir des effets positifs sur la mise en œuvre, que la résistance à la mise en œuvre par les gouvernements subfédéraux doit être prise au sérieux et que les stratégies de « side-payments » peuvent être un outil efficace, mais aussi limité, pour engager les gouvernements subfédéraux dans la mise en œuvre
Neuroenergetics and function of the default mode network
Get PDFFunctional brain imaging relies on the fact that neuronal activity and brain metabolism are closely coupled. Changes in neuronal activity evoke vascular responses, more precisely changes in cerebral blood flow (CBF) and blood volume (CBV), as well as metabolic responses, that is oxygen and glucose consumption. Yet, in neuroimaging research, most studies are not measuring these different responses separately. Instead, most researchers acquire the blood-oxygen-level-dependent (BOLD) signal, which is relying on a mismatch between oxygen delivery and the cerebral rate of oxygen (CMRO2). Increases in neuronal activity usually trigger larger CBF than CMRO2 increases. Only if more oxygen is delivered than is consumed, deoxyhemoglobin (dHb) levels in venous blood drop, which gives rise to a positive BOLD response. Thus, metabolic and vascular contributions cannot be disentangled by a simple BOLD experiment. Further, impaired metabolism in different disease states or after drug administration have been shown to influence the amplitude of BOLD signals. Due to its relative nature, its amplitude is not comparable in terms of neuronal activity level across different brain regions within one subject and even less across subjects or patient populations. In contrast to fMRI BOLD, CMRO2 is a physiological signal that directly measures oxidative brain metabolism. Apart from oxygen, the brain needs glucose to fuel its brain activity. The cerebral rate of glucose (CMRglc) quantifies glucose consumption and, via comparing CMRO2 to CMRglc, provides information about levels of oxidative versus nonoxidative metabolism. Changes in both glucose and oxygen metabolism are supposedly more localized at the exact site of neuronal activation than CBF and BOLD changes.
In this doctoral thesis, I show the applicability of simultaneous CMRO2 and CMRglc measurements during a visual stimulation experiment within the first study. I then extend these findings to a cognitive design within the second study. I show that multiparametric, quantitative BOLD (mqBOLD) measurements in healthy human subjects are sensitive enough to measure absolute task-induced changes in CMRO2. Further, by comparing fMRI BOLD with CMRO2, I provide evidence that specifically negative BOLD responses are not necessarily indicative of reduced oxygen metabolism and thereby cannot be interpreted as reduced excitatory brain activity. This showed in a dissociation of the sign of BOLD and CMRO2 changes, which was more pronounced for negative than for positive BOLD signal changes and especially apparent in regions of the default mode network (DMN). While parts of the DMN with significant BOLD decreases also showed concomitant task-induced decreases in oxygen metabolism, around half to two-thirds of DMN voxels actually showed increased oxygen consumption, despite consistent negative BOLD signal changes. These results fundamentally question our commonly accepted interpretation of specifically negative BOLD responses as indicators for decreased neuronal activity.
