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Dynamics of exceptional peak discharges of Bavarian rivers in a changing climate
Get PDFOver the last 30 years heavy precipitation events, which were either locally bound or spacious in extent have caused several extreme floods in Bavaria, such as the Pentecost flood in 1999 affecting the entire Danube region, followed by floods in 2002, 2005, and 2013. All these floods have been described as events which statistically should only occur once in a hundred years (100-year flood) or longer. The time span between these high flow events, separated by only a few years, indicates that these severe events have become more frequent. In populated areas these events cause severe damage and often involve human casualties leading to an increased attention from the general public and science. According to their definition, extreme events such as the 100-year flood occur rarely; thus, they are only sparsely covered in discharge observations. The 100-year flood is frequently used in Bavaria and elsewhere as a design criterion for the development and construction of flood protection measures or hydro-power facilities. Hence, a reliable estimation of its current value and future dynamics due to a changing climate is important. These critical thresholds are generally derived from the existing discharge time series by applying various methods of extreme value statistics. However, since most available discharge time series are too short for an empirical estimation, the statistical methods need to extrapolate beyond the observed record to estimate the 100-year flood magnitude. For a more reliable quantification of the 100-year flood magnitude and in order to account for any changes in response to climate change, new approaches employ hydrological models to create long time series of discharge data based on meteorological inputs provided by weather generators or large climate model ensembles.
This dissertation investigates the impact of climate change on extreme flood events for all major Bavarian catchments. A hydro-meteorological model chain for the assessment of climate change impacts on the hydrology (scenario - global climate model (GCM) - regional climate model (RCM) - hydrological model) is employed. The model chain uses a Single-Model Initial Condition Large Ensemble (SMILE) of the Canadian Regional Climate Model, version 5 (CRCM5-LE) forced by the Representative Concentration Pathway 8.5 (RCP8.5) emission scenario, to drive the hydrological model WaSiM (Water Balance Simulation Model, formerly WaSiM-ETH). Three scientific publications address different aspects of this model chain regarding its application to simulate high flow events and their change in dynamics (i.e., frequency and intensity) in response to a changing climate.
The first publication addresses the development of the hydrological model itself. The process-based and fully-distributed model WaSiM was set up for 98 catchments of the Bavarian Danube and Main, as well as their tributaries (such as the Inn). Since some of these catchments extend beyond the political borders of Bavaria, the entirety of them all is further referred to as the Hydrological Bavaria. To account for the spatial and temporal dynamics of hydrological extreme events, the model was set up in a high spatiotemporal resolution. Furthermore, regionalized model parameters were determined using a semi-global and semi-automatized approach, focusing on the representation of high flows. To determine the model’s performance to simulate these events a confidence value (Level of Trust, LOT) was introduced which shows the deviation of discharge values of selected return periods (1 in 5-, 10-, 20-years) between model data and observations at the respective gauge. The discharge values were estimated using an extreme value distribution (Generalized Pareto Distribution with Peak over Threshold sampling and L-Moments for parameter estimation). The results show that the model performs sufficiently well with values of the Nash & Sutcliffe Efficiency and Kling-Gupta Efficiency above 0.6 for most of the gauges. The results regarding the LOT, which represents the capability of the model to reproduce high return period events, depict moderate (between 20% and 30% deviation) to very high (less than 10% deviation) confidence for the majority gauges. However, the number of gauges yielding trustworthy results (above moderate LOT) reduces with an increasing return period.
RCM data often exhibit systematic deviations from long term mean observations (bias) which should be removed for climate change impact studies. Hence, the second publication investigated which of the selected methods for bias correction (BC; linear scaling, local intensity scaling, quantile-mapping, qm; yearly and monthly correction factors) is best suited for the adaptation of raw RCM data (by means of their impact on different hydrological indicators) and how these methods affect the climate change signal of different hydrological indicators for a selection of catchments within the Hydrological Bavaria. Although a BC is inevitable in many cases due to a strong bias in precipitation (amounts, seasonal course) and/or temperature, its application is often critically discussed as most approaches result in incoherence between variables and may alter the original climate change signal. As shown in the second publication, the qm approach with monthly correction factors is recommended for the adjustment of RCM outputs for the catchments of the Hydrological Bavaria as it yields either the best adjustment to simulations using observations or performs similarly well than other methods. Further, the presented results of this study illustrate that the employed BC methods affect the change signal of the presented hydrological indicators. Change signals for extreme event indicators are more affected by different BC methods, with more 100% difference in absolute change values in extreme cases, than those of long term mean flow indicators, with differences in relative CCS between 0 and 15 percent points.
