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In vitro and in vivo growth inhibition of human acute promyelocytic leukemia HL-60 cells by Guatteria megalophylla Diels (Annonaceae) leaf essential oil
No full textBrazilian agencies
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
(CAPES), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico (CNPq), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do
Amazonas (FAPEAM) and Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da
Bahia (FAPESB).Guatteria megalophylla Diels (Annonaceae) is an 8-10 m tall tree that grows near streams and is widely spread throughout Colombian, Ecuadorian, Peruvian, Brazilian and Guianese Amazon rainforest. Herein, we investigated for the first time the chemical composition and in vitro and in vivo anti-leukemia potential of G. megalophylla leaf essential oil (EO) using human promyelocytic leukemia HL-60 cells as model. EO was obtained by a hydrodistillation clevenger-type apparatus and characterized quali- and quantitatively by GC-MS and GC-FID, respectively. In vitro cytotoxic potential of EO was evaluated in human cancer cell lines (HL-60, MCF-7 CAL27, HSC-3, HepG2 and HCT116) and in human non-cancer cell line (MRC-5) by Alamar blue method. Annexin V/propidium iodide staining, cell cycle distribution and reactive oxygen species (ROS) were assessed by flow cytometry for HL-60 cells treated with EO. In vivo efficacy of EO (50 and 100 mg/kg) was evaluated in C.B-17 SCID mice with HL-60 cell xenografts. Chemical composition analyses showed spathulenol, γ-muurolene, bicyclogermacrene, β-elemene and δ-elemene as main constituents of assayed sample. EO displayed in vitro cytotoxicity, including anti-leukemia effect with IC50 value of 12.51 μg/mL for HL-60 cells. EO treatment caused augment of phosphatidylserine externalization and DNA fragmentation without increasing of ROS in HL-60 cells. In vivo tumor mass inhibition rates of EO was 16.6-48.8 %. These data indicate anti-leukemia potential of G. megalophylla leaf EO
Farmacogenética da hidroxiuréia em crianças com anemia falciforme
No full textudo buscou investigar a farmacogenética da HU em crianças com AF. MÉTODO: inicialmente, foi realizada a revisão de literatura para identificar os prováveis fatores genéticos que podem influenciar na resposta à HU, com foco nos polimorfismos em genes de enzimas metabolizadores de drogas (EMD) e proteínas transportadoras de solutos. Além disso, foram realizados dois tipos de estudo, um longitudinal e outro transversal. O estudo longitudinal envolveu 22 crianças com AF e as amostras foram coletadas antes de iniciar o tratamento com HU e durante o tratamento. O estudo de corte transversal envolveu uma casuística composta por 90 crianças com AF em uso ou não de HU. As amostras foram utilizadas para as determinações laboratoriais e a investigação dos polimorfismos em genes de EMD bem como da α-talassemia e dos haplótipos ligados ao grupo de genes da globina βS. RESULTADOS: inicialmente, a revisão de literatura resultou na identificação de vários polimorfismos em genes relacionados à expressão da HbF (HBG2, BCL11A, HMIP, OR51B5/6, MAP3K5, FLT1, KLF10), bem como ao metabolismo de drogas e proteínas transportadoras (CYP450, CAT, SLC), os quais estão associados a variabilidade na resposta à HU. Além disso, foi possível propor o modelo de metabolismo diferencial da HU, que em conjunto com os dois modelos (modelo de níveis basais de HbF diferencial e modelo de suscetibilidade diferencial), já descritos na literatura, poderiam explicar a variabilidade interindividual na resposta à HU. A análise dos parâmetros laboratoriais antes e durante o tratamento pela HU demonstrou a associação da HU com o aumento da HbF em algumas crianças bem como o aumento da glicose, HDL-C, proteína total e albumina e, redução da AST. Além disso, os alelos variantes 1934A, -21T, -262T e A dos polimorfismos CYP2D6 1934G>A, CAT -21A>T, CAT -262C>T e SLC14A1 G>A rs2298720, respectivamente, estiveram associados ao aumento dos efeitos da HU. CONCLUSÃO: o presente estudo demonstra a importância de se avaliar o perfil metabólico durante a terapia com a HU, além dos parâmetros clássicos investigados, visto que o medicamento parece possuir amplo espectro de ação. Os resultados de associação entre os polimorfismos em genes de EMD e proteínas transportadoras de solutos corroboram o modelo proposto (modelo de metabolismo diferencial da HU) e demonstram a necessidade de se identificar genes candidatos envolvidos no metabolismo da HU.