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The influence of individual preferences, institutional conditions, and their antecedents on academic research careers of life scientists
Get PDFKlonierung und pharmakologische Charakterisierung der caninen Opioidrezeptoren
Get PDFOpioidanalgetika weisen beim Hund tierartliche Unterschiede im Wirkprofil auf, die nicht durch pharmakokinetische Besonderheiten im Arzneimittelmetabolismus erklärt werden können. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es daher, die caninen µ und k-Opioidrezeptoren (OPRM1 und OPRK1) zu klonieren und die Ligandenprofile der therapeutisch eingesetzten Opioidanalgetika an den exprimierten Rezeptoren zu charakterisieren.
Die Klonierung der caninen Opioidrezeptoren erfolgte mit speziell abgeleiteten PCR-Primern, da das Hundegenom nur unvollständig sequenziert war und die annotierten Opioidrezeptorgene fehlerhaft waren. Die isolierten cDNA-Sequenzen des OPRM1 und des OPKR1 konnten daraufhin strukturell mit anderen Spezies verglichen werden.
In einem nächsten Schritt wurden die pharmakologischen Wirkprofile von Opioidanalgetika anhand der stabil in HEK 293-Zellen exprimierten MOR und KOR charakterisiert. Dabei wurde die Affinität mit Hilfe der Radioligandenbindung und die intrinsische Aktivität anhand der stimulierten MAP-Kinase Aktivität bestimmt. Daraus wurden individuelle Ligandenprofile für den Hund erstellt und mit denjenigen für den MOR der Ratte und den KOR des Menschen verglichen. Trotz einiger Aminosäuresubstitutionen in den caninen Opioidrezeptoren waren keine funktionellen Unterschiede in den Ligandenprofilen der vollen µ-Agonisten (Fentanyl und Levomethadon), jedoch eine Auswirkung auf die funktionellen Eigenschaften partieller Agonisten zu beobachten. Vor allem bei Morphin ist am caninen MOR eine, um den Faktor 6,3 höhere Affinität im Vergleich zum Rezeptor der Ratte und eine starke partielle Aktivität zu beobachten. Morphin stellt beim Hund ebenfalls einen starken partiellen Agonisten am KOR dar, wenn auch bei einer um den Faktor 63 niedrigeren Affinität verglichen mit dem MOR. Butorphanol weist dagegen eine um den Faktor 3,2 niedrigere Affinität am KOR des Hundes im Vergleich zum Rezeptor des
Menschen auf, stellt jedoch beim Hund einen vollen Agonisten an diesem Rezeptor dar. Am MOR des Hundeszeigt Butorphanol dagegen keine intrinsische Aktivität obwohl es eine um den Faktor 10 höhere Affinität als am KOR aufweist. Schließlich weist Buprenorphin am MOR des Hundes keine nennenswerte intrinsische Aktivität auf, obwohl es eine vergleichbare Affinität zum Rezeptor der Ratte besitzt. Am KOR des Hundes besitzt Buprenorphin dagegen nur eine äußerst niedrige Affinität und geringe partielle intrinsische Aktivität.
Zusammenfassen können die erarbeiteten Ligandenprofile die tierartlichen Unterschiede in den Indikationsgebieten der zugelassenen Tierarzneimittel erklären. Butorphanol besitzt einerseits gute analgetische Eigenschaften beim viszeralen Schmerz, wirkt aber andererseitsin den klinisch verwendeten Dosierungen stark sedativ. Dies konnte hier durch seine volle intrinsische Aktivität am KOR bei gleichzeitig hoher Affinität und keiner signifikanten intrinsischen Aktivität am MOR erklärt werden. Der klinische Einsatz von Buprenorphin dagegen ist beim Hund zu hinterfragen, da es nur einen schwachen partiellen Agonisten am KOR und Antagonisten am MOR darstellt.Opioid analgesics exhibit species-specific differences in their efficacy profile in dogs, which cannot be explained by pharmacokinetic characteristics in drug metabolism. Therefore, the objective of the present work was to clone the canine µ and k opioid receptors (OPRM1 and OPRK1) and to characterize the ligand profiles of the therapeutically used canine opioid analgesics at the expressed receptors.