The third publication focuses on the main scope of this dissertation: the impact of climate change on the dynamics (i.e., frequency and intensity) of extreme flood events for the 98 catchments of the Hydrological Bavaria focusing on the 100-year flood. For this purpose, the model introduced in the first publication is driven by the CRCM5-LE climate simulations which have been corrected using the qm approach as recommended in the second publication but adapted for daily correction factors. The resulting hydrological SMILE (hydro-SMILE) provides a large database of 1,500 model years per 30-year period (50 members x 30 years) for the analysis of extreme events. A comparison between values for the 100-year flood obtained by a Generalized Extreme Value distribution (GEV) and the empirical probability of exceedance is made to illustrate the benefit of the hydro-SMILE for a robust estimation of extreme flood events. The robust estimation of 100-year flood events further allows for the assessment of possible changes in the frequency and intensity by direct comparison between present and future values. The presented results show the benefit of the hydro-SMILE for the robust estimation of extreme high flow events using empirical probabilities compared to statistical estimates using an extreme value distribution. Furthermore, the results show that for catchments exhibiting a nival (snow) component in their runoff regime a considerable to severe increase in frequency (between 7 and 12 times as frequent) and intensity (between 36% and 104%) of 100-year flood events is expected until the end of the century. In catchments exhibiting a more pluvial influence in their flow regime (especially north of the Alps) these dynamics are less pronounced (at least 10% to 25% increase in intensity for more than 50% of the gauges, up to a maximum between 20% and 44%; at least 1.5 times as frequent for more than 50% of the gauges, up to 3 times as frequent at the maximum) or in individual cases even show a decline in frequency and intensity. Other studies also show this behavior in the dynamics of extreme floods for the upper Danube. However, the methods employed in this dissertation allow for a better quantification of a dynamically changing hydrological system under a transient changing climate.
This dissertation illustrates the results of a state-of-the-art modelling chain employing a single RCM large ensemble driving a single hydrological model under a strong emission scenario to study the changes in dynamics of high flow events in the Hydrological Bavaria.In den letzten 30 Jahren kam es in bayerischen Flusseinzugsgebieten vermehrt zu extremen, teils lokal begrenzten oder weiträumigen Niederschlagsreignissen die zu extremen Hochwässern in den betroffenen Regionen führten, etwa das Pfingsthochwasser 1999 im gesamten Donaugebiet, gefolgt von weiteren Hochwässern in den Jahren 2002, 2005 und 2013. Der zeitliche Abstand dieser Hochwasserereignisse, die nur wenige Jahre trennen, deutet auf eine Zunahme der Häufigkeit dieser schwerwiegenden Ereignisse hin. Da in besiedelten Räumen diese Ereignisse schwere Schäden verursachen und oft auch Menschenleben fordern, erlangen sie erhöhte Aufmerksamkeit in der Öffentlichkeit und Wissenschaft. Extremereignisse wie das 100-jährliche Hochwasser treten ihrer Definition gemäß nur sehr selten auf und sind somit auch in Pegelzeitreihen nur selten zu beobachten. Das 100-jährliche Hochwasser dient allerdings meist als Kriterium für die Entwicklung und Errichtung von Hochwasserschutzmaßnahmen oder Wasserkraftanlagen. Somit ist eine verlässliche Ermittlung, sowie die mögliche Entwicklung dieses Wertes in Zeiten des Klimawandels von großer Bedeutung. Diese kritischen Grenzwerte werden allgemein anhand von existierenden Abflusszeitreihen und verschiedener Methoden der Extremwertstatistik abgeleitet. Da die meisten verfügbaren Zeitreihen für eine robuste empirische Ableitung zu kurz sind, wird die Magnitude des 100-jährlichen Hochwassers durch Extrapolation der statistischen Methoden über die Beobachtungszeitreihe hinaus geschätzt. Um eine verlässlichere Quantifizierung des 100-jährlichen Hochwassers zu ermöglichen und durch den Klimawandel hervorgerufene Änderungen zu berücksichtigen, bedienen sich neue Ansätze der Verwendung hydrologischer Modelle zur Erzeugung langer Abflusszeitreihen basierend auf meteorologischen Daten aus Wettergeneratoren oder großer Klimamodellensembles.
