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Transcranial direct-current stimulation of the prefrontal cortex, a multilevel analysis of data from a clinical trial in depression
Get PDFHybrid Wakefield acceleration
Get PDFParticle accelerators have significantly advanced our understanding of fundamental physics and have enabled far-reaching technological developments in science, medicine, and industry. However, conventional accelerators, such as the widely used radio frequency accelerators, offer limited acceleration gradients due to vacuum breakdown and are generally large and expensive. Plasma-based accelerators, as their possible future replacement, promise about 1000 times higher acceleration gradients and, consequently, a smaller footprint.
Enormous progress in plasma-based acceleration has been made in recent decades, including the acceleration of nanocoulombs of charge and energy gains of several gigaelectronvolts. In particular, particle beam-driven plasma wakefield acceleration (PWFA) is considered a promising successor to conventional accelerators, as high energy gain in a single stage and high quality of the electron bunches have been demonstrated. Furthermore, the wakefield excitation in PWFA is intrinsically very stable towards fluctuations of the driver, as it does not depend on the energy of the relativistic drive beam. So far, these experiments still need large-scale radio frequency machines to generate the driver and are very rare, as PWFA requires multi-kiloampere drive bunches. In contrast, many laser wakefield acceleration (LWFA) experiments have been carried out in university-scale labs worldwide in recent years. Typical LWFAs driven by short-pulse lasers are compact machines and produce ultra-short (few fs), high charge (up to nC), and therefore high-current (10s of kA) electron bunches. Yet, LWFA experiments often suffer from limited stability and control of beam quality due to their sensitive dependence on fluctuations of the laser driver.
This work presents a hybrid approach (L-PWFA) combining the two complementary plasma accelerators. An LWFA delivers the drive beam for a subsequent PWFA a few millimeters downstream. In the PWFA stage, so-called witness bunches are internally injected and accelerated. The injection happens in the down ramp of an optically-generated density shock. This new approach decouples the properties of the injector and the accelerator (the gas target), allowing independent control over the different shock parameters and contributing to higher stability of the witness beam energy.
In this experimental setup, the hybrid L-PWFA achieves similar energy stability to the driving LWFA alone and to recently reported radio frequency accelerator-driven PWFAs. Supporting simulations show additional energy stabilization through an effect called beam loading so that when the injected charge is set correctly, the witness energy can be much more stable than the driver energy. The PWFA delivers high acceleration gradients in excess of 150 GeV/m, effective driver deceleration, and a high energy transfer efficiency to the witness of 10%. In the experiment, the energy spread and divergence of the witness beams from the hybrid L-PWFA are smaller, and therefore, the spatio-spectral particle density is higher than that of the original LWFA-generated electrons serving as a driver, thus achieving a net added value for applications.
In conclusion, the hybrid approach combines the promise of stability and beam density of PWFA and the high availability of LWFA-generated drive beams. The presented stability and charge density of the electron bunches are prerequisites for generating brilliant X-rays, and push forward novel applications based on such sources.Teilchenbeschleuniger haben entscheidend zum besseren Verständnis der Physik beigetragen und zahlreiche technologische Entwicklungen mit Anwendungen in Wissenschaft, Medizin und Industrie ermöglicht. Allerdings bieten konventionelle Beschleuniger, wie die weit verbreiteten Hochfrequenzbeschleuniger, auf Grund von Vakuumdurchschlägen nur begrenzte Beschleunigungsgradienten und sind somit groß und daher teuer. Plasmabasierte Beschleuniger, als möglicher zukünftiger Ersatz, bieten etwa 1000-mal höhere Beschleunigungsgradienten und eine entsprechend kompaktere Bauform. In den letzten Jahrzehnten wurden dabei enorme Fortschritte, wie die Beschleunigung um mehrere Gigaelektronenvolt und von Ladungen im Nanocoulomb-Bereich, erzielt. Insbesondere die teilchenstrahlgetriebene Wakefield-Beschleunigung (PWFA) gilt als Alternative für konventionelle Beschleuniger, da bereits hoher Energiegewinn in einer einzelnen Beschleunigerstufe und eine hohe Qualität der Elektronenpakete demonstriert werden konnten. Außerdem ist die Wakefield-Erzeugung bei PWFA unabhängig von der Energie des relativistischen Treibers und damit intrinsisch sehr stabil. Allerdings nutzten bisherige Experimente konventionelle Beschleuniger zur Treiberstrahlerzeugung und sind selten, da sie hohe Treiberströme (kilo-Ampere) erfordern. Demgegenüber wurden zuletzt viele Experimente zur lasergetriebenen Wakefield-Beschleunigung (LWFA) in Universitätslaboren durchgeführt. Typische von Kurzpulslasern angetriebene LWFAs sind kompakte Maschinen und erzeugen ultrakurze (wenige fs), ladungsreiche (bis zu nC) Elektronenstrahlen mit hohem Strom (einige 10 kA). LWFAs weisen jedoch häufig nur eine begrenzte Stabilität und Kontrolle der Strahlqualität auf, da diese stark von Fluktuationen des Lasertreibers abhängen.
Diese Arbeit behandelt einen hybriden Ansatz (L-PWFA), der die beiden komplementären Plasmabeschleunigertypen kombiniert. Ein LWFA liefert den Treiber für einen nachfolgenden PWFA. Im PWFA werden sogenannte Witness-Pulse intern injiziert und beschleunigt. Die Injektion erfolgt an einem optisch erzeugten Dichteshock. Dieser neue Ansatz entkoppelt die Eigenschaften des Injektors und des Beschleunigers (des Gastargets), was eine unabhängige Kontrolle der verschiedenen Schockparameter ermöglicht und zur höheren Stabilität der Witness-Pulse beiträgt.