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001; CNPq; Inova Fiocruz. Geração de conhecimento.INTRODUCTION: hydroxyurea (HU) is the treatment of choice for individuals with sickle cell anemia (SCA) who have a severe clinical profile. Approved in 1998 by the FDA, HU is known to increase fetal hemoglobin (HbF) concentrations and reduce polymerization of variant hemoglobin S (HbS), with improvement in the clinical profile, as well as some laboratory parameters. However, despite these benefits, there is variation in response to treatment, from non-improvement to toxicity. OBJECTIVE: the present study aimed to investigate the pharmacogenetics of HU in children with SCA. METHOD: first, we performed a literature review for identifying the candidate genetic factors, which may influence HU response, focusing on polymorphisms in genes encoding enzymes metabolizing drugs (EMD) and solute carriers. In addition, we performed 02 types of study: longitudinal and cross-sectional. The longitudinal study involved 22 children with SCA, whose blood samples were collected before and during HU use. The cross-sectional study involved 90 children with SCA with or without HU use. Blood samples collected were used for laboratory determinations and investigation of polymorphisms in genes encoding EMD, α-talassemia and βS haplotypes. RESULTS: the literature review resulted in the identification of several polymorphisms in genes related to HbF expression (HBG2, BCL11A, HMIP, OR51B5/6, MAP3K5, FLT1, KLF10), as well as drug metabolism and solute carriers (CYP450, CAT, SLC), which are associated with variations in HU response. Furthermore, we proposed the differential HU metabolism model, which together with the two models (differential baseline HbF model and differential susceptibility model), previously described in the literature, could explain the inter-individual variability in HU response. The laboratory parameters analysis, before and during HU treatment, demonstrated the association of HU with increase in HbF in a fraction of the children as well as increases in glucose, HDL-C, protein and albumin and, reduction in AST. In addition, variants alleles 1934A, -21T, -262T and A of polymorphisms CYP2D6 1934G>A, CAT -21A>T, CAT -262C>T and SLC14A1 G>A rs2298720, respectively, were associated with increase in HU effects. CONCLUSION: the present study demonstrates the importance of evaluate metabolic profile during the HU therapy, in addition to classical parameters investigated, since the drug seems possess large spectra of action. Moreover, the results of the association between the polymorphisms in genes encoding DME and solute carriers corroborate our model (differential HU metabolism model) and demonstrate the necessity to identify genes candidates involved in HU metabolism
Avaliação comparativa de fenótipos associados à virulência de isolados clínicos da família Trichosporonaceae
No full textA Família Trichosporonaceae compreende um grande número de basidiomicetos leveduriformes que estão amplamente distribuídos na natureza. Algumas dessas espécies, em especial Trichosporon asahii, Trichosporon asteroides e Trichosporon inkin, possuem a capacidade de causar infecções em humanos. A habilidade das espécies da Família Trichosporonaceae em causar infecções invasivas está relacionada a uma série de fatores de virulência apresentados por elas, os quais são a produção de enzimas líticas, formação de biofilme, resistência a agentes oxidantes, plasticidade metabólica, mudanças fenotípicas e a presença de determinadas moléculas na parede celular do fungo. Enquanto os três primeiros fatores são bastante descritos na literatura científica, os demais são pouco estudados em isolados clínicos. Desta forma, o objetivo desse estudo foi avaliar os diferentes fenótipos de virulência de isolados clínicos da Família Trichosporonaceae. Foram incluídos 79 isolados clínicos identificados fenotipicamente como Trichosporon spp. e identificados à nível de espécie molecularmente através do sequenciamento da subunidade D1/D2 da região 28S do DNA ribossomal. A plasticidade metabólica foi avaliada através do crescimento do fungo utilizando lactato e N-acetilglicosamina. Curvas de crescimento dos isolados frente a essas duas fontes de carbono foram construídas utilizando espectrofotometria e comparadas com o crescimento do fungo na presença de glicose Mudanças fenotípicas foram avaliadas através da observação e contagem de colônias com morfologia rapidamente alterada em comparação com a colônia mãe após repique e incubação a 37 ºC. As moléculas associadas à parede celular analisadas foram