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Die Entwicklung von de-novo Allergien nach Herztransplantation im Kindesalter
Get PDFBei der SALTO Studie (Studie zur Entwicklung von de-novo Allergien nach Herztransplantation im Kindesalter) handelt es sich um eine Pilostudie zur Erforschung neu aufgetretener Allergien nach Herztransplantation (Htx) im Kindesalter.
Die Identifikation der Studienkohorte erfolgte aus allen am LMU Klinikum der Universität München im Kindesalter herztransplantierten Patienten. Die Probanden wurde postalisch kontaktiert, bei schriftlichem Einverständnis zur Teilnahme erfolgte die Datenerhebung über einen Fragebogen und aus den Patientenakten. Es konnte eine Response von 68% (59 Teilnehmer) erreicht werden.
Die Prävalenz einer Allergie lag in dem untersuchten Kollektiv bei von 53%. Patienten mit Allergien waren häufiger weiblich und hatten einen hohen sozioökonomischen Status. Weiter waren die Betroffenen häufiger normalgewichtig und frühgeburtlich. Bekannte Dispositionsfaktoren für Allergien konnten für das analysierte Kollektiv nicht als potenzielle Prädiktoren bestätigt werden. Die Analyse der Transplantations-assoziierten Risikofaktoren zeigte, dass Htx-Patienten mit Allergien häufiger in einem jüngeren Alter transplantiert wurden.
Eine Stratifizierung der Analysen nach dem Manifestationszeitpunkt der Allergie (vor vs. nach Htx) ergab eine Prävalenz von de-novo Allergien nach Htx von 19%. Der Anteil weiblicher Probanden war in dieser Subgruppe stärker erhöht, der sozioökonomische Status (SES) verteilte sich gleich zwischen mittleren und hohen SES in der Gruppe mit Allergien nach Htx. Bezüglich bekannter Dispositionsfaktoren für Allergien zeigte sich, dass Patienten mit de-novo Allergien nach der Transplantation seltener die etablierten Risikofaktoren für Allergien akkumulierten als diejenigen, die bereits vor der Htx unter allergischen Erkrankungen litten. So war der Anteil von normalgewichtigen Patienten am höchsten in der Gruppe mit Allergiemanifestation in Folge der Herztransplantation, es kamen keine Kaiserschnitte vor, es wurde häufiger gestillt und die Patienten waren seltener Einzelkinder und lebten insgesamt mit mehr Personen in einem Haushalt. Auch bezüglich der Htx-assoziierten Risikofaktoren ergaben sich bei Stratifizierung nach dem Manifestationszeitpunkt Unterschiede zwischen den Allergikern. So waren Allergien vor Htx häufiger bei Patienten, die unter 6 Jahren transplantiert wurden, während Allergien nach Htx gehäuft bei Probanden auftraten, die erst nach dem 7 Lebensjahr transplantiert wurden. In der Gruppe Allergien nach Htx wurde fast ausschließlich das Kombinationsschema aus Tacrolimus und Everolimus als immunsuppressive Therapie eingenommen. Auch Komplikationen, aber vor allem Folgeerkrankungen waren sehr viel häufiger in der Gruppe, die erst nach Htx an Allergien erkrankte.
Lediglich das Alter bei Transplantation zeigt in der bivariaten Analyse des Allergie-Htx Status eine signifikante Korrelation mit dem Outcome. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang konnte in der multivariaten Analyse nicht bestätigt werden.
Limitiert sind sowohl die statistische Auswertung als auch die Generalisierbarkeit der Ergebnisse der SALTO Studie durch die relativ niedrige Fallzahl. Nach Zusammenstellung einer Studienkohorte und der explorativen Datenanalyse im Rahmen der Pilotstudie soll im Verlauf ein longitudinaler, prospektiver Studienaufbau etabliert werden
Therapieergebnisse nach Ruptur des vorderen Kreuzbandes beim Hund mit Tibial Plateau Leveling Osteotomie (TPLO) und Platelet Rich Plasma (PRP) im Vergleich zur TPLO und Hyaluronsäure (HA) unter besonderer Berücksichtigung der Änderung des postoperativen Tibia Plateau Winkels (TPA)
Get PDFTigecycline inhibits the viability of hepatocellular carcinoma cells via Rac1
Get PDFHintergrund: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt nach wie vor eine bedeutende Herausforderung im Bereich der Onkologie dar und erfordert immer ausgefeiltere therapeutische Ansätze. In diesem Kontext kommt der Erforschung potenzieller pharmakologischer Wirkstoffe eine herausragende Bedeutung zu, um die Prognose der betroffenen Patienten zu verbessern. Tigecyclin, ein Mitglied der Glycocyclin-Klasse von Antibiotika, hat sich als vielversprechender Kandidat erwiesen. Obwohl einige Untersuchungen die hemmende Wirkung von Tigecyclin gegen HCC in vitro gezeigt wurden, bleibt der komplexe Mechanismus dahinter rätselhaft. Das Hauptziel dieser Arbeit ist es, eine mögliche therapeutische Rolle von Tigecyclin für das HCC aufzudecken.