Der hybride L-PWFA erreicht eine ähnliche Energiestabilität wie der antreibende LWFA selbst und wie von einem Hochfrequenzbeschleuniger getriebene PWFAs. Simulationen zeigen eine zusätzliche Energiestabilisierung durch einen Effekt namens Beam Loading, sodass bei korrekt eingestellter injizierter Ladung, die Witnessenergie wesentlich stabiler sein kann als die des Treibers. Die PWFA liefert hohe Beschleunigungsgradienten von über 150 GeV/m, eine effektive Abbremsung des Treibers und eine hohe Energieübertragungseffizienz auf den Witness von 10%. Die Energiebandbreite und Divergenz der Witness-Pulse aus der hybriden L-PWFA sind kleiner, und die räumlich-spektrale Teilchendichte daher höher als die der LWFA-generierten Elektronen, die als Treiber dienen, was einen Nettomehrwert für Anwendungen bedeutet.
Somit verbindet der hybride Ansatz die Stabilität und Strahldichte von PWFA mit der hohen Verfügbarkeit der Treiberstrahlen aus LWFA. Dabei sind die gezeigte Stabilität und Ladungsdichte Grundvoraussetzungen für die Erzeugung brillanter Röntgenstrahlung, und für neue Anwendungen, die auf solchen Quellen basieren
Visual stimulus tuning in mouse primary visual cortex in freely moving immersive virtual reality
Get PDFNeurons in the mammalian primary visual cortex (V1) are classically described via their selectivity for fundamental visual stimulus features, like grating orientation or spatial frequency. These findings stem from classical experiments where anesthetized animals observed reductionistic visual stimuli, and contemporary studies of the visual system during awake but head restrained experiments corroborate these results. Very recent work probing unrestrained, ethologically relevant behaviors have shown that V1 is implicated in a broad range of task related events, and that V1 neurons exhibit selectivity for non-visual variables like self-motion. However, the relationship between a V1 neuron’s classical and freely moving tuning properties is unclear. Recent work shows that rodent V1 responds to head orienting movements and exhibits similar receptive field structure between head restrained and free locomotion conditions, but no other visual tuning properties have been studied under freely moving conditions.
In this study, I examined the interaction of orientation and direction tuning and self-motion representation in binocular V1 of the mouse. I measured visual responses during behavior by employing a virtual reality (VR) arena to present drifting grating Gabor patches to freely moving mice while recording calcium activity with wireless 1-photon miniscopes. I fixed the visual stimulus in the mouse’s visual field of view (FOV) while the animal moved unrestrained and imaged the same V1 FOV under consecutive freely moving and head fixed conditions to directly compare responses of the same neurons.
I found that self-motion is broadly represented across V1 neurons, and that they continue to exhibit direction and orientation tuning during free behavior. In a subpopulation of neurons re-identified between head fixed and freely moving sessions, I show that direction and orientation selectivity were stronger during head fixation than free behavior. The preferred orientation of these re-identified cells showed significant consistency between sessions and interestingly displayed a small counterclockwise bias during freely moving sessions. In contrast, their preferred direction was not consistent. Finally, I found that cells strongly tuned to visual stimulus features largely do not group together with cells strongly tuned to self-motion in low-dimensional space, but that many cells exhibit low tuning to both self-motion and visual features.
This study presents a method for measuring classical visual tuning properties in freely moving mice and is the first description of orientation and direction tuning during free behavior. The results support the view that the neocortex inherently encodes sensorimotor information, and that by mixing sensory inputs with self-motion related information, V1 may be able to build a representational space that can be used with predictive processing strategies to better process visual information during free behavior
Loss-of-function mechanisms linked to HTRA1 Mac-domain mutations causing cerebral small vessel disease
Get PDFIntroduction. Mono- and biallelic mutations in the gene encoding the secreted serine protease high temperature requirement protein A1 (HTRA1) cause familial cerebral small vessel disease (CSVD) manifesting with ischemic stroke and dementia. Archetypal disease-causing mutations include nonsense and missense mutations that target the protease-domain of HTRA1 and impair its function. A set of missense mutations targeting the aminoterminal Mac-domain of HTRA1 have recently been identified in CSVD cases. The function of this domain has not been elucidated and the disease-related Mac-domain mutations leave HTRA1 proteolytically active in vitro.
Aims. The objectives of the present work were to examine the phenotype of CSVD cases carrying HTRA1 Mac-domain mutations and to study the consequences of these mutations on key molecular and cellular aspects of HTRA1 function.
Results. Based on a literature review, I determined that the phenotype of the seven reported Mac-domain mutation carriers recapitulates that of archetypal mutations carriers, although there is a trend towards a lower prevalence of stroke and non-neurological symptoms. Of interest, disease-related mutations are clustered in the Kazal-region of the Mac-domain. Biochemical analysis of HTRA1 protein stability in human cells transfected to overexpress recombinant HTRA1 indicated that one of the Mac-domain mutants (S121R) is rapidly degraded compared to control HTRA1. Moreover, analysis of purified proteins revealed that the conformation of this mutant is distinct from that of control HTRA1, thus suggesting partial misfolding of HTRA1-S121R. Protease activity measurements towards analytical as well as physiological substrates further demonstrated that the enzymatic activity of the Mac-domain mutants is comparable to that of HTRA1 wild-type. Exploring the interaction of HTRA1 with the extracellular matrix (ECM), I determined that the Mac-domain is involved in the insertion of HTRA1 in the ECM and identified vitronectin and fibronectin as putative ECM partners of HTRA1. However, I found that the ECM deposition of the Mac-domain mutants is comparable to that of control HTRA1.