melanina e glucuronoxilomanana. A produção de melanina foi analisada espectrofotometricamente após crescimento do fungo em meio de cultura contendo L-dihidroxifenilalanina. A quantificação de carboidratos secretados foi avaliada utilizando a metodologia de dosagem pelo método de ácido-sulfúrico e fenol em microplacas. A espécie predominante foi T. asahii (n=65), seguida de T. inkin (n=4), Apiotrichum montevideense (n=3), Trichosporon japonicum (n = 2), Trichosporon faecale (n=2), Cutaneotrichosporon debeurmannianum (n=1), Trichosporon ovoides (n=1) e Cutaneotrichosporon arboriformis (n=1). Os isolados de T. asahii tiveram melhor crescimento durante os 7 dias em lactato e N-acetilglicosamina. Quanto ao crescimento em glicose, T. asahii cresceu melhor durante as primeiras 72 horas. Somente T. asahii, T. inkin e T. japonicum apresentaram mudanças fenotípicas. Todos os isolados foram produtores de melanina e glucuronoxilomanana, sem diferenças estatisticamente significativas entre as espécies. Esses resultados permitem ampliar os conhecimentos relativos à virulência da Família Trichosporonaceae, consequentemente expandindo o entendimento dos mecanismos de interação patógeno-hospedeiro e suas implicações na tricosporonose invasivaThe Trichosporonaceae family comprises a large number of yeast-like basidiomycetes that are widely distributed in nature. Some of these species, especially Trichosporon asahii, Trichosporon asteroides, and Trichosporon inkin, have the ability to cause infections in humans. The ability of Trichosporonaceae species to cause invasive infections is related to a series of virulence factors presented by them, which are the production of lytic enzymes, biofilm formation, resistance to oxidizing agents, metabolic plasticity, phenotypic switching, and the presence of certain molecules in the fungal cell wall. While the first three factors are widely described in the scientific literature, the others are poorly studied in clinical isolates. Thus, the aim of this study was to evaluate the different virulence phenotypes of drugs of the Trichosporonaceae Family. We included 79 clinical isolates phenotypically identified as Trichosporon spp. and identified at the species level molecularly by sequencing of the D1/D2 subunit of the 28S region of ribosomal DNA. Metabolic plasticity was evaluated by fungal growth using lactate and N-acetyl glucosamine. Growth curves were constructed, using spectrophotometric methodology, in the presence of these two carbon sources and compared with the growth of the fungi in the presence of glucose. Phenotypic switching was evaluated through the observation and counting of rapidly morphology altered colonies compared to the mother colony after subcultures and incubation at 37 ºC The cell wall associated molecules analyzed were melanin and glucuronoxylomannan. Melanin production was analyzed spectrophotometrically after fungus growth in culture medium containing L-dihydroxyphenylalanine. The quantification of secreted carbohydrates was assessed using the dosing methodology using the sulfuric acid and phenol method in microplates. The predominant species was T. asahii (n = 65), followed by T. inkin (n = 4), Apiotrichum montevideense (n = 3), Trichosporon japonicum (n = 2), Trichosporon faecale (n = 2), Cutaneotrichosporon debeurmannianum (n=1), Trichosporon ovoides (n=1), and Cutaneotrichosporon arboriformis (n = 1). T. asahii isolates had better growth during the 7 days on lactate and N-acetylglucosamine. As for glucose, T. asahii had better growth during the first 72 hours. Only T. asahii, T. inkin, and T. japonicum isolates were able to phenotypic switch. All isolates were melanin and glucuronoxylomannan producers, without statistically significant differences between species. The results of this study expand the knowledge regarding the virulence of members of the Trichosporonaceae family, consequently expanding the understanding of the pathogen-host interaction mechanisms and their implications for invasive tricosporonosi
PNS67 TOWARDS THE DEVELOPMENT OF MANAGED ENTRY AGREEMENTS GUIDELINES FOR HEALTH TECHNOLOGIES IN BRAZIL