Die vorliegende Dissertation befasst sich mit den Auswirkungen des Klimawandels auf extreme Hochwasserereignisse in Bayerischen Flusseinzugsgebieten. Hierfür wird die hydro-meteorologische Modellkette zur Ermittlung der Auswirkungen des Klimawandels auf die Hydrologie (Szenario - globales Klimamodell (GCM) - regionales Klimamodell (RCM) - hydrologisches Modell) herangezogen. Die Modellkette verwendet ein Single-Model Initial Condition Large Ensemble (SMILE) eines RCM, das Canadian Regional Climate Model, Version 5 Large Ensemble (CRCM5-LE) unter Verwendung des Representative Concentration Pathway 8.5 (RCP8.5) Emissionsszenario als Antrieb für das hydrologische Modell WaSiM (Water Balance Simulation Model, ehemals WaSiM-ETH). In drei wissenschaftlichen Publikationen werden verschiedene Aspekte dieser Modellkette im Hinblick auf ihre Anwendung zur Simulation von Hochwasserereignissen und der durch den Klimawandel hervorgerufenen Dynamik (Intensität und Häufigkeit) dieser Ereignisse untersucht.
Die erste Publikation befasst sich mit der Erstellung des hydrologischen Modells. Hierfür wurde das prozessbasierte, flächenhaft differenziert arbeitende Modell WaSiM für 98 Einzugsgebiete der bayerischen Donau und des Main, sowie deren Zuflüsse (z.B. Inn) verwendet. Da einige dieser Einzugsgebiete über das politische Bayern hinaus reichen, wird ihre Gesamtheit im Folgenden als Hydrologisches Bayern bezeichnet. Um der räumlich-zeitlichen Dynamik hydrologischer Extremereignisse gerecht zu werden, wurde für das Modell eine hohe räumliche und zeitliche Auflösung gewählt. Zudem wurden regional einheiltiche Modellparameter in einem semi-globalen und semi-automatisierten Verfahren ermittelt, mit dem Fokus auf die Abbildung von Hochwasserereignissen. Zur Bewertung der Performanz hinsichtlich der Simulation dieser Ereignisse wurde ein Vertrauenswert (Level of Trust, LOT) eingeführt, der die Abweichung für Abflusswerte ausgewählter Hochwasserjährlichkeiten (5-, 10-, 20-jährlich) aus Modell und Beobachtungen am jeweiligen Pegel angibt. Die Abflusswerte wurden dabei durch eine Extremwertverteilung (Generalized Pareto Distribution; Peak over Threshold sampling; L-Moments zur Parameterschätzung) ermittelt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Performanz des Modells, die an den meisten betrachteten Pegeln eine Nash & Sutcliffe Effizienz sowie eine Kling-Gupta Effizients über 0.6 erreicht, zufriedenstellend ist. Die Ergebnisse zum LOT, welche die Fähigkeit des Modells zur Abbildung von Hochwässern hoher Jährlichkeiten widerspiegelt, zeigen für die Mehrheit der Pegel einen moderaten (zwischen 20% und 30 % Abweichung) bis sehr hohen (unter 10% Abweichung) Vertrauenswert. Die Anzahl vertrauenswürdiger Pegel reduziert sich allerdings mit einer ansteigenden Jährlichkeit.