Overall, measuring brain metabolism has several advantages over fMRI BOLD. The most important ones are its better localization at the site of neuronal activity and its potential for measuring absolute energy consumption. While there is currently no way of measuring CMRglc without the administration of radiotracers, the non-invasive measurement of CMRO2 developed into a promising area of research. Further steps into improving the applicability of measuring cerebral oxygen consumption are important to consolidate its path into clinical routines as well as within neuroimaging research, as an extension or alternative to fMRI BOLD measurements
Whole-genome CRISPR activation screens identify regulators of E-cadherin and snail in the context of EMT
Get PDFEpithelial to mesenchymal transition (EMT) is a key process during the disease progressions of fibrosis and cancer. Controlling EMT could slow disease progression and help prevent critical steps, for instance, the tissue invasion of cancer cells. To find new factors that can control EMT, I performed two different genome-wide, dCas9-VPR-based CRISPRa screens in an A549-based cellular EMT reporter system. One CRISPRa screen was performed with a commercial wholegenome library focusing on the genes' transcription start sites. The other screen was performed with an unfocused whole-genome library produced with the CORALINA method. After identifying potential candidates by applying existing and custom-made bioinformatic methods to the next-generation sequencing data, I verified some candidates in technical validation experiments. According to database and literature searches, all candidates have been described in the context of cancer, but ASPA, LRRC75A, KCTD13, CCNJL, GCN1, ATP5L, VRK3, and ANKAR have not yet been linked directly to EMT regulation. Further, by combining different validated candidates I observed morphological changes that match EMT progression, suggesting that the identified candidates have the biological potential to impact EMT-related phenotypes.Epithelial-mesenchymale Transition (EMT) spielt eine wichtige Rolle im Krankheitsverlauf von Fibrose und Krebs. Durch das Kontrollieren von EMT könnte der Krankheitsverlauf verlangsamt werden. Zudem könnten kritische Krankheitsschritte verhindert werden, wie zum Beispiel die Infiltration von Gewebe durch Krebszellen. Um genetische Faktoren zu finden, die das Potential haben EMT zu kontrollieren, habe ich zwei verschiedene CRISPRa-Screening Experimente mit dem Effektorprotein dCas9-VPR durchgeführt. Dabei habe ich eine A549-basiertes, zelluläres
EMT Modellsystem verwendet. In dem einen Experiment habe ich eine Sammlung von sgRNAs verwendet, die dCas9-VPR an die Transkriptionsstartpunkte im gesamten Genom bringen. Für das andere Experiment habe ich mit der CORALINA-Methode eine zufällige Sammlung von sgRNAs erzeugt, die dCas9-VPR nicht nur an Transkriptionsstartpunkte sondern auch zu inter- und intra-genetischen chromosomalen Positionen bringt. Die durch die Experimente erzeugten Sequenzierdaten habe ich mit Hilfe von bereits bestehenden als auch selbst-geschriebenen bioinformatischen Methoden ausgewertet. Die Analyse ergab mehrere Kandidaten, von denen ich einen Teil in technischen Validierungsexperimenten verifizieren konnte. In Datenbank- und Literaturrecherchen konnte ich alle Kandidaten im Kontext von Krebs finden. Manche Kandidaten, nämlich ASPA, LRRC75A, KCTD13,CCNJL, GCN1, ATP5L, VRK3 und ANKAR, wurden allerdings noch nicht im Zuge der Regulation von EMT genannt. Durch das Kombinieren von mehreren Kandidaten konnte ich morphologische Veränderungen bei A549 Zellen beobachten, die zu den zu erwartenden Veränderungen im Zusammenhang mit EMT passen. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die identifizierten Kandidaten Phänotypen im Kontext von EMT biologisch beeinflussen können
Die Entwicklung mathematischer Kompetenzen von Vorschulkindern
Get PDFVon Geburt an bildet die Familie die Basis für das Aufwachsen, das Lernen und die Entwick-lung ihrer Kinder. Dabei prägt sie besonders die frühe Kompetenzentwicklung der Kinder in vielen Bereichen langfristig. Wo zunächst die Entwicklung (schrift-)sprachlicher Kompetenzen in der frühen Kindheit im Zentrum der Wissenschaft stand, ist in zahlreichen Studien der letzten Jahre deutlich geworden, dass auch die frühe Entwicklung mathematischer Kompeten-zen eine zentrale Rolle, besonders im Hinblick auf die spätere (schulische) Kompetenzentwicklung spielt. In diesem Kontext wird vor allem der Home Numeracy Environment (HNE) und weiteren familiären Einflussfaktoren, wie zum Beispiel den elterlichen Überzeugungen gegenüber Mathematik oder dem Berufshintergrund der Eltern, für die Entwicklung mathe-matischer Kompetenzen der Kinder eine besondere Bedeutung zugesprochen.