Conclusion. Collectively, my work provides novel insights in the pathogenesis of HTRA1-related CSVD.Einleitung. Mono- und biallelische Mutationen im Gen der sekretierten Serin Protease HTRA1 (high temperature requirement protein A1) verursachen eine familiär cerebrale Mikroangiopathie (CSVD), die sich mit ischämischen Schlaganfällen und Demenz manifestiert. Archetypische krankheitsverursachende HTRA1 Mutationen beinhalten Nonsense- und Missense-Mutationen, die auf die Protease-Domäne abzielen und ihre Funktion beeinträchtigen. Kürzlich wurde eine Reihe an Missense-Mutationen in CSVD-Fällen identifiziert, welche auf die aminoterminale Mac-Domäne abzielen. Die Funktion(en) dieser Domäne wurden bisher nicht geklärt und die krankheitsassoziierten Mac-Domäne Mutationen lassen HTRA1 in vitro proteolytisch aktiv.
Ziel. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Phänotyp von CSVD-Fällen mit HTRA1 Mac-Domäne Mutationen und die Auswirkungen dieser Mutationen auf wichtige molekulare und zelluläre Aspekte der HTRA1-Funktion zu untersuchen.
Ergebnisse. Basierend auf einer Literaturübersicht stellte ich fest, dass der Phänotyp der sieben beschriebenen Mac-Domäne Mutationsträger den der archetypischen Mutationsträger widerspiegelt, wobei es einen Trend zu einer niedrigeren Prävalenz von Schlaganfällen und nicht-neurologischen Manifestationen gibt. Krankheitsassoziierte Mutationen gruppieren sich zudem in der Kazal-Region der Mac-Domäne. Biochemische Analysen der HTRA1 Protein Stabilität in humanen Zellen, transfiziert zur Überexpression von rekombinantem HTRA1, zeigten, dass eine Mac-Domäne Mutante (S121R) im Vergleich zum Kontroll-HTRA1 rasch abgebaut wird. Entsprechend ergab die Untersuchung aufgereinigter Proteine, dass sich die Konformation dieser Mutante von der des Kontroll-HTRA1 unterscheidet, was auf eine teilweise Fehlfaltung von HTRA1-S121R hinweist. Die Untersuchung der Protease Aktivität gegenüber analytischen und physiologischen Substraten demonstrierte, dass die enzymatische Aktivität von Mac-Domäne Mutanten vergleichbar mit dem HTRA1 Wildtyp ist. Schließlich untersuchte ich die Wechselwirkung von HTRA1 mit der extrazellulären Matrix (ECM): Ich stellte fest, dass die Mac-Domäne an der Insertion von HTRA1 in die ECM beteiligt ist und identifizierte Vitronectin und Fibronectin als mutmaßliche ECM-Partner von HTRA1. Die Ablagerung in der ECM der HTRA1 Mac-Domänen Mutanten scheint jedoch mit der von Kontroll-HTRA1 vergleichbar zu sein.
Fazit. Zusammenfassend liefert die Arbeit neue Einblicke in die Pathogenese der HTRA1-assoziierten CSVD
Quantifizierung der Einflüsse verschiedener Faktoren auf die Aktivität der mimischen Muskulatur des Gesichtes
Get PDFIn der Promotionsarbeit wird mithilfe von Studien die Einwirkung verschiedener Faktoren auf die mimische Muskulatur quantifiziert.Die erste Studie befasst sich mit der Muskelaktivitätsveränderung durch den Vorgang des Alterns. „Facial aging" ist ein multifaktorieller Prozess der nicht nur die Haut und Fettschichten einbezieht, sondern auch die Muskeln, Bänder und Knochen. Mithilfe eines Probandenkollektives (n=32) welches in Jung (>30 Jahren) und Alt (>50Jahren) unterteil ist, werden die Veränderungen der Aktivität der mimischen Muskulatur untersucht. Die gesunden Teilnehmer werden zu Beginn nach Geschlecht, Alter, Gewicht und Größe abgefragt. Der jeweilige Proband nimmt dann eine aufrecht sitzende Position ein. Um das m-otorische Aktionspotential zu messen, werden kabellose non- invasiven EMG-Oberflächensensoren auf die gewünschten Muskelpartien befestigt. In einem Protokoll sind die Positionen der Sensoren sowie die mimischen Expressionen festgelegt, um einheitliche Messungen zu gewährleisten. Pro Muskelexpression werden die Sensoren neu im Gesicht befestigt, damit es keine Verfälschungen in den Aufnahmen gibt. Der Proband wird dann aufgefordert die maximale Muskelkontraktion mindestens dreimal durchzuführen. Darauffolgen werden die gesammelten Daten ausgewertet und notiert. Anhand eines Probandenkollektives (n=11) wird in der zweiten Studie die Muskelaktivitätsveränderung nach Botulinumtoxin A (BTX-A) Injektion in den M. Frontalis untersucht. Die horizontalen Falten im Bereich der Stirn werden häufig als störend und unästhetisch empfunden, deswegen wird weitläufig Botulinumtoxin A (BTX-A) in den M. frontalis injiziert. Durch die darauffolgende Muskellähmung wird die mimische Aktivität unterbunden, und die Stirn wirkt straffer. Um genauere Details zur Veränderung der Kontraktilität des M. frontalis zu ermitteln, werden in unserer Studie Probanden mit BTX-A in den M. frontalis behandelt und ab 24h nach der ersten Injektion Messergebnisse dokumentiert.Dafür werden die Probanden am ersten Tag der Studie nach den jeweiligen Parametern befragt: Geschlecht, Alter, Gewicht und Größe. Mit dem Vectra H1- Kamerasystem werden zu Beginn die kompletten Gesichter der freiwilligen Teilnehmer abgelichtet und später in dem dazugehörigen Vectra Programm eingelesen und ausgewertet. Für die Studie werden jeweils drei Ruhe - Fotos und drei Motion- Fotos (Links, Mitte, Rechts) angefertigt, um die Veränderung deStirnbewegung nach oben festzuhalten. Dafür werden die Probanden aufgefordert während der Motion-Fotos die Stirn maximal zu kontrahieren und die Bewegung zuhalten bis die Bilder fertig sind. Diese Bilder werden später in dem Vectra Software Suite® Programm bearbeitet, die Werte notiert und verglichen
Fast and effective methods for pattern mining in complex data