RCM Daten weisen häufig systematische Abweichungen vom langjährigen Mittel der Beobachtungen auf (Bias), die für Klimwandelfolgestudien entfernt werden müssen. Daher wurde in der zweiten Publikation für ausgewählte Einzugsgebiete des hydrologischen Bayerns untersucht, welche der ausgewählten Methoden zur Bias-Korrektur (BC; linear scaling; local intensity scaling; quantile-mapping, qm; monatliche und jährliche Korrekturfaktoren) am besten für eine Anpassung roher RCM Daten geeignet ist (anhand ihres Einflusses auf unterschiedliche hydrologische Indikatoren) und welche Auswirkungen diese Methoden auf das Änderungssignal verschiedener hydrologischer Indikatoren haben. Obwohl eine Bias-Korrektur in vielen Fällen aufgrund starker Abweichungen im Niederschlag (Menge, saisonaler Verlauf) und/oder in der Temperatur unumgänglich ist, ist sie aufgrund möglicher Inkohärenz zwischen den Variablen und möglichen Auswirkungen auf das ursprüngliche Klimawandelsignal umstritten. Wie in der zweiten Publikation gezeigt, wird der qm Ansatz mit monatlichen Korrekturfaktoren für eine Anpassung der RCM Ergebnisse für die Einzugsgebiete des Hydrologischen Bayerns empfohlen, da diese Methode entweder zur besten Anpassung an die Simulationen angetrieben durch beobachtete Werte führt, oder verglichen mit anderen Methoden vergleichbare Resultate erzielt. Weiter zeigen die Ergebnisse der Studie, dass die verwendeten BC Methoden das Änderungssignal der gezeigten hydrologischen Indikatoren beeinflusst. Dabei sind Signale von Extremereignissen mit Abweichungen im absoluten Wert von teils mehr als 100% in extremen Fällen stärker betroffen als die Signale langjähriger Mittel, die Änderungen im Signal zwischen 0 und 15 Prozentpunkten ausweisen.
Die dritte Publikation befasst sich mit Kernthema der Dissertation: den Auswirkungen des Klimawandels auf die Dynamik (Intensität und Häufigkeit) extremer Hochwasserereignisse in den 98 Einzugsgebieten des Hydrologischen Bayerns mit Fokus auf das 100-jährliche Hochwasser. Für diese Untersuchung wird das in der ersten Publikation beschriebene Modell durch Daten des CRCM5-LE angetrieben, die mittels der in der zweiten Publikation empfohlenen qm Methode korrigiert wurden, allerdings angepasst für tägliche Korrekturfaktoren. Das dadurch entstehende hydrologische SMILE (hydro-SMILE) bietet eine umfassende Datengrundlage von 1.500 Modelljahren pro 30-Jahres Zeitraum (50 Member x 30 Jahre) für die Analyse von Extremereignissen. Ein Vergleich zwischen den Werten für das 100-jährliche Hochwasser, die anhand der Generalized Extreme Value distribution (GEV) und der empirischen Überschreitungswahrscheinlichkeit ermittelt wurden, wurde durchgeführt, um den Vorteil eines hydro-SMILE für eine robuste Schätzung dieser Extremereignisse zu veranschaulichen. Anhand dieser robusten Werte für das 100-jährliche Hochwasser kann eine mögliche Änderung in Häufigkeit und Intensität dieser Ereignisse durch einen direkten Vergleich vergangener und zukünftiger Werte ermittelt werden. Die Ergebnisse zeigen den Vorteil des hydro-SMILE für eine robuste Abschützung extremer Hochwasserereignisse unter Verwendung empirischer Wahrscheinlichkeiten im Vergleich zur statistischen Schätzung durch eine Extremwertverteilung. Weiterhin zeigen die Ergebnisse, dass in Einzugsgebieten mit nival beeinflusstem Abflussregime eine deutliche bis starke Zunahme von Häufigkeit (zwischen 7 bis 12 mal häufiger) und Intensität (zwischen 36% und 104%) des 100-jährlichen Ereignisses gegen Ende des Jahrhunderts zu erwarten ist. In Einzugsgebieten mit zunehmend pluvial beeinflusstem Regime (vor allem nördlich der Alpen) ist diese Entwicklung weniger stark ausgeprägt (eine Zunahme der Intensität von mindestens 10% bis 25% für mehr als 50% der Pegel; bis zu einem Maximum zwischen 20% und 44%; mindestens 1,5 mal bis zu maximal 3 mal häufiger) oder zeigt in Einzelfällen sogar eine Abnahme der Häufigkeit und Intensität. Vergleichbare Studien zeigen ebenfalls dieses Verhalten für das Gebiet der oberen Donau. Allerdings erlauben die in dieser Dissertation verwendeten Methoden eine bessere Quantifikation eines sich dynamisch verändernden hydrologischen Systems unter transienten Klimawandelbedingungen.