Die ersten zwei Artikel der vorliegenden Arbeit setzen sich folglich mit der Frage auseinander, welche familiären Einflussfaktoren mit den frühen mathematischen Kompetenzen der Kinder und der HNE der Familien in Zusammenhang stehen. Im ersten Artikel wurde anhand einer Stichprobe von N = 190 Kindern der Einfluss des Berufes der Eltern, die einen Hintergrund im Themenbereich „Mathematik, Informatik, Naturwissenschaften und Technik“ (MINT) haben, mit dem der Eltern, die keinen MINT-Hintergrund haben, auf die Entwicklung mathematischer Kompetenzen ihrer Kinder verglichen. Zudem wurden diese Berufskategorien nochmals unterteilt in den erlernten Beruf und die aktuelle Tätigkeit der Eltern. Die Daten verweisen auf signifikante Unterschiede der mathematischen Kompetenzen der Kinder vor dem Hintergrund dieser Unterteilung. Die Ergebnisse zeigen, dass der erlernte MINT-Beruf der Eltern direkt mit den mathematischen Kompetenzen der Kinder zusammenhing. Die HNE der Fami-lien hingegen wurde durch die aktuellen MINT-Tätigkeiten der Eltern direkt vorhergesagt.
Ein weiterer einflussreicher Aspekt auf die HNE und die mathematischen Kompetenzen der Kinder wurde im zweiten Artikel anhand von N = 160 Eltern-Kind Dyaden untersucht. Hier lag das Augenmerk auf den Unterschieden der mathematischen Überzeugungen von Müttern und Vätern und ihrem Zusammenhang mit der HNE und einem vermuteten indirekten Zusammenhang mit den mathematischen Kompetenzen der Kinder. Erste Studien konnten zeigen, dass sich zwischen Müttern und Vätern Unterschiede hinsichtlich ihrer häuslichen mathematischen Anregung mit ihren Kindern finden ließen. In ersten Arbeiten wurden zudem auch von Unterschieden der Überzeugungen im Kontext von Mathematik zwischen Müttern und Vätern berichtet. Dennoch finden sich im Kontext dieser Fragestellung bislang nur wenige Studien. Die Analysen des zweiten Artikels in dieser Arbeit zeigen, dass sich Unterschiede hinsichtlich der mathematischen Überzeugungen von Müttern und Vätern und ihren häusli-chen mathematischen Anregungen im Alltag finden lassen. Jedoch müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da zugleich Analysen zur Messinvarianz zwar gleiche Faktorstrukturen zwischen Müttern und Vätern aufzeigen, jedoch keine skalare Messinvarianz zum Vergleich von Mittelwerten gefunden werden konnte.
Die Ergebnisse der ersten beiden Artikel geben einen detaillierten Einblick in verschiedene familiäre Einflussfaktoren und ihre Beeinflussung der frühen Entwicklung mathematischer Kompetenzen der Kinder. Dabei wird deutlich, dass die mathematischen Kompetenzen der Kinder sich unter verschiedenen (familiären) Voraussetzungen entwickeln und es stellt sich die Frage, ob und wie man alle Kinder unabhängig ihres familiären Hintergrundes unterstützen kann. Daher wurde im dritten Artikel die Frage analysiert, inwiefern sich die Entwicklung mathematischer Kompetenzen in der frühen Kindheit und der HNE der Familien im Rahmen einer digitalen Interventionsstudie unterstützen lässt. Auf Basis von zwei Messzeitpunkten wurden die Daten von N = 500 Kindern und ihren Familien anhand von schrittweisen Regressions- und Varianzanalysen mit Messwiederholung untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die eingesetzte digitale Intervention die Entwicklung der mathematischen Kompetenzen der Kinder unabhängig vom Berufshintergrund der Eltern (MINT vs. Nicht-MINT) unterstützen konnte. Dahingegen wurden keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Einsatz digitaler Elterninformationen und der HNE der Familien gefunden. Die Ergebnisse des dritten Artikels verdeutlichen, dass der Einsatz digitaler Interventionen die Entwicklung der Kinder unterstützen kann, dass jedoch im Hinblick auf die Unterstützung der Familien und ihrer HNE möglicherweise andere Herangehensweisen oder Umsetzungsmöglichkeiten gefunden werden müssen, um diese effektiv zu erreichen und zu unterstützen.