Methoden: RAC1 wurde durch eine präzise Zielanalysen unter Verwendung der Pharmmaper- und CTD-Datenbanken als potenzielles Tigecyclin-Ziel identifiziert. Eine umfassende Untersuchung der mRNA- und Proteinexpression von RAC1 im HCC wurde durchgeführt, indem Daten aus den TCGA-, GTEx- und CPTAC-Datensätzen genutzt wurden. Der komplexe Methylierungsstatus des RAC1-Promotors wurde sorgfältig analysiert, wobei die Feinheiten der UALCAN-Datenbank akribisch berücksichtigt wurden. Das nuancierte Zusammenspiel zwischen RAC1 und zugehörigen Biomarkern sowie Immun-Checkpoint-Inhibitoren wurde unter Verwendung der GEPIA-Plattform einer genauen Untersuchung unterzogen. Darüber hinaus führten wir strenge Genkorrelations- und Anreicherungsanalysen durch, um die komplexen funktionellen Zusammenhänge von RAC1 aufzudecken. Zusätzlich führten wir eine Korrelationsanalyse zwischen der RAC1-Expression und der Infiltration von Immunzellen durch. Anschließend bestätigten wir die Expressionsmuster von RAC1 in HCC-Geweben mithilfe von IHC-Techniken. Um Veränderungen in der RAC1-Expression in HCC-Zellen nach der Tigecyclin-Behandlung zu bestätigen, wurden RT-PCR- und Western-Blot-Tests durchgeführt. Darüber hinaus hemmten wir die Expression von RAC1 effektiv mithilfe der SiRNA-Technologie und führten umfassende In-vitro-Studien zu deren Auswirkungen auf HCC durch.
Ergebnisse: Unsere bioinformatische Analyse ergab eine signifikante Hochregulation der RAC1-Expression sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene in HCC im Vergleich zu normalen Geweben, begleitet von einer verringerten Methylierung des Promotors. Im HCC zeigte RAC1 positive Korrelationen mit MKI67, PCNA, CTLA4, HAVCR2 und PDCD1, was auf seine potenzielle Rolle in der zellulären Proliferationskaskade hinweist. Darüber hinaus zeigte unsere Analyse der Immunzellinfiltration, dass eine hohe RAC1-Expression mit Veränderungen in der Immunzellinfiltration in HCC korrelierte. Darüber hinaus erwies sich RAC1 als ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben (OS) und zeigte Korrelationen mit relevanten klinischen Indikatoren bei HCC-Patienten. Die nachfolgende experimentelle Validierung bestätigte erhöhte Proteinspiegel von RAC1 in HCC-Geweben im Vergleich zu normalen Geweben. HCC-Zelllinien zeigten eine Zunahme der RAC1-Genexpression nach der Behandlung mit Tigecyclin, wie durch RT-PCR und Western-Blot-Analyse validiert. Die siRNA-vermittelte Unterdrückung der Expression von RAC1 in HCC-Zelllinien war effektiv und führte zu einer verminderten Zellproliferation, beeinträchtigter Wundheilung, verminderte zellulärer Migration und Invasivität.