Diese Dissertation zeigt die Resultate einer aktuellen Modellkette, die ein einzelnes RCM Large Ensemble mit einem starken Emissionsszenario als Antrieb für ein hydrologisches Modell verwendet, um Änderungen in der Dynamik von Hochwasserereignissen innerhalb des Hydrologischen Bayerns zu untersuchen
Konfirmatorische Studie zur klinischen Vergleichbarkeit der effektiven Anwendung von alloplastischem Hautersatz (Suprathel®) mit modifiziertem Polyurethan Folienverband in der Lokaltherapie von Spalthautentnahmestellen am Oberschenkel
Get PDFHintergrund: Die Hebemorbidität nach Spalthauttransplantation kann zu erheblichen Problemen wie Schmerzen, verlängerte Reepithelisierungszeit, schlechter Narbenqualität sowie Wundheilungsstörungen führen. Verschiedene Arten zur Wundbehandlung der Spenderstelle stehen zur Verfügung. Die Studie vergleicht die Verwendung einer Polylactid-Membran (PLM) (Suprathel®, Polymedics, Denkendorf; Deutschland) und einer Polyurethanfolie (PU) (OpSite®, Smith&Nephew, London, UK) als Wundauflage für Spenderstellen von Spalthauttransplantaten.
Methode: In dieser zweizentrischen, prospektiven und randomisierten Studie wurden 60 Patienten mit einer Ratio von 1:1 eingeschlossen. Nach der Hautentnahme am Oberschenkel erfolgte eine Versorgung mit der Polylactid-Membran (Suprathel®) (n=30) oder Polyurethanfolie (n=30). Die Narbenqualität wurde anhand der Vancouver Scar Scale (VSS) erhoben. Die Schmerzen wurden sowohl in Ruhe als auch während des Verbandwechsels und Mobilisation mittels der Visual Analog Scale (VAS) bewertet. Kosten und Anzahl der Verbände sowie die Eigenschaften der Narben (Juckreiz, Trockenheit und Steifheit) wurden einzeln dokumentiert. Die Lebensqualität konnte durch den spezifischen Fragebogen SF-36 nach dem ersten und dritten postoperativen Monat erhoben werden.
Ergebnisse: In Bezug auf die Zeit bis zur vollständigen Reepithelisierung waren beide Wundauflagen gleichwertig. Die PLM-Wundauflage war bei der subjektiven Beurteilung der Menge an postoperativer Exsudation überlegen. Die Gesamtsumme der VSS war 3 Monate postoperativ in der PLM-Gruppe signifikant niedriger (p=0,049). Die Einzelparameter der VSS, Durchblutung und Pigmentierung, erhielten eine signifikant niedrigere Punktezahl bei PLM (p=0,028 und p=0,003). Schmerzen beim Wechsel des Wundverbandes und bei Mobilisierung waren bei Patienten in der PLM-Gruppe signifikant niedriger (p<0,001 und p=0,005). Darüber hinaus war die Anzahl der benötigten Verbandswechsel sowie der Zeitaufwand in der PLM-Gruppe signifikant geringer (p=0,018 und p<0,001). Hinsichtlich der Kosteneffizienz war die PU signifikant günstiger als PLM (Mittelwert [€]: Polyurethanfolie 67,83 (30,5), Suprathel® 162,79 (115), p<0.001).