Get PDFAmong today's challenges in big data science, called the "Big V's", variety induces an enormous complexity of data. A vast number of portable or stationary devices collect sensor or user information of various types. In medicine, diagnostic tools observe many biological parameters and produce high-dimensional data for each patient. The patterns we are looking for are obscured by correlated attributes and noise. User information collected from the web (e.g., Facebook data) consists of very heterogeneous data domains: for example, age is provided as a natural number and height as a real number — both continuous ranges easily analyzed by distance functions. Heterogeneity is increased by adding dichotomous or general categorical domains (e.g., sex or citizenship) or relational information (e.g., Facebook likes). Very large, complex networks, such as email or authorship connections, are approached using the abstraction of graph representation. Graph mining methods search for patterns and rules that allow us to understand how these networks were created. In realistic settings, such as communication or power networks, graphs exhibit heterogeneous patterns beyond simple clusters or communities. The goal of this thesis is to contribute to tackling the challenges that arise from the complexity of data.
Challenges: We take on five key challenges (C 1 to 5) derived from mining complex data and pointed out by the data mining community: graph and network mining (C 1) requires new efficient and effective algorithms for pattern mining due to the complexity of graphs over classic dimensional data, considering edge types, edge weights, or edge numbers following power laws. Explainable data mining (C 2) is required for transparent output and transparent algorithmic decisions since increasing model complexity makes it harder for the user to understand and learn the structure and patterns in the data. High-dimensional data mining (C 3) asks for efficient algorithms to tackle the large data size, increasing noise, and the large number of dimensions. Mining heterogeneous data types (C 4) requires integrated solutions for pattern mining of data with not only numerical but heterogeneous data domains. Parameter-free data mining (C 5) automatically finds suitable parameters for algorithms since complex data and models make it tedious for the user to define good input parameters.
Contributions: We present four fast and effective algorithms to address these challenges. Our first two proposals, MeGS and Spectral Lens, focus on graph mining, while our third and fourth methods, FOSSCLU and INTEGRATE, focus on clustering. Our graph mining algorithm MeGS (Partitioning Meaningful Subgraph Structures using Minimum Description Length) looks for homogeneous patterns (subgraph structures) in graphs. It allows a complete understanding of these structures and, thus, the whole graph (C 1). It matches meaningful primitives (clique, hub, tree, bipartite and sparse subgraphs) to all partitions of a graph. Every node of the graph is part of precisely one structure and has an interpretable context (C 2). MeGS is a fast and parameter-free split-and-merge algorithm that automatically finds the optimal structures that achieve the best compression by minimum description length (MDL) (C 5). With weighted and unweighted, directed and undirected networks, the graph challenge (C 1) can take on more complex shapes: With Spectral Lens, we introduce an efficient and effective method to address even very large (C 3) graphs, despite having additional edge weights or directed edges (C 4). Our algorithm identifies connectivity patterns given by a dictionary of rules to gain insights (C 2) into a graph's communities, e.g., their power-law distribution, and discovers anomalies. Spectral Lens can automatically find the optimal number of communities (C 5) that describe the network best. Our algorithm FOSSCLU (Finding the Optimal Subspace for Clustering) takes up the challenge of data dimensionality (C 3) in clustering. For human understanding, it is important to simplify and categorize things. Therefore, it is highly valuable to find clusters in one common low-dimensional subspace where we can study not only the intra-cluster but also the inter-cluster relationships (C 2). We propose FOSSCLU to find this subspace in a joint, alternating process of clustering and dimensionality reduction. FOSSCLU is rendered parameter-free with the aid of MDL (C 5). We approach the difficulties in clustering heterogeneous data (C 4) by proposing INTEGRATE: Our parameter-free algorithm integrates the information supplied by heterogeneous numerical and categorical dimensions and exploits both for clustering. INTEGRATE is efficient and scalable and automatically decides on parameter values (C 5) using MDL.
Our four algorithms address key challenges arising from complex data. Our methods are evaluated by extensive experiments on real-world data and provide efficient and effective solutions to contribute to the key tasks of data mining.Eine der aktuellen Herausforderungen des Big-Data-Science, die auch als "Big V's" bezeichnet werden, ist die Vielfalt der Daten (engl.: variety), die zu einer enormen Komplexität führt. Sehr viele tragbare oder stationäre Geräte erfassen unterschiedlichste Sensor- oder Benutzerinformationen. In der Medizin überwachen Diagnosegeräte viele biologische Parameter und erzeugen für jeden einzelnen Patienten hochdimensionale Datensätze. Korrelierte Attribute und Rauschen erschweren das Auffinden relevanter Muster. Im Internet gesammelte Nutzerinformationen, beispielsweise Daten bei Facebook, umfassen sehr heterogene Datendomänen: so wird etwa das Alter als natürliche Zahl und die Körpergröße als reelle Zahl angegeben — beides sind kontinuierliche Wertebereiche, die sich leicht mit Distanzfunktionen analysieren lassen. Die Heterogenität nimmt zu, wenn dichotome oder allgemein kategorische Daten (wie Geschlecht oder Staatsangehörigkeit) oder auch relationale Informationen wie Likes bei Facebook hinzukommen. Sehr große und komplexe Netzwerke – wie E-Mail-Verbindungen oder Publikationsnetzwerke – lassen sich gut mit Hilfe von Graphabstraktion untersuchen. Die Methoden des Graph-Minings suchen nach Mustern und Regeln um zu verstehen, wie Netzwerke entstanden sind. In der Realität zeigen Graphen (z.B. Kommunikationsnetzwerke oder Stromversorgungsnetze) heterogene Strukturen, die komplexer sind als einfache Cluster oder Communities. Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag zur Bewältigung der Herausforderungen leisten, die sich aus der Komplexität der Daten ergeben.