Cloning of the canine opioid receptors was performed using specially derived PCR primers because the canine genome was incompletely sequenced and the annotated opioid receptor genes were erroneous. The isolated cDNA sequences of OPRM1 and OPKR1 could then be compared structurally with other species.
In a next step, the pharmacological action profiles of opioid analgesics were characterized using MOR and KOR stably expressed in HEK 293 cells. Affinity was determined using radioligand binding and intrinsic activity was determined using stimulated MAP kinase activity. From this, individual ligand profiles were generated for the dog and compared with those for the rat MOR and the human KOR. Despite some amino acid substitutions in the canine opioid receptors, no functional differences were observed in the ligand profiles of the full µ-agonists (fentanyl and levomethadone), but an effect on the functional properties of partial agonists was observed. In particular for morphine, by a factor of 6.3 higher affinity is observed at the canine MOR compared to the rat receptor and additionally a strong partial activity is detected. Morphine is also a strong partial agonist at the KOR in dogs, albeit with a 63-fold lower affinity compared with MOR. Butorphanol, on the other hand, has a 3.2-fold lower affinity at the canine KOR compared with the human receptor, but represents a full agonist at this receptor in the dog. In contrast, at the canine MOR, butorphanol shows no intrinsic activity, although it has a factor of 10 higher affinity than at the KOR. Finally, buprenorphine has no appreciable intrinsic activity at the canine MOR, although it has comparable affinity for the rat receptor. In contrast, at the canine KOR, buprenorphine has extremely low affinity and only weak partial intrinsic activity.
In summary, the elaborated ligand profiles can explain the animal-species differences in the indications of the approved veterinary drugs. On the one hand, butorphanol has good analgesic properties in visceral pain, on the other hand it has a strong sedative effect at the clinically used doses. This is shown here by its full intrinsic activity at the KOR with simultaneous high affinity and no significant activity at the MOR. The clinical use of buprenorphine, on the other hand, is to be questioned for dogs because it is only a weak partial agonist at the KOR and antagonist at the MOR
Individualisierung und klinische Prozessoptimierung in der kieferorthopädischen Diagnostik und Therapie durch digitale Technologien und biomechanische Simulationssysteme
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Genetically- and spatially-defined basolateral amygdala neurons control food consumption and social interaction
Get PDFThe basolateral amygdala (BLA) contains discrete neuronal circuits that integrate positive or negative emotional information and drive the appropriate innate and adaptive behavior. Whether these circuits consist of genetically-identifiable and anatomically segregated neuron types, is currently debated. Also, our understanding of the response patterns and behavioral spectra of genetically-identifiable BLA neurons is limited. Here, we classified 11 glutamatergic BLA cell types and their spatial distribution. Several clusters were enriched in lateral versus basal amygdala, others were enriched in either anterior or posterior regions of the BLA. We further found that two BLA subpopulations innately responded to valence-specific stimuli, whereas one represented both aversive and social cues. Positive-valence BLA neurons promoted normal feeding, while mixed selectivity neurons promoted fear learning and social interactions. These findings enhance our understanding of cell type diversity and spatial organization of the BLA and the role of distinct BLA populations in representing valence-specific and mixed stimuli
Development of realistic simulations for the polarization of the cosmic microwave background
Get PDFPolarization of the cosmic microwave background (CMB) can help probe cosmic inflation (via the measurement of primordial B modes) and test parity-violating physics (via the detection of cosmic birefringence). These promising opportunities are driving the development of a number of new ground-based, balloon-borne and space-based CMB experiments. However, for these ambitious missions to be successful, systematic effects must be precisely controlled and accurately mitigated.
To this end, some next-generation CMB experiments (including LiteBIRD) will use rotating half-wave plates (HWPs) as polarization modulators. Ideally, this choice should completely remove the 1/f noise component in the observed polarization and reduce the intensity-to-polarization leakage, thus mitigating two important systematic effects. However, any real HWP is characterized by non-idealities which, if not properly treated in the analysis, can lead to additional systematics.