Schlussfolgerungen: Die PLM teilt viele Eigenschaften eines idealen Wundverbandes für die Spenderstelle einer Spalthautentnahme mit guter Wirkung auf Wundheilung und Schmerzreduktion. Obwohl die PLM weniger kosteneffizient ist als die PU, ist es aufgrund seines Komforts und seiner Wirksamkeit eine zuverlässige und solide Behandlungsalternative für Spalthauttransplantatentnahmestellen. Spezielle Gruppen wie Kinder oder multimorbide Patienten, können von den Vorteilen profitieren.Backround: Split-thickness skin grafting can lead to significant problems at the donor site wound such as pain, prolonged re-epithelialization time, scar outcome and wound healing problems. Several types of donor site wound dressings are available. This study compared the use of a polylactide membrane (PLM) (Suprathel®, Polymedics, Denkendorf; Deutschland) and a polyurethane film (PU) (OpSite®, Smith&Nephew, London, UK) as wound dressings for donor sites of split-thickness skin grafts.
Methods: This multicenter, prospective, randomized study included 60 patients with a 1:1 ratio. Skin graft donor sites were treated with the polylactide membrane (Suprathel®) (n=30) versus polyurethane film (n=30). Scar quality was assessed using the Vancouver Scar Scale (VSS). Pain was assessed at rest, during dressing change and mobilization using the Visual Analog Scale (VAS). Cost and number of dressings as well as scar characteristics (itching, dryness, and stiffness) were documented individually. Quality of life could be assessed by the specific questionnaire SF-36 after the first and third postoperative month.
Results: In terms of time to complete re-epithelialization, both wound dressings were equivalent. The PLM was clearly superior in assessing the amount of postoperative exudation. The total amount of VSS three months postoperatively was significantly lower in the PLM group (p=0.049). The individual parameters of VSS, vascularity and pigmentation, received a significantly lower score with PLM (p=0.028 and p=0.003). Pain during dressing change and mobilization was significantly lower in patients in the PLM group (p<0.001 and p=0.005). In addition, the number of dressing changes required, and the time were significantly lower in the PLM group (p=0.018 and p<0.001). In terms of cost effectiveness, PU was significantly cheaper compared to PLM (mean[€]:polyurethan film 67,83 (30,5), Suprathel® 162,79 (115), p<0.001).
Conclusions: PLM shares many characteristics of an ideal wound dressing for the split-thickness skin graft donor site, with a good impact on wound healing and pain. Although it is less cost effective as the polyurethan film, the comfort and effectiveness of PLM makes it a reliable and solid treatment alternative when dealing with split-thickness skin graft donor sites. Special groups such as children or multimorbid patients, may benefit
Assoziationsuntersuchung von Polymorphismen des HOMER1-Gens mit Auswirkungen auf die N1-Amplitude im Elektroenzephalogramm bei Schizophrenie
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Psychosoziale Belastungsfaktoren im Erkrankungsverlauf bei Jugendlichen mit psychischen Störungen
Get PDFTheoretischer Hintergrund und Ziele: Psychische Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen sind derzeit von größter gesundheitspolitischer Relevanz. Hinsichtlich der Ätiologie und Entwicklung der meisten psychischen Erkrankungen wird von einem multifaktoriellen Entstehungsmodell mit biopsychosozialem Wechselspiel von Risiko- und Schutzfaktoren ausgegangen. Die Erforschung dieser Einflussfaktoren, insbesondere bei psychisch erkrankten Jugendlichen, ist für Präventionsmaßnahmen und den Erkenntnisgewinn über mögliche Auswirkungen auf das Therapieergebnis wesentlich. Ziele dieser Studie waren Vergleiche der Ausprägungen identifizierter Risiko- und Schutzfaktoren zwischen einer Patientenstichprobe stationärer Jugendlicher und der Allgemeinbevölkerung. Zudem wurden die Ausprägungen der Faktoren zwischen den häufigsten Behandlungsdiagnosen der Patientenstichprobe verglichen sowie mögliche Zusammenhänge zwischen diesen Faktoren und einer psychischen Erkrankung analysiert.