Herausforderungen: Wir befassen uns mit fünf zentralen Herausforderungen (C 1 to 5) des Minings komplexer Daten, die in der Data-Mining-Community besonders hervorgehoben werden: Das Graph- und Netzwerk-Mining (C 1) erfordert effiziente und effektive Algorithmen zur Mustersuche, da Graphen deutlich komplexer als klassische, dimensionsbasierte Daten sind. Das liegt an Kantentypen, Kantengewichten und auch daran, dass die Anzahl der Kanten eines Graphen Potenzgesetzen folgen kann. Das erklärbare Data-Mining (C 2) ist nötig für transparente Ergebnisse und transparente Entscheidungsprozesse der Algorithmen, da der Anwender wegen der komplexen Modelle Strukturen und Muster in den Daten nur schwer nachvollziehen kann. Das hochdimensionale Data-Mining (C 3) erfordert effiziente Algorithmen für die großen Datenmengen mit starkem Rauschen und hoher Dimensionalität. Das Mining heterogener Datentypen (C 4) verlangt nach integrierten Lösungen zur Mustererkennung von Daten aus nicht nur numerischen, sondern auch heterogenen Domänen. Das parameterfreie Data-Mining (C 5) findet selbstständig geeignete Eingabeparameter für Algorithmen, da es die Komplexität der Daten und Modelle dem Anwender oft erschwert, selbst gute Parameter festzulegen.
Beiträge: Wir stellen vier schnelle und effektive Algorithmen vor, die einen Beitrag zur Bewältigung dieser Herausforderungen leisten. Unsere ersten beiden Methoden, MeGS und Spectral Lens, konzentrieren sich auf das Graph-Mining, die anderen beiden, FOSSCLU und INTEGRATE, auf das Clustering. Unser Graph-Mining-Algorithmus MeGS (Partitionierung aussagekräftiger Subgraphstrukturen unter Verwendung der Minimum-Description-Length, engl.: Partitioning Meaningful Subgraph Structures using Minimum Description Length) sucht nach homogenen Mustern (Subgraphstrukturen) in Graphen und ermöglicht ein umfassendes Verständnis dieser Strukturen und damit des ganzen Graphen (C 1). Allen Partitionen eines Graphen werden aussagekräftige Primitive zugeordnet (Clique, Hub, Baum, bipartite und dünn besetzte Subgraphen). Jeder Knoten eines Graphen gehört zu genau einer Struktur und erhält dadurch einen interpretierbaren Kontext (C 2). MeGS ist ein schneller, parameterfreier Split-and-Merge-Algorithmus; mit Hilfe des Prinzips der Minimum-Description-Length (MDL) findet er automatisch diejenige Partitionierung, die zur besten Komprimierung des Graphen führt (C 5). Durch Graphen mit und ohne Kantengewichten und durch gerichtete und ungerichtete Kanten erhöht sich die Komplexität im Graph-Mining weiter (C 1): Mit Spectral Lens schaffen wir eine effiziente und effektive Möglichkeit, um auch sehr große Graphen (C 3) trotz zusätzlicher Kantengewichte und gerichteter Kanten (C 4) zu verarbeiten. Unser Algorithmus identifiziert Konnektivitätsmuster über ein Verzeichnis von Regeln; dadurch erhält er Einblick (C 2) in die Communities der Graphen, beispielsweise in ihre Potenzgesetzverteilung, und er bringt Anomalien zum Vorschein. Spectral Lens kann automatisch errechnen, durch wie viele Communities (C 5) ein Netzwerk am besten erfasst wird. Unser Algorithmus FOSSCLU (Finden des optimalen Unterraums für das Clustering, engl.: Finding the Optimal Subspace for Clustering) befasst sich mit der Herausforderung der Datendimensionalität (C 3) im Clustering. Für die menschliche Auffassung ist es wichtig, Dinge zu vereinfachen und zu kategorisieren. Daher ist es sehr hilfreich, Cluster in einem gemeinsamen, niedrig-dimensionalen Unterraum zu finden, wo wir Beziehungen innerhalb eines Clusters und auch zwischen den Clustern untersuchen können (C 2). Um diesen Unterraum in einem gemeinsamen, alternierenden Prozess aus Clustering und Dimensionalitätsreduktion zu finden, stellen wir FOSSCLU vor. Durch die Verwendung von MDL muss der Anwender keine Eingabeparameter festlegen (C 5). Den Schwierigkeiten im Clustering heterogener Daten (C 4) begegnen wir mit unserem Algorithmus INTEGRATE: unser parameterfreier Algorithmus integriert Daten mit numerischen und kategorischen Dimensionen, um beide gleichermaßen in das Clustering einzubeziehen. INTEGRATE ist effizient und skalierbar. Eingabeparameter werden mit Hilfe von MDL automatisch bestimmt (C 5).