In this thesis, after briefly introducing the science case, we discuss the macro steps that make up any CMB experiment, introduce the HWP, and present a new time-ordered data (TOD) simulation pipeline tailored to a LiteBIRD-like experiment that can return TOD and binned maps for realistic beams and HWPs.
We show that the simulation framework can be used to study how the HWP non-idealities affect the measured cosmic birefringence angle, resulting in a bias of a few degrees for a realistic choice of HWP. We also derive analytical formulae that model the observed temperature and polarization maps and test them against the output of the simulation.
Finally, we present a simple, semi-analytical end-to-end model to propagate the HWP non-idealities through the macro-steps that make up any CMB experiment (observation of multi-frequency maps, foreground cleaning, and power spectra estimation) and compute the HWP-induced bias on the estimated tensor-to-scalar ratio, r, finding that the HWP leads to an underestimation of r. We also show how gain calibration of the CMB temperature can be used to partially mitigate the non-idealities' impact and present a set of recommendations for the HWP design that can help maximize the benefits of gain calibration
Stochastic processes as surrogate models for dynamical systems in magnetic confinement fusion
Get PDFWhen designing machine learning (ML) models for scientific applications, a key point is to incorporate a priori domain-specific information in the model. Especially, when constructing reduced complexity models as surrogates, we need to ensure that the mathematical and physical properties of the underlying system are reflected correctly by the ML model.
The first part of this thesis focuses on physics-consistent Gaussian processes (GPs) that respect laws of physics by design. This stands in contrast to so-called physics-informed regressors that incorporate physical constraints weakly through the loss function.
In scenarios where data originate from underlying linear partial differential equations (PDEs) with localized sources, the proposed model is a superposition of a Gaussian process with a specialized kernel that is constructed to exactly fulfill the homogeneous part of the PDE while a linear model is used for sources.
The specialized kernel ensures an exact correspondence and physical interpretability of hyperparameters allowing insights into the underlying physical characteristics.
Physics-consistent GPs are then extended to model mappings in the phase space of Hamiltonian systems. Here, we propose a surrogate model based on multi-output GPs deploying derivative information with a matrix-valued covariance function to fully preserve the symplecticity of the Hamiltonian flow and thus conserve integrals of motion.
The proposed method is related to geometric integration methods, but models the flow map with larger time steps, accelerating long-term computations. In chaotic systems, the symplectic surrogate model can not only be used for faster computations but also for early classification of chaotic versus regular trajectories, based on the calculation of Lyapunov exponents directly available from the surrogate model.
One particular challenge in applying ML models to problems in plasma physics is the lack of labeled data for training larger models. Usually, physical experiments are extremely expensive and with regard to future fusion reactors, sufficient data will not be available until operations start.
The second part of this thesis treats data augmentation via robust surrogate models of multivariate time series data to mitigate this problem. We apply Student- process regression in a state space formulation to ensure reliable uncertainty estimates despite outliers. This reduces computational complexity and allows us to use the model for high-resolution time series. We are using different approaches in this regard. One approach assumes uncorrelated input signals and induces correlations and cross-correlations via coloring transformations in a post-processing step. Another technique immediately incorporates correlations by using a multivariate Matérn kernel. Both approaches are found to be well-suited for data imputation and augmentation for multichannel time series sensor data with outliers
Psychosoziale Determinanten von Körperakzeptanz und Lebensqualität bei Frauen mit Adrenogenitalem Syndrom
Get PDFBeim Adrenogenitalen Syndrom (AGS) handelt es sich um eine der häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen, welche durch Enzymdefekte zu einer Störung der Steroidsynthese führt. Das AGS ist charakterisiert durch einen Cortisol- und in schweren Fällen auch Aldosteronmangel, sowie einen ACTH vermittelten Androgenexzess. Die Erkrankung hat durch den Androgenexzess insbesondere für betroffene Frauen weitreichende Konsequenzen. So kommt es durch den pränatalen Androgenexzess in der embryonalen Entwicklung zur Virilisierung der äußeren Genitale, was häufig operative Eingriffe notwendig macht. Zudem leiden die Patientinnen häufiger unter Hirsutismus, Akne, Zyklusstörungen und auch Infertilität. Auch zeigt sich ein deutlicher psychosozialer Einfluss. Frauen mit AGS sind häufiger bi- oder homosexuell, befinden sich seltener in Partnerschaften, äußern häufiger Bedenken bezüglich Sexualität und sind unzufriedener mit ihrem Sexualleben. Außerdem berichten sie häufiger von erlebter Stigmatisierung in Bezug auf ihr Geschlecht und ihr körperliches Erscheinungsbild und zeigen häufiger Geschlechts-untypisches Verhalten.