Alle drei Artikel geben Hinweise auf das Wirkzusammenspiel zwischen familiären Einfluss-faktoren, der Entwicklung mathematischer Kompetenzen in der frühen Kindheit und der HNE der Familien. Daraus lassen sich neue Fragestellungen für zukünftige Forschung und Hinweise für die Praxis, besonders im Kontext von Interventionen ableiten.Starting from birth, the family forms the basis of the growth, learning, and development of their children. The parents play an important role to shape the early competence development of children in the long term. The development of early literacy skills in early childhood was a central focus of several research in the past, however in recent years the early development of mathematical competences was found to play a central role in children's development, especially with regard to later (school) achievement. In this context, the Home Numeracy Envi-ronment (HNE) and family factors such as parental beliefs towards mathematics or the occu-pational background of the parents, are considered to be highly important for the development of children's mathematical competences.
The first two articles of the present study address the question of which family factors are related to children's early mathematical competences and the families' HNE. In the first article, a sample of N = 190 children was used to compare the association of parental occupation with parents who have a background in “Science, Technology, Engineering and Mathematics” (STEM) with parents who have no STEM background, and its effect on the development of mathematical competences in their children. Further, these occupational categories were subdivided into the learned occupation and the current occupation of the parents. The data point to significant differences in children's mathematical competences within this division. The results show that parents' learned STEM occupation was directly associated with children's mathematical competences. The families' HNE, on the other hand, was directly associated with parents' current STEM occupation.
Another influencing aspect of the HNE and children’s mathematical competences was investigated in the second article using N = 160 parent-child dyads. Here, the focus was on the differences between mothers' and fathers' mathematical beliefs and their association with the HNE and a presumed indirect association with children's mathematical competences. Previous studies were able to find differences between mothers and fathers in regards to mathematical activities they provide at home to their children, as well as differences in mothers’ and fathers’ mathematical beliefs. However, up until now only a few studies were conducted to investigate these differences. The second article reveals that there are differences in mathematical beliefs of mothers and fathers and the mathematical activities they provide at home to their children. However, these results must be interpreted with caution, since at the same time analyses of measurement invariance revealed the same factor structures between mothers and fathers, but no scalar measurement invariance for comparing mean values could be found.
The results of the first two articles provide a detailed insight into various family factors and their influence on the early development of children's mathematical competences. It becomes clear that children's mathematical competences develop under different (family) conditions and the question arises whether and how all children can be supported regardless of their family background. Thus, in the third article, a new question was addressed to investigate to what extent the development of mathematical competences in early childhood and the families' HNE can be supported within the framework of a digital intervention study. Based on two measurement points, the data of N = 500 children and their families were analysed using stepwise regression and repeated measurement analyses of covariance. The results show that the digital intervention was able to support the development of children's mathematical com-petences regardless of the parents' occupational background (STEM vs. Non-STEM). On the other hand, no significant associations were found between the use of digital parent infor-mation and families' HNE. These findings illustrate that the use of digital interventions can support children's development, but that other approaches or implementations may need to be found to support families and their HNE effectively.
All three articles give indications of the interplay between family factors, the development of mathematical competences in early childhood and families' HNE. From this, new questions for future research and hints for practice, especially in the context of family interventions can be further designed and developed
Mindful hybrid presence: explorations, trade-offs and enabling technology designs
Get PDFThis PhD thesis introduces and discusses the concept of mindful hybrid presence – an intentional and balanced way of maintaining presence across the physical and digital realms in today’s Western society. Whereas the term presence in Human-Computer-Interaction is rather bound to Virtual Reality research, this thesis focuses on the ways current digital mobile technology devices, such as notebooks, smartwatches and most prominently, smartphones, affect our experience of presence and engagement with our inner and outer world(s). As the listed devices, and their services, become increasingly intertwined with our everyday lives, so does the concern increasingly grow that our reliance on them can negatively impact our presence and well-being. I propose the concept of mindful hybrid presence as a potential solution to mitigate the negative effects, while harvesting the benefits, of the addition of digital presence.
As the title suggests, the thesis comprises three parts: explorations, trade-offs and enabling technology designs. These three parts are investigated through four research questions, with the first question grounding work for the remaining three.