Unsere vier Algorithmen nehmen zentrale Herausforderungen in Angriff, die durch die Komplexität der Daten verursacht werden. Unsere Methoden werden durch umfangreiche Experimente an Echtweltdaten evaluiert und leisten mit effizienten und effektiven Lösungen einen Beitrag zu den Kernaufgaben des Data-Minings
Modeling massive black holes and nuclear star clusters in low-mass galaxies
Get PDFMassive black holes (MBHs) are a recently discovered population of black holes with masses of 100 - 1e6 solar masses and might be crucial for understanding the still unknown origin of supermassive black holes (with masses larger than 1e6 Msun) that are found in the centers of almost every massive galaxy. These MBHs are either found in high redshift galaxies, where they are expected to evolve into supermassive black holes later, or in dwarf galaxies in the local Universe, where they might be the relics of the formation mechanism of MBH seeds at high redshift. In this thesis, I present novel simulations to explore the dynamical evolution of MBHs, their growth via the accretion of gas, their coevolution with nuclear star clusters (NSCs) and their impact on the environment.
In the first part of this thesis, I present a high-resolution study of the dynamics of MBHs in merging dark matter halos and galaxies. To accurately resolve the sinking via dynamical friction, the scattering of stars and dark matter by MBH binaries and multiples, and the gravitational wave driven coalescence, I use the Ketju simulation code which combines the Gadget tree solver with accurate regularised integration. I find that low-mass MBHs (< 1e5 Msun) hardly sink to the centers of halos. MBHs that sink to the center can form binaries or triples that often do not merge over long time-scales and occasionally eject MBHs in complex three body interactions. The recoil of merging MBHs typically exceeds the escape velocity of the low-mass host halos. These results from idealised simulations highlight several potential problems for the growth of light MBH seeds and merger assisted MBH growth scenarios.
In the second part, I present simulations of MBHs in dwarf galaxies with and without a NSC to explore the connection between nuclear star formation, stellar feedback and MBH growth. The simulations use the Griffin model, which includes a multi-phase interstellar medium, non-equilibrium chemistry and feedback from individual massive stars. To take advantage of the fully sampled initial mass function down to 0.08 Msun and to improve the stellar and MBH dynamics in the simulations, I implemented Ketju into the Griffin code. In this study, MBHs are represented by accreting sink particles without feedback. I find that the presence of a NSC enhances nuclear star formation and MBH growth by funneling gas to the central few parsec. As a result, low mass MBHs with masses less than ~1000 Msun, that do not accrete efficiently without a NSC, can grow on short timescales. BH accretion and nuclear SF is episodic, coeval and regulated by individual supernova explosions. This study gives the first insights into the possible coevolution of MBHs and NSCs in low-mass galaxies and highlights the importance of considering dense NSCs in galactic studies of MBH growth.
In the third part of this thesis, I test how MBH feedback in a dwarf galaxy impacts the MBH accretion rates, nuclear star formation and galactic outflows. Among other models, I present multiple implementations of mass-, momentum- and energy-conserving wind feedback that are either based on an injection of the wind into a healpix kernel around the MBH (assuming an inelastic collision) or the launching of wind particles at the wind speed. Most tested models predict that MBH growth in dwarf galaxies stalls entirely when AGN feedback is included. This suggests that MBHs in dwarf galaxies do not grow efficiently and that the MBH population might indeed be directly connected to the MBH seed formation mechanism. Feedback from MBHs also prevents nuclear star formation (despite being embedded in a NSC), suggesting that NSCs must have grown before their MBHs were massive enough to quench nuclear star formation.
In the final chapter, I discuss implications of these studies for MBH growth scenarios and present first results from cosmological simulations, that combine the models developed for the individual chapters of this thesis.Massive Schwarze Löcher (MBHs) sind eine kürzlich entdeckte Klasse Schwarzer Löcher mit Massen zwischen 100 - 1e6 Sonnenmassen und könnten entscheidend für das Verständnis des noch unbekannten Ursprungs von supermassiven Schwarzen Löchern (mit Massen größer als 1e6 Msun) sein, die in den Zentren fast aller massereichen Galaxien zu finden sind. Diese MBHs befinden sich entweder in Galaxien mit hoher Rotverschiebung, wo vermutet wird, dass sie sich später zu supermassiven Schwarzen Löchern weiterentwickeln, oder in Zwerggalaxien (dwarf galaxies) im lokalen Universum, wo sie möglicherweise Relikte des Entstehungsmechanismus der ersten MBHs (seed BHs) bei hoher Rotverschiebung sind. In dieser Arbeit präsentiere ich neuartige numerische Simulationen, um die gravitative Dynamik von MBHs, ihr Wachstum durch die Akkretion von Gas, ihre Koevolution mit nuklearen Sternhaufen (nuclear star clusters, NSCs) und ihre Auswirkungen auf die galaktische Umgebung zu untersuchen.
Im ersten Teil dieser Arbeit präsentiere ich eine hochauflösende Studie der Dynamik von MBHs in kollidierenden Dunkle Materie-Halos (dark matter halos) und Galaxien. Um das Sinken durch dynamische Reibung (dynamical friction), das Streuen von Sternen und Dunkler Materie durch MBH-Binärsysteme und -Mehrfachsysteme sowie die durch Gravitationswellen getriebene Verschmelzung (MBH merger) mit hoher Genauigkeit zu modellieren, verwende ich den Ketju-Simulationscode, der den Gadget-tree Solver mit akkurater regularisierter Integration kombiniert. Ich finde, dass massearme MBHs (< 1e5 Msun) nur selten zu den Zentren der zugehörigen Halos sinken. MBHs, die ins Zentrum sinken, können Binärsysteme oder Dreifachsysteme bilden, die oft über lange Zeiträume nicht verschmelzen und gelegentlich andere MBHs in komplexen Dreikörperwechselwirkungen aus der Galaxie herausschleudern. Der Rückstoß (merger recoil) verschmelzender MBHs übersteigt typischerweise die Fluchtgeschwindigkeit der massearmen Galaxien. Diese Ergebnisse aus idealisierten Simulationen zeigen mehrere potenzielle Probleme für das Wachstum von leichten MBH-Seeds und merger-getriebener MBH-Wachstumsszenarien auf.