Get PDFObjetivos: Descrever a experiência brasileira de realização de um workshop internacional para informar o desenvolvimento de uma diretriz nacional para a implementação de acordos de entrada gerenciada (MEA) para tecnologias em saúde (HT) no Sistema Nacional de Saúde (NHS). Métodos: Um workshop internacional foi realizado em Brasília em maio de 2019 com pessoal-chave envolvido em pesquisa, avaliação e implementação de MEA. Pessoal de nível sênior da Ásia, Europa, EUA e América do Sul compartilharam seus conhecimentos e experiências com MEA. Os participantes do workshop foram então convidados a discutir um caso hipotético de uma avaliação de HT de alto custo para uma doença rara em grupos e a identificar as principais considerações necessárias para permitir a implementação de MEA no Brasil. Esses elementos foram então classificados usando uma escala Likert de 10 pontos e ponderados pelo país e área de prática dos participantes. Resultados: 47 participantes participaram das atividades. As principais considerações para permitir o uso de MEA foram identificadas pelos grupos, classificadas em quatro dimensões: (i) econômica: fontes de financiamento e critérios que devem ser usados para classificar os resultados dos estudos de avaliação, quando pagar e formas de precificar novos HT em avaliação; (ii) epidemiológico: necessidade de estabelecer o período do acordo e o número de pacientes cobertos, determinar critérios de elegibilidade e principais desfechos e desenvolver um banco de dados de alta qualidade para garantir uma análise de efetividade robusta; (iii) ético: implementar um protocolo de avaliação precoce e determinar a parte responsável por gerenciar, coletar e analisar os dados obtidos no acompanhamento, os pacientes devem consentir em participar, o tratamento contínuo deve ser garantido quando a eficácia e a segurança forem demonstradas; (iv) legal: necessidade de criar uma nova regulamentação para os acordos no Brasil. Conclusões: Organizar um workshop internacional sobre MEA permitiu aprender sobre as experiências de outros países e usar essas informações para informar o desenvolvimento de uma diretriz nacional de MEA para TH no NHS brasileiro que leve em consideração o contexto local.Objectives: To describe the Brazilian experience of holding an international workshop to inform the development of a national guideline for the implementation of managed entry agreements (MEA) for health technologies (HT) in National Health System (NHS). Methods: An international workshop was held in Brasilia in May 2019 with key-personnel involved in research, assessment and implementation of MEA. Senior level personnel from Asia, Europe, USA and South America shared their knowledge and experiences with MEA. Workshop participants were then invited to discuss a hypothetical case of a high-cost HTassessment for a rare disease in groups and to identify key considerations needed to enable MEA implementation in Brazil. These elements were then rated using a 10-point Likert scale, and weighted by the country and practice area of the participants. Results: 47 participants took part in the activities. The main considerations for enabling the use MEA were identified by the groups, classified in four dimensions: (i) economic: funding sources and criteria that should be used to grade results from evaluation studies, when to pay and ways of pricing new HT under evaluation; (ii) epidemiological: the need to establish the agreement period and the number of patients covered, to determine eligibility criteria and main outcomes, and to develop a high quality database to ensure robust effectiveness analysis; (iii) ethical: implement an early evaluation protocol and determine the responsible part for managing, collecting and analyzing data obtained in follow-up, patients should consent to participate, continued treatment should be guaranteed when efficacy and safety are demonstrated; (iv) legal: the need to create a new regulation for the agreements in Brazil. Conclusions: Organizing an international workshop on MEA enabled to learn about other countries experiences and use this information to inform the development of a MEA national guideline for HT in Brazilian NHS which takes into account the local context
Nuclear interacting SET domain protein 1 inactivation impairs GATA1-regulated erythroid differentiation and causes erythroleukemia
Get PDFThe nuclear receptor binding SET domain protein 1 (NSD1) is recurrently mutated in human cancers including acute leukemia. We show that NSD1 knockdown alters erythroid clonogenic growth of human CD34+ hematopoietic cells. Ablation of Nsd1 in the hematopoietic system of mice induces a transplantable erythroleukemia. In vitro differentiation of Nsd1-/- erythroblasts is majorly impaired despite abundant expression of GATA1, the transcriptional master regulator of erythropoiesis, and associated with an impaired activation of GATA1-induced targets. Retroviral expression of wildtype NSD1, but not a catalytically-inactive NSD1N1918Q SET-domain mutant induces terminal maturation of Nsd1-/- erythroblasts. Despite similar GATA1 protein levels, exogenous NSD1 but not NSDN1918Q significantly increases the occupancy of GATA1 at target genes and their expression. Notably, exogenous NSD1 reduces the association of GATA1 with the co-repressor SKI, and knockdown of SKI induces differentiation of Nsd1-/- erythroblasts. Collectively, we identify the NSD1 methyltransferase as a regulator of GATA1-controlled erythroid differentiation and leukemogenesis