The grounding research question, RQ0, guides the explorations of the continuum of hybrid presence. I consider hybrid presence to encompass a feeling and experience of stretched consciousness along the being-here in the physical environment and the being-there in the digital environment. In hybrid presence, these environments are to blend so as to ultimately diminish the border between them to offer new ways of connecting, learning and experiencing our environment and ourselves. However, many people report having problems with such blended environments, in particular being dissatisfied by the amount of time and the quality of the digital interaction. To address these problems, this thesis proposes the concept of consciously instrumentalizing mindfulness cues into technology to encourage a mindful hybrid presence – a state of heightened intention and awareness to manage and navigate presence between the realms in the hybrid presence continuum.
Following, RQ1 investigates users’ perception and experience of presence to examine the trade-offs of hybrid presence. By following a user-centred approach, we employ qualitative and quantitative data collection methods such as user surveys and interviews, love/breakup letters, experience sampling, as well as automated data tracking with corresponding machine learning analysis. The results of these investigations yield several users’ needs within hybrid presence, reflecting a rather complex influence of hybrid presence on people’s overall feeling of well-being. The emerging users’ needs call for a balanced approach to the subject of interacting with the digital environment, opposed to common restrictive approaches – at the same time highlighting a crucial need to (self-)control primarily digital presence.
RQ2 and RQ3 lead investigations into the design and evaluation of enabling technology designs for mindful hybrid presence. Within this scope, we investigate mindfulness in HCI to develop self-control strategies that are to be consciously instrumentalized within technology. This led us to set our focus on either: 1) raising awareness on intentional digital interaction or the physical environment the digital interaction is taking place in, or 2) encouraging activity redirection to the physical environment after prolonged digital presence. These strategies oppose current works that focus on restricting the digital environment only, in that they take a holistic approach towards the whole context in which digital interaction and digital influence is taking place. We implement these strategies within a series of high-fi prototypes and evaluate the capability of the prototypes in fostering mindful hybrid presence through field and lab studies. The studies’ findings suggest mindfulness-based designs to promote a more intentional and balanced interaction with the digital environment with further investigations needed on a canonized way of evaluation metrics.
The thesis discusses the complex interplay between technology, presence, and mindfulness for current and emerging ubiquitous technologies, from a user-centred point of view. It offers insights into the role of technology in our lives and suggests further topics on the design of technology to support more intentional and balanced engagement with the world accessible from our digital devices.In dieser Dissertation wird das Konzept der mindful hybrid presence vorgestellt und diskutiert. Mindful hybrid presence versteht sich als eine bewusste und ausgewogene Art und Weise der Aufrechterhaltung der Präsenz in den physischen und digitalen Bereichen der heutigen westlichen Gesellschaft. Während der Begriff Präsenz im Bereich der Mensch-Maschine-Interaktion eher an die Virtual Reality-Forschung gebunden ist, konzentriert sich diese Dissertation auf die Art und Weise, wie aktuelle digitale mobile Technologiegeräte wie Notebooks, Smartwatches und vor allem Smartphones unsere Erfahrung von Präsenz und die Auseinandersetzung mit unserer inneren und äußeren Welt beeinflussen. In dem Maße, in dem die genannten Geräte und ihre Dienste zunehmend mit unserem Alltag verwoben werden, wächst auch die Sorge, dass unsere Abhängigkeit von ihnen unsere Präsenz und unser Wohlbefinden negativ beeinflussen kann. Ich schlage das Konzept der mindful hybrid presence als potenzielle Lösung vor, um die negativen Auswirkungen der zusätzlichen digitalen Präsenz abzuschwächen und gleichzeitig die Vorteile zu nutzen.
Wie der Titel schon andeutet, besteht die Arbeit aus drei Teilen: Erkundungen, Abwägungen und Entwürfe von Technologien, die eine achtsame, hybride Präsenz unterstützen. Diese drei Teile werden anhand von vier Forschungsfragen untersucht, wobei die erste Frage die Grundlage für die Arbeit an den übrigen drei darstellt.