Im zweiten Teil präsentiere ich Simulationen von MBHs in Zwerggalaxien mit und ohne NSC, um die Verbindung zwischen nuklearer Sternentstehung, stellarem Feedback und MBH-Wachstum zu untersuchen. Die Simulationen verwenden das Griffin-Modell, das ein mehrphasiges interstellares Medium, chemische Prozesse und Feedback von einzelnen massereichen Sternen beinhaltet. Um die vollständig aufgelöste anfängliche Massenfunktion (initial mass function) bis 0.08 Msun auszunutzen und die Stern- und MBH-Dynamik in den Simulationen zu verbessern, habe ich Ketju in den Griffin-Code implementiert. In dieser Studie werden MBHs durch akkretierende sink-particles ohne Feedback repräsentiert. Ich zeige, dass die Präsenz eines NSC die nukleare Sternentstehung und das MBH-Wachstum durch das Zuführen von Gas in die zentralen Parsec verstärkt. Dadurch können massearme MBHs mit Massen unter ~1000 Msun, die ohne NSC nicht effizient akkretieren, in kurzen Zeiträumen wachsen. BH-Akkretion und nukleare Sternentstehung verlaufen episodisch und werden durch einzelne Supernova-Explosionen reguliert. Diese Studie liefert erste Einblicke in die mögliche Koevolution von MBHs und NSCs in massearmen Galaxien und unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung dichter NSCs in Simulationen des Wachstums von MBHs im galaktischen Kontext.
Im dritten Teil dieser Arbeit teste ich, wie sich MBH-Feedback in einer Zwerggalaxie auf die MBH-Akkretionsraten, die nukleare Sternentstehung und galaktische Winde (galactic outflows) auswirkt. Unter anderem präsentiere ich mehrere Implementierungen eines massen-, impuls- und energieerhaltenden Wind-Feedbacks, das entweder auf einer Injektion des Winds in einen healpix-Kernel um das MBH (unter der Annahme einer inelastischen Kollision) oder auf dem Aussenden von Windpartikeln mit der Windgeschwindigkeit basiert. Die meisten getesteten Modelle sagen voraus, dass das MBH-Wachstum in Zwerggalaxien vollständig zum Erliegen kommt, wenn AGN-Feedback einbezogen wird. Dies deutet darauf hin, dass MBHs in Zwerggalaxien nicht effizient wachsen und dass die MBH-Population tatsächlich direkt mit den MBH Seeds verbunden sein könnte. Das Feedback von MBHs verhindert auch die nukleare Sternentstehung (trotz der Einbettung in einen NSC), was darauf hindeutet, dass NSCs gewachsen sein müssen, bevor ihre MBHs massereich genug wurden, um nukleare Sternentstehung zu verhindern.
Im abschließenden Kapitel diskutiere ich die Implikationen dieser Studien für MBH-Wachstumsszenarien und präsentiere erste Ergebnisse aus kosmologischen Simulationen, welche die für die einzelnen Kapitel dieser Arbeit entwickelten Modelle kombinieren
A prebiotic pathway to activate, polymerize and recycle ribonucleic acids
Get PDFEine der wichtigsten Hypothesen für die Entstehung des Lebens auf der Erde ist, dass es aus einem System funktionalisierter RNA entstanden ist, das seine eigene Replikation katalysieren kann. Diese Ribozyme sind jedoch mindestens 50 Monomere lang, was die Frage aufwirft wie es abiotisch aus einem Pool von Nukleinsäuren de novo RNA-Stränge entstehen können, die lang genug sind, um aus demselben Pool von Nukleosiden/Tiden und einfachen Molekülen neue Stränge herzustellen? Es wurden mehrere Studien zu den verschiedenen Schritten durchgeführt, die zur Bildung der ersten Oligonukleotide führen konnten: Nukleotidsynthese, Phosphorylierung, Polymerisation, Ligation, Replikation, Selektion und Ribozymaktivität. Bis heute gibt es jedoch keinen Weg, auf dem alle diese Schritte unter denselben präbiotisch plausiblen Bedingungen effizient ablaufen.
In dieser Arbeit wird ein Weg zur Bildung der ersten kurzen RNA-Stränge vorgestellt, der auf der Fähigkeit der 2′,3′-zyklischen Phosphatgruppe beruht, Diphosphoesterbindungen durch basenkatalysierte Transphosphoesterifikation unter milden, trockenen Bedingungen zu bilden. Im ersten Teil wurde die Polymerisation von 2′,3′-zyklischem Phosphatguanosin bei alkalischem pH-Wert in Gegenwart von Kaliumsalzen, ohne weiteren Katalysator und durch Trocknung bei 40°C beobachtet. Es konnten Oligomere von bis zu 10mere nachgewiesen werden, was einer Gesamtausbeute der Polymerisation von etwa 3 % entspricht. A, C und U zeigten eine deutlich geringere Effizienz bei der Oligomerisierung. Bei gemischten Proben wurde der Einbau der anderen Nukleobasen in die G-Oligomere nachgewiesen, aber die Produkte wurden weiterhin stark von G dominiert. Die Reaktion fand zusätzlich auch an einer Wasser- Luft-Grenzfläche statt, die einem Temperaturgradienten ausgesetzt war. In dieser aus dem Gleichgewicht geratenen Umgebung durchlaufen die Moleküle Feucht-Trocken-Zyklen, und die Produkte weisen eine etwas geringere Tendenz zu G auf.