Factors affecting the electrocardiographic QT interval in malaria: A systematic review and meta-analysis of individual patient data
No full textElectrocardiographic QT interval prolongation is the most widely used risk marker for ventricular arrhythmia potential and thus an important component of drug cardiotoxicity assessments. Several antimalarial medicines are associated with QT interval prolongation. However, interpretation of electrocardiographic changes is confounded by the coincidence of peak antimalarial drug concentrations with recovery from malaria. We therefore reviewed all available data to characterise the effects of malaria disease and demographic factors on the QT interval in order to improve assessment of electrocardiographic changes in the treatment and prevention of malaria
Radar territórios COVID-DF em ação
No full textO Radar de Territórios COVID-19 DF é uma estratégia da Plataforma de Inteligência Cooperativa com Atenção Primária à Saúde – PICAPS, que tem como objetivo mobilizar e conectar as pessoas, redes sociotécnicas locais, comitês e organizações que realizam ações de solidariedade nos territórios mais vulneráveis do Distrito Federal. A nossa estratégia é promover uma Vigilância Popular em Saúde de base territorial em parceria com a comunidade local para produzir informação para a ação e para a tomada de decisão, com a utilização de instrumentos acessíveis, como a cartografia participativa ou mapeamento popular. Entendemos que a informação fidedigna é a informação produzida pelas comunidades locais. Além de ser contínua, pode ser produzida em tempo real para o monitoramento da pandemia nos territórios. Assim, a PICAPS vem apoiando essas iniciativas para o fortalecimento dos territórios no enfrentamento da covid-19, trabalhando com a perspectiva do período pós-pandêmico
Nethis Informa
No full textBoletim informativo desenvolvido pelo Nethis/Fiocruz Brasília com os principais eventos e notícias. Edição publicada no dia 29/09/2020
Health quality in Brazil: an overview of its performance based on the systemic approach
No full textO objetivo deste trabalho é avaliar, por meio da abordagem sistêmica, indicadores de qualidade da
saúde no Brasil. A saúde representa um sistema, que transforma insumos em resultados especializados, como
serviços para atender às necessidades de saúde dos usuários. Trata-se de uma pesquisa descritiva com dados
quantitativos e secundários. O instrumento de pesquisa utilizado foi uma adaptação do Painel de
Monitoramento e de Avaliação da Gestão do Sistema Único de Saúde, que divide os indicadores em: entradas
— demandas, capital e força de trabalho; processos — participação e controle social; saídas — produtos e
resultados. Os principais resultados apontaram que, dos 17 indicadores analisados, somente sete atenderam
ao critério de qualidade, sendo um nas entradas, três nos processos e três nas saídas. Embora as entradas não
estejam sendo supridas com qualidade, os indicadores de resultados mostram que as demandas transformadas
conseguem impactar positivamente a saúde da população.The aim of this study is to evaluate, through the systemic approach, quality indicators of the
Brazilian Public Health System. The Public Health System represents a system that transforms supplies into
specialized assets to attend its user’s healthcare needs. This is a descriptive research based on quantitative
and secondary data. The instrument used was an adaptation of the Unified Health System’s Monitoring and
Evaluation Panel, which divides indicators into inputs, processes and outputs. To complement the panel,
values were searched which would serve as official parameters for quality assessment for all indicators. The
main results indicate that, of the 17 indicators, only seven (7) meet the quality criteria, one (1) being of inputs,
three (3) of processes and three (3) of outputs. Lastly, although the demands (inputs) aren’t being supplied
with quality, the result indicators show that the transformed inputs can positively impact the healthcare
assistance of the population