Material und Methodik: Im Rahmen der Routinediagnostik der Schön Klinik Roseneck wurden bei jugendlichen Patienten* (N = 451) nach stationärer Aufnahme anhand eines Online-Fragebogensets folgende Faktoren erfasst: Geschlecht, Alter und Behandlungsdiagnosen, derzeitige Tätigkeit und Schulart, Nationalität/Muttersprache, Wohnsituation und Tagesstruktur, Elterliche Konflikte, Familienanamnese, Onlinesuchtverhalten und Mediennutzung, Mobbing und Cybermobbing, Schulangst, Resilienz, Erziehungsverhalten, Tabak-, Alkohol- und Drogenkonsum, traumatische Erfahrungen, Stärken und Schwächen.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse bestätigten, dass der Großteil der erhobenen Risikofaktoren der Patientenstichprobe stärker ausgeprägt war als in der Allgemeinbevölkerung. Resilienz als Schutzfaktor wies hingegen deutlich geringere Werte auf. Große Unterschiede zeigten sich in den Themenbereichen Onlinesuchtverhalten (Nutzungsdauer) und Mediennutzung zur Gefühlsregulation, Mobbing, Schulangst, traumatische Erfahrungen (emotionaler Missbrauch) und Stärken und Schwächen (emotionale Probleme, Probleme mit Gleichaltrigen). Vor allem diese Risikofaktoren und die gering ausgeprägte Resilienz müssen in der Prävention und Therapie berücksichtigt werden. Im Vergleich zwischen den drei Hauptdiagnosegruppen Depression F32/F33, Anorexia nervosa F50.0/1 und Zwangsstörung F42 stellte sich heraus, dass depressive Patienten fast durchgehend eine größere Belastung zeigten. Daher können diese als Hochrisikogruppe hinsichtlich der untersuchten Risiko- und Schutzfaktoren angesehen werden.
* In dieser Arbeit wird aus Gründen der besseren Lesbarkeit das generische Maskulinum verwendet
Functional dissection of the two domains of Tim50, the main receptor of the TIM23 complex
Get PDFMitochondria, though commonly known as ‘powerhouses of the cell’, are not only involved in the energy production but rather represent a central biosynthetic and signalling hub for many essential cellular processes, ranging from metabolite synthesis and degradation to apoptosis. Even though mitochondria possess their own genome, this genome only encodes for a very limited number of proteins and therefore mitochondrial biogenesis requires import of over 1000 different nuclearencoded proteins from the cytosol. The vast majority of these proteins carry cleavable, N-terminal presequences that target proteins to the mitochondrial matrix in a process mediated by two highly specific protein translocases, the TOM and TIM23 complexes in the outer and inner membranes, respectively. Several components of the TOM and TIM23 complexes form an intricate network of protein–protein interactions in the intermembrane space (IMS) that coordinates transfer of precursor proteins from the outer to the inner mitochondrial membrane. Through interactions with incoming precursor proteins and multiple subunits of both translocases, Tim50 is the central player in this network and as the major receptor subunit of the TIM23 complex involved in the recognition and coordinated transfer of precursor proteins. The functionally relevant part of Tim50, its IMS-exposed segment, was proposed to consist of two domains – the core and the presequence-binding domain (PBD). Understanding how the two domains of Tim50 in the IMS contribute to the function of Tim50 is very limited. This study provides new molecular insights into the functions and interaction partners of the individual domains of Tim50, as well as their interplay in the IMS and how they coordinate the translocation of proteins across two mitochondrial membranes.
In vivo analysis performed in this thesis demonstrated that the deletion of either the core domain or PBD of Tim50 is lethal for yeast cells, showing that both domains of Tim50 in the IMS have a role essential for cell viability. Surprisingly, when expressed in trans, the two domains of Tim50 reconstituted the function of the full-length protein. Biochemical and genetic experiments performed with this 50split strain revealed that the core domain contains the main presequence-binding site and is the main recruitment point of Tim50 to the TIM23 complex, with a supporting role of the PBD. On the other hand, a critical role of the PBD appears to be in coordinating, directly or indirectly, the cooperation of the TOM and TIM23 complexes. Therefore, the two domains of Tim50 in the IMS both have essential but distinct roles during translocation of proteins into mitochondria.