Im zweiten Teil wurde die gleiche Reaktion im manuellen Nass-Trocken-Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt. Diese Bedingungen verbessern die Polymerisationsausbeute für alle vier Nukleotide erheblich, insbesondere für A, C und U, für die 4-6mere nachgewiesen wurden. Der optimale Polymerisations-pH-Wert ist 10 für die Purinbasen G (70 %) und A (38 %) und 11 für die Pyrimidinbasen U (36 %) und C (39 %). Die Hydrolyse ist auch bei Raumtemperatur geringer, aber der Anteil an hydrolysierten Produkten nimmt mit höherer Zyklenzahl und höherem pH-Wert zu. Eine Tendenz zu G bleibt dennoch bestehen; Die Beobachtung des Trocknungsprozesses zeigt, dass die G-Monomere im getrockneten Zustand Flüssigkristalle und kristalline Phasen bilden. A, C und U bilden amorphe Phasen, obwohl für A einige kristalline Strukturen nachgewiesen werden konnten. Die Mischpolymerisation, die G einschließt, zeigt ausgeprägte amorphe und kristalline Phasen,die gemischten Produkte haben aber niedrige Konzentrationen, trotz einer ausgewogeneren Zusammensetzung bei pH 11.
Der letzte Teil konzentrierte sich auf die Bildung der 2′,3′-zyklischen Phosphatgruppen unter Bedingungen, die mit der anschließenden Polymerisation vereinbar sind; Trocknung einer alkalischen Lösung bei niedriger Temperatur. Orthophosphat ist unter diesen Bedingungen eher unreaktiv, aber Trimetaphosphat erzeugt eine gewisse Menge an 2′,3′-zyklischen Phosphatprodukten durch Reaktion mit Nukleosid und 2′-/3′-Phosphat-Nukleotid bei alkalischen pH-Wert und einer Trocknungstemperatur von 60°C. Die Ausbeuten liegen unter 1%, aber einige Dimere können nachgewiesen werden. Die Anwesenheit anderer kleiner organischer Moleküle wie Harnstoff und Aminosäuren verbessert die Ausbeuten und beeinflusst die Regioselektivität der Reaktion. Die Phosphorylierung und Kondensation von Aminosäuren wird unter denselben Bedingungen beobachtet, was die parallele Bildung von RNA-Oligomeren und Peptiden plausibel macht.One of the most significant hypotheses for the emergence of life on Earth is that it started from a system of functionalized RNA able to catalyze its own replication. But those ribozymes are at least 50 monomers-long, which brings up the question: how to abiotically produce de novo RNA strands long enough from a pool of nucleosides/tides and simple molecules? Various works have been conducted on the different steps leading to the formation of the first oligonucleotides: nucleotide synthesis, phosphorylation, polymerization, ligation, replication, selection and ribozyme activity. But to this day, there is no pathway where all those steps are efficient in the same prebiotically-plausible conditions.
This thesis presents a pathway to the formation of the first short RNA strands based on the ability of the 2′,3′-cyclic phosphate group to form diphosphoester bonds by base-catalyzed transphosphoesterification in mild, dry conditions. In the first part, the polymerization of 2′,3′-cyclic phosphate guanosine was observed at alkaline pH in presence of potassium salts, without any other catalyst, and by drying at 40 °C. Oligomers up to 10mers could be detected, for a total yield of polymerization of around 3 %. A, C and U showed a notably lesser efficiency toward oligomerization. In the case of mixed samples, incorporation of the other nucleobases in the G oligomers was detected, but the products remained heavily dominated by G. The reaction also occurred at a water-air interface submitted to a temperature gradient. In this local out-of-equilibrium environment, the molecules go through wet-dry cycling, and the products have a slightly lesser bias toward G.
In the second part, the same reaction was conducted in manual wet-dry cycling at room temperature. The conditions improve considerably the polymerization yield for all four nucleotides, in particular A, C and U, for which 4-6mers were detected. The optimal polymerization pH is 10 for the purine bases G (70 %) and A (38 %), and 11 for the pyrimidine bases U (36 %) and C (39 %). Hydrolysis is also lower at room temperature, but the yield of hydrolyzed products still increases with higher numbers of cycles and pH value. A bias toward G remains: the observation of the drying process shows the G monomers form liquid crystals and crystalline phases in the dried state. A, C and U give amorphous phases although some crystalline structures could be detected for A. Mixed polymerization including G shows distinct amorphous and crystalline phases and the mixed products have low concentrations, in spite of a more balanced composition at pH 11.
The final part focused on the formation of the 2′,3′-cyclic phosphate groups in conditions compatible with subsequent polymerization: drying of an alkaline solution at low temperature. Orthophosphate is rather unreactive in those conditions, but trimetaphosphate produces some amount of 2′,3′-cyclic phosphate products by reaction on nucleoside and 2′-/3′- phosphate nucleotide, at alkaline pH, for a drying temperature of 60 °C. The yields are below < 1 %, but some dimers are already detected. The presence of other small organic molecules like urea and amino acids improve the yields and impact the regioselectivity of the reaction. Amino acids phosphorylation and condensation are observed in the same conditions, which makes the parallel formation of RNA oligomers and peptides plausible