Schlüßfolgerung: Unsere Studie hat eine deutliche Überexpression des RAC1-Gens in HCC-Geweben aufgedeckt, die mit signifikanten Assoziationen zu prognostischen Ergebnissen bei Patienten einhergeht. Die Tigecyclin-Behandlung von HCC-Zelllinien führte zu einer Erhöhung der Expression des RAC1-Gens. Wichtig dabei ist, dass die Herabregulierung der Expression des RAC1-Gens die Sensitivität von HCC gegenüber der Tigecyclin-Behandlung erhöhte und zu einer deutlichen Verringerung der Zellproliferationskapazität führte. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die potenzielle klinische Anwendung von Tigecyclin bei der Behandlung von HCC.Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) continues to pose a formidable challenge within the domain of oncology, necessitating more refined therapeutic activities. Therefore, the exploration of potential pharmacological agents assumes paramount importance for enhancing the prognosis of afflicted patients. Tigecycline, a member of the glycylglycline class of antibiotics, has emerged as a compelling candidate. While preliminary investigations have demonstrated tigecycline's inhibitory prowess against HCC in vitro, the intricate mechanism underpinning this effect remains enigmatic. The core objective of our study is to unravel the latent role of tigecycline within the realm of tumor therapy.
Methods: RAC1 was discerned as a putative tigecycline target through precision targeting analysis utilizing the Pharmmaper and CTD databases. Comprehensive scrutiny of RAC1's mRNA and protein expression within the realm of HCC was conducted by harnessing data from the TCGA, GTEx, and CPTAC datasets. The intricate methylation status of the RAC1 promoter was diligently evaluated, meticulously navigating the intricacies of the UALCAN database. The nuanced interplay between RAC1 and associated biomarkers as well as immune checkpoints was subjected to meticulous scrutiny utilizing the GEPIA platform. Furthermore, we executed stringent gene correlation and enrichment analyses to unveil the intricate functional associations inherent to RAC1.Additionally, we conducted correlation analysis between RAC1 expression and immune cell infiltration due to our interest in this relationship. Subsequently, the employment of IHC techniques validated the expression patterns of RAC1 in HCC tissues. To affirm the alterations in RAC1 expression in HCC cells following tigecycline treatment, qRT-PCR and Western blot assays were meticulously executed. Furthermore, we effectively inhibited the expression of RAC1 using siRNA technology and conducted a comprehensive in vitro study of its effects on HCC.
Results: Bioinformatics analysis revealed a significant upregulation of RAC1 expression at both mRNA and protein levels in HCC compared to normal tissues, concomitant with a decreased promoter methylation status. In the context of HCC, RAC1 exhibited positive correlations with MKI67, PCNA, CTLA4, HAVCR2, and PDCD1, suggesting its potential role in the cellular proliferation cascade. Furthermore, our analysis of immune cell infiltration demonstrated that high RAC1 expression correlated with alterations in immune cell infiltration in HCC. Additionally, RAC1 emerged as an independent prognostic factor for overall survival (OS) and exhibited correlations with relevant clinical indicators in HCC patients. Subsequent experimental validation confirmed elevated protein levels of RAC1 in HCC tissues compared to normal tissues. HCC cells showed an increase in RAC1 gene expression following tigecycline treatment, as validated by qRT-PCR and Western blot analysis. siRNA-mediated suppression of RAC1 in HCC cell lines was effective, resulting in reduced cell proliferation, impaired wound healing and Transwell, decreased cellular migration and invasiveness.
Conclusion：Our study has uncovered a marked overexpression of the RAC1 gene within human HCC tissues, concomitant with a significant association with patient prognostic outcomes. Tigecycline intervention in HCC cell lines induced an elevation in the expression levels of the RAC1 gene. Importantly, attenuation of RAC1 gene expression heightened HCC's responsiveness to tigecycline treatment, resulting in a notable decrement in cell proliferative capacity. Our findings introduce new avenues for the potential clinical utilization of tigecycline in the management of HCC
Influence of environmental cues on virulence factor regulation of Enterohemorrhagic Escherichia coli
Get PDFEnterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) is a major food-borne human pathogen causing severe gastrointestinal disease, particularly acute diarrhoea, and haemorrhagic colitis, with an elevated risk in children and elderly. Both age groups have a higher risk to develop severe complications, including the development of haemolytic uremic syndrome (HUS), a life-threatening condition closely associated with the production of Shiga toxin 2 (Stx2) by the pathogen. Certain host factors, including age, gender and an elevated immune response towards Stx2, have been associated with an increased risk of HUS development. Likewise, Stx2 production is promoted by the induction of bacterial stress response like the SOS response mediated via RecA. Therefore, the use of certain antibiotics as therapy for EHEC infection are contraindicated. Furthermore, other environmental risk factors for the development of HUS are poorly characterized. The aim of this thesis was to investigate the role of environmental factors including human-targeted drugs and the microbiome in influencing the expression of EHEC virulence genes, particularly Stx2 production.