Die oben aufgeführten Gründe legen nahe, dass es bei betroffenen Frauen mit AGS zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität als auch der Körperakzeptanz kommen kann. Für die Therapie und Betreuung dieser Patientinnen sollten jedoch sowohl einzelne positive als auch negative Einflussfaktoren auf das Outcome der Patientinnen identifiziert werden, sodass diese gezielt verstärkt oder behoben werden können.
Die Datenerhebung dieser klinischen, retrospektiven Studie erfolgte im Rahmen der dsd-LIFE Studie zu Varianten der Geschlechtsdifferenzierung in 14 spezialisierten Zentren in Europa und ermöglichte somit eine große Stichprobengröße von 203 Patientinnen mit AGS. Die Datenerhebung erfolgte mithilfe eines Fragebogens und einer optionalen körperlichen Untersuchung.
Die Lebensqualität wurde anhand des WHOQOL-BREF erhoben, welcher die Domänen der physischen, psychischen, umweltbezogenen und sozialen Lebensqualität umfasst. Die Körperakzeptanz wurde anhand der Body-image Skala erhoben. Zusätzlich wurde die Zufriedenheit der Betroffenen mit der professionellen Betreuung und der sozialen Unterstützung in verschiedenen Lebensphasen abgefragt.
Unserer Ergebnisse zeigten eine verminderte Körperakzeptanz bei Frauen mit AGS im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe. Außerdem fanden wir eine verminderte Lebensqualität in Bezug auf die physische, psychologische und soziale Lebensqualität im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte. Des Weiteren konnten wichtige psychosoziale Einflussfaktoren auf die Lebensqualität und Körperakzeptanz für Frauen mit AGS nachgewiesen werden. So konnte die Zufriedenheit mit der professionellen Betreuung in den letzten 12 Monaten als signifikant positiver Prädiktor für die Lebensqualität identifiziert werden. Unzufriedenheit mit der Betreuung im Kindes- und Jugendalter und mit der allgemeinen Unterstützung in verschiedenen Lebensphasen erwies sich als signifikant negativer Prädiktor für die Lebensqualität als auch Körperakzeptanz.
Bezüglich psychologischer Betreuung zeigte sich, dass mit etwa 18% der befragten Patientinnen nur ein geringer Anteil eine solche psychologische Betreuung in der Kindheit und Jugend, sowie im Erwachsenenalter erhalten hatten.
Zusammenfassend fanden wir in unserer Kohorte eine verminderte Lebensqualität und Körperakzeptanz bei Frauen mit AGS. Beide Endpunkte dieser Studie scheinen maßgeblich durch die Zufriedenheit der Patientinnen mit der erhaltenen professionellen Betreuung und sozialen Unterstützung über die Lebensspanne beeinflusst zu sein. Für eine optimale Betreuung dieser Patientinnen über die gesamte Lebensspanne sollte eine Anbindung an ein spezialisiertes Zentrum mit einem multidisziplinären Therapiekonzept erfolgen. Insbesondere die Schulung für sensible Themen, sowie die Sensibilisierung des sozialen Umfelds und der Angehörigen sollte hierbei berücksichtigt werden. Zudem zeigen unsere Daten einen deutlichen Mangel an psychologischer Betreuung der Patientinnen. Sowohl Betroffenen als auch Angehörigen sollte wiederholt psychologische Unterstützung angeboten werden