In summary, this study provides a compelling example of how to use experimental domain splitting to analyse functions and interactions of membrane proteins within multi-subunit complexes. A combination of genetic and biochemical assays made it possible to assign the critical functions of Tim50 to its individual domains and show that, together, they coordinate translocation of proteins across two mitochondrial membranes.Mitochondrien, die gemeinhin als „Kraftwerke der Zelle“ bezeichnet werden, sind nicht nur an der Energieerzeugung beteiligt. Vielmehr stellen sie eine zentrale Biosynthese- und Signaltransduktionsdrehscheibe für viele wichtige zelluläre Prozesse dar, die von der Synthese sowie dem Abbau von Metaboliten bis hin zur Apoptose reichen. Obwohl Mitochondrien ein eigenes Genom besitzen, kodiert dieses nur für eine sehr begrenzte Anzahl von Proteinen, sodass die mitochondriale Biogenese den Import von über 1000 verschiedenen im kern-kodierten Proteinen aus dem Zytosol erfordert. Die überwiegende Mehrheit dieser Proteine trägt ab spaltbare N-terminale Präsequenzen, die die Proteine in die mitochondriale Matrix dirigieren. Dieser Vorgang wird durch zwei hochspezifische Proteintranslokasen, die TOM- und TIM23-Komplexe in der äußeren sowie inneren Mitochondrienmembran, vermittelt. Mehrere Komponenten der TOM- und TIM23-Komplexe bilden
ein kompliziertes Netzwerk aus Protein-Protein-Interaktionen im Intermembranraum, welches die Übergabe von Vorläuferproteinen von der äußeren zur inneren Mitochondrienmembran koordiniert. Durch Interaktionen mit ankommenden Vorläuferproteinen und mehreren Untereinheiten beider Proteintranslokasen ist Tim50 der zentrale Akteur in diesem Netzwerk und als wichtigste Rezeptoruntereinheit des TIM23-Komplexes an der Erkennung und der koordinierten Übergabe von Vorläuferproteinen beteiligt. Es wurde vorgeschlagen, dass der funktionell relevante Teil von Tim50, sein Intermembran-exponiertes Proteinsegment, aus zwei Domänen besteht - die Kern- und die Präsequenz-bindende Domäne (PBD). Das Verständnis darüber, wie die beiden Domänen im Intermembranraum zur Funktion von Tim50 beitragen, ist sehr begrenzt. Diese Studie liefert neue molekulare Erkenntnisse über die Funktionen und Interaktionspartner der einzelnen Domänen von Tim50 sowie über ihr Zusammenspiel im Intermembranraum und darüber, wie sie die Translokation von Proteinen durch zwei mitochondriale Membranen koordinieren.
In vivo-Analysen im Rahmen dieser Arbeit, haben gezeigt, dass die Deletion der Kerndomäne oder der PBD von Tim50 für Hefezellen tödlich ist, was darauf hindeutet, dass beide Domänen von Tim50 im Intermembranraum eine für die Lebensfähigkeit der Zellen wichtige Rolle spielen. Überraschenderweise konnte die Koexpression beider Tim50 Domänen in trans die Funktion des Volllängenproteins wiederherstellen. Biochemische und genetische Experimente mit dem sogenannten 50split-Stamm zeigten, dass die Kerndomäne die Hauptbindestelle für Präsequenzen enthält und für Tim50 der Hauptrekrutierungsort zum TIM23-Komplex ist, wobei die PBD dabei eine unterstützende Rolle besitzt. Andererseits scheint die PBD direkt oder indirekt bei der Koordinierung der Zusammenarbeit der TOM- und TIM23-Komplexe beteiligt zu sein. Die beiden Domänen von Tim50 im Intermembranraum spielen also beide eine wesentliche, aber unterschiedliche Rolle bei der Translokation von Proteinen in die Mitochondrien.
Zusammengefasst liefert diese Arbeit ein überzeugendes Beispiel, wie die experimentelle
Aufspaltung von Proteindomänen zur Analyse der Funktionen und Interaktionen von
Membranproteinen innerhalb von Proteinkomplexen mit mehreren Untereinheiten eingesetzt werden kann. Durch eine Kombination aus genetischen und biochemischen Experimenten konnten die kritischen Funktionen von Tim50 seinen einzelnen Domänen zugeordnet werden, und gezeigt werden, dass sie zusammen die Translokation von Proteinen durch zwei mitochondriale Membranen koordinieren