To address these aims, I established a high-throughput assay to systematically analyse the impact of various compounds on stx2 expression. Utilizing an E. coli C600-based luciferase reporter strain (CWgluc), I optimized the assay for scalability and reproducibility.
A range of human-targeted drugs has been shown to have antibacterial activity. Hence, I hypothesized that drugs may also influence stx2 expression. I used the established assay to screen a comprehensive chemical library of Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA)-approved human-targeted drugs for their effects on stx2 expression. Several compounds with either stimulatory or inhibitory effects on Stx2 production were identified and confirmed through several validation processes. Notably, certain antibiotic classes like quinolones and fluoroquinolones were highly represented among stx2 inducing compounds, as well as beta-lactam antibiotics, belonging to the cephalosporin and penicillin cluster. Chemotherapeutic compounds evoked a significant inducing effect on stx2, especially the compounds dacarbazine and streptozotocin. Additionally, acetylsalicylic acid (aspirin), a widely taken medication, showed clear signs of stx2 inducing effects. On the other hand, several compounds showed inhibitory effects on stx2 expression. Especially antibiotics inhibiting the protein biosynthesis like azithromycin or clarithromycin had a strong inhibitory effect. But also, non-antibiotic compounds like levodopa showed inhibition of stx2 expression. Overall, this screen identified both, stx2 inducing and inhibiting compounds, pointing at potential risk factors to develop severe disease on the one hand, and possible therapeutic avenues for mitigating HUS development on the other.
Additionally, I analysed microbiome datasets from faecal samples of patients obtained during the haemolytic uremic syndrome associated E. coli (HUSEC) outbreak in Northern Germany in 2011 to identify microbiome-based risk factors indicating disease severity. The analysis revealed distinct microbiota signatures associated with HUS, pointing at a potential role of specific bacterial taxa in modulating EHEC virulence or disease outcome. In particular, the presence of bacteria encoding the genotoxin colibactin (pks island), which was previously shown to induce stx2 expression in vitro, was elevated within the HUS patient group. These data may point at a potential mechanism which increases the patient risk to develop HUS.
In conclusion, this thesis provides significant insights into the interplay of environmental cues, the intestinal microbiota, and EHEC pathogenesis. The established high-throughput assay to quantify Stx2 production in live bacteria offers a valuable tool for further research into Stx2 regulation and the identification of potential drug-based interventions. The findings underscore the importance of considering microbiome composition and drug interactions in managing EHEC infections and preventing HUS. This holistic approach could pave the way for more effective and personalized treatments, ultimately improving patient outcomes in the fight against EHEC-related diseases
Die Semantik des Banalen bei Stifter, Musil, Jirgl und Setz
Get PDFUntersucht werden anhand der Werke Stifters, Musils, Jirgls und Setzʼ Isotopien als referenzielle Größe im Textsystem, die mit dem semantischen Komplex des Banalen, wie er sich seit Mitte des 19. Jahrhunderts herausgebildet hat, korrespondieren. Erfasst werden dabei einzelne Terme, die als Teil eines Kulturmusters (cultural model) ersichtlich werden, insofern sie den Akteuren dazu dienen, sich in einem hypostasierten Umweltbezug zu (ko-)orientieren und damit je spezifische topologisch wie axiologisch umrissene Relevanzen abzustecken. Die Codierung ,banal/wichtigʻ erweist sich hierbei als übergreifende Komponente des konnotativen Spektrums und kann in ihren textspezifischen Modifikationen, aber auch in ihrer gleichbleibenden Funktionalität über einen Zeitraum von rund 150 Jahren exemplarisch nachvollzogen werden. Neben dem zu leistenden kultursemantischen Beitrag fragt die Arbeit somit auch nach den Möglichkeiten einer interdependenten Betrachtung soziokultureller und kognitiv-anthropologischer Facetten der Bedeutungskonstitution
Water resources in the Danube River Basin under scenarios of agricultural irrigation and climate change
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