Die grundlegende Forschungsfrage (RQ0) leitet die Erforschung des Kontinuums der hybriden Präsenz. Unter hybrider Präsenz verstehe ich das Gefühl und die Erfahrung eines gespannten Bewusstseins entlang des Hier-Seins in der physischen Umgebung und des Dort-Seins in der digitalen Umgebung. In der hybriden Präsenz sollen diese Umgebungen miteinander verschmelzen, so dass die Grenzen zwischen ihnen letztlich verschwinden und neue Möglichkeiten der Verbindung, des Lernens und der Erfahrung unserer Umwelt und unserer selbst entstehen. Viele Menschen berichten jedoch, dass sie Probleme mit solchen gemischten Umgebungen haben, insbesondere sind sie unzufrieden mit dem Zeitaufwand und der Qualität der digitalen Interaktion. Um diese Probleme anzugehen, schlägt diese Arbeit das Konzept der bewussten Instrumentalisierung von Achtsamkeitshinweisen in der Technologie vor, um eine achtsame hybride Präsenz zu fördern - einen Zustand erhöhter Absicht und Bewusstheit, um die Präsenz zwischen den Bereichen im Kontinuum der hybriden Präsenz zu steuern und zu navigieren.
Im Folgenden untersucht RQ1 die Wahrnehmung und das Erleben von Präsenz durch die Nutzer, um die Kompromisse der hybriden Präsenz zu untersuchen. Indem wir einen nutzerzentrierten Ansatz verfolgen, verwenden wir qualitative und quantitative Datenerhebungsmethoden wie Nutzerumfragen und -interviews, Liebes- und Trennungsbriefe, Erfahrungsstichproben sowie automatisierte Datenverfolgung mit entsprechender maschineller Lernanalyse. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen verschiedene Nutzerbedürfnisse innerhalb der hybriden Präsenz, die einen ziemlich komplexen Einfluss der hybriden Präsenz auf das allgemeine Wohlbefinden der Menschen widerspiegeln. Die sich abzeichnenden Nutzerbedürfnisse erfordern einen ausgewogenen Ansatz für die Interaktion mit der digitalen Umgebung, der sich von den üblichen restriktiven Ansätzen abhebt - und gleichzeitig ein entscheidendes Bedürfnis nach (Selbst-)Kontrolle der primär digitalen Präsenz hervorhebt.
RQ2 und RQ3 leiten Untersuchungen zur Gestaltung und Evaluierung von Technologie-Designs für achtsame hybride Präsenz. In diesem Rahmen untersuchen wir Achtsamkeit in HCI, um Strategien zur Selbstkontrolle zu entwickeln, die bewusst in der Technologie instrumentalisiert werden sollen. Dies hat uns dazu veranlasst, unseren Fokus auf Folgendes zu legen: 1) Bewusstmachung der absichtlichen digitalen Interaktion oder der physischen Umgebung, in der die digitale Interaktion stattfindet, oder 2) Förderung der Umlenkung von Aktivitäten in die physische Umgebung nach längerer digitaler Präsenz. Diese Strategien stehen im Gegensatz zu aktuellen Arbeiten, die sich nur auf die Einschränkung des digitalen Umfelds konzentrieren, da sie einen ganzheitlichen Ansatz für den gesamten Kontext verfolgen, in dem digitale Interaktion und digitaler Einfluss stattfinden. Wir setzen diese Strategien in einer Reihe von High-Fi-Prototypen um und bewerten die Fähigkeit der Prototypen, eine achtsame hybride Präsenz durch Feld- und Laborstudien zu fördern. Die Ergebnisse der Studien legen achtsamkeitsbasierte Designs nahe, um eine bewusstere und ausgewogenere Interaktion mit der digitalen Umgebung zu fördern, wobei weitere Untersuchungen zu einer kanonisierten Art von Bewertungsmetriken erforderlich sind.
Die Arbeit diskutiert das komplexe Zusammenspiel zwischen Technologie, Präsenz und Achtsamkeit bei aktuellen und neu entstehenden allgegenwärtigen Technologien aus einer nutzerzentrierten Sicht. Sie bietet Einblicke in die Rolle der Technologie in unserem Leben und schlägt weitere Themen für die Gestaltung von Technologie vor, um eine bewusstere und ausgewogenere Auseinandersetzung mit der Welt zu unterstützen, die über unsere digitalen Geräte zugänglich ist
