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Repurposing benzimidazoles to fight Cryptococcus
Get PDFAs doenças humanas causadas pelos patógenos fúngicos Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii estão associadas a altas taxas de mortalidade e protocolos terapêuticos tóxicos ou de custo proibitivo. A necessidade de antifúngicos acessíveis para combater a doença criptocócica é inquestionável. Os benzimidazóis são compostos antifúngicos potencialmente atraentes que foram introduzidos na prática clínica há quase 60 anos para tratar infecções helmínticas. Além de serem seguros, seu custo de tratamento é extraordinariamente baixo. Vários estudos sugeriram os benzimidazóis como agentes anticriptocócicos promissores que combinam baixo custo e alta eficácia antifúngica. Até agora, atividades anticriptocócicas foram demonstradas para 16 benzimidazóis diferentes. Em particular, albendazol, mebendazol, flubendazol e fenbendazol têm potente atividade antifúngica in vitro contra C. neoformans e C. gattii. Camundongos letalmente infectados com C. neoformans e tratados com fenbendazol tiveram 100% de sobrevivência quando o medicamento foi administrado intranasalmente. Nesta revisão, discutimos o potencial dos benzimidazóis como potenciais agentes anticriptocócicos, incluindo uma visão geral da literatura, descobertas mais recentes, mecanismo de ação antifúngica, custos, toxicidade e potencial antifúngico in vivo.The human diseases caused by the fungal pathogens Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii are associated with high rates of mortality and toxic or cost-prohibitive therapeutic protocols. The need for affordable antifungals to combat cryptococcal disease is unquestionable. Benzimidazoles are potentially attractive antifungal compounds that were introduced in clinical practice nearly 60 years ago to treat helminthic infections. In addition to being safe, their cost of treatment is extraordinarily low. Several studies suggested benzimidazoles as promising anticryptococcal agents combining low-cost and high antifungal efficacy. So far, anti-cryptococcal activities were demonstrated for 16 different benzimidazoles. In particular, albendazole, mebendazole, flubendazole, and fenbendazole have potent in vitro antifungal activity against C. neoformans and C. gattii. Mice lethally infected with C. neoformans and treated with fenbendazole had 100 % survival when the drug was administered intranasally. In this review, we discuss the potential of benzimidazoles as potential anti-cryptococcal agents, including a general literature overview, most recent findings, mechanism of antifungal action, costs, toxicity, and antifungal potential in vivo
Chagas disease: Immunology of the disease at a glance
Get PDFChagas disease is an important neglected disease that affects 6-7 million people worldwide. The disease has two phases: acute and chronic, in which there are different clinical symptoms. Controlling the infection depends on innate and acquired immune responses, which are activated during the initial infection and are critical for host survival. Furthermore, the immune system plays an important role in the therapeutic success. Here we summarize the importance of the immune system cytokines in the pathology outcome, as well as in the treatment
Seminários Avançados em Saúde Global e Diplomacia da Saúde: Agenda 2030: Balanço global e perspectivas pós-pandemia
No full textLuiz Augusto Cassanha Galvão, convidado pelo CRIS para apresentação de trabalho no evento "Seminários Avançados em Saúde Global e Diplomacia da Saúde: Agenda 2030: Balanço global e perspectivas pós-pandemia
Investigação da comunidade de flebotomíneos (Diptera, Psychodidae) em diferentes ambientes ecológicos visando o monitoramento e controle das leishmanioses
No full textAs modificações antropogênicas no uso da terra ameaçam os ecossistemas naturais dos flebotomíneos e de alguns mamíferos, promovendo a adaptação desses insetos e hospedeiros silvestres aos ambientes urbanizados. Com isso, as leishmanioses vêm apresentando modificações no padrão epidemiológico e expansão geográfica. O município de Pains/MG possui como suas principais atividades econômicas a mineração de calcário, agricultura e pecuária que alteram o uso do solo da região. O presente estudo teve como objetivo correlacionar dados entomológicos, epidemiológicos e geográficos compreendendo a dinâmica dos flebotomíneos em diferentes ecótopos no município. As coletas entomológicas foram realizadas mensalmente no período de agosto de 2018 a julho de 2019, utilizando armadilhas luminosas CDC, modelo HP, distribuídas em 30 pontos em sete regiões ecológicas: mata nativa, caverna, plantações de eucalipto, mineração de calcário, distrito (vila), áreas urbanas e fazendas (currais e pocilga). Foram capturados 1.352 flebotomíneos, compreendendo 701 fêmeas e 551 machos, pertencentes a 12 gêneros e 24 espécies. As espécies mais abundantes foram Evandromyia edwardsi (17.08%), Evandromyia lenti (15.68%), Micropygomyia quinquefer (11.31%) e Nyssomyia whitmani (7.7%). Entre os ambientes estudados, a maior abundância de indivíduos foi observada nos ambientes de mata (26.1%), fazenda (23.67%) e caverna (20.12%). Entre as espécies capturadas, quatro são comprovadas como vetores de Leishmania: Lutzomyia longipalpis, Migonemyia migonei, Nyssomyia neivai e Nyssomyia whitmani; e foram registradas em todos os ambientes. Foi encontrada uma similaridade entre os ecótopos, indicando que todos possuem importância para manutenção da comunidade de flebotomíneos. Do total de 664 (94,72%) fêmeas não alimentadas destinadas a técnica de PCR direcionada ao alvo ITS1, 47 (7.08%) exemplares apresentaram DNA de Leishmania: Brumptomyia sp., Evandromyia cortelezzii, Evandromyia edwardsi, Evandromyia lenti, Lutzomyia longipalpis, Micropygomyia quinquefer, Migonemyia migonei, Nyssomyia whitmani, Pintomyia pessoai, Psathyromyia lutziana e Sciopemyia sordellii. A distribuição espacial dos flebotomíneos se mostrou equilibrada em em todo o município, apresentando maior abundância em ambientes de mata nativa e ambientes que apresentam fragmentos de mata próximos. Os resultados destacam o perfil epidemiológico complexo no município que apresentam características epidemiológicas adequadas para a transmissão e expansão das leishmanioses em todos os ambientes. Ressalta -se a importância da elaboração de estratégias de vigilância adequadas juntamente com a educação em saúde da população.CAPESAnthropogenic changes in land use threaten the natural ecosystems of sand flies and some mammals, promoting the adaptation of these insects and hosts to urbanized environments. As a result, leishmaniasis has shown changes in the epidemiological pattern and geographical expansion. The municipality of Pains, MG, has as its main economic activities the mining of limestone, agriculture and livestock that change the land use in this region. The present study aimed to correlate entomological, epidemiological and geographic data to understand the dynamics of sand flies in different ecotopes in the municipality. Entomological collections were carried out monthly from August 2018 to July 2019, using CDC light traps, HP model, distributed in 30 points in seven ecological regions: native forest, cave, eucalyptus plantations, limestone mining, district (village), urban areas and farms (corrals and pigsty). 1,352 sand flies were captured, comprising 701 females and 551 males, belonging to 12 genera and 24 species. The most abundant species were Evandromyia edwardsi (17.08%), Evandromyia lenti (15.68%), Micropygomyia quinquefer (11.31%) and Nyssomyia whitmani (7.7%). Among the studied environments, the greatest abundance of individuals was observed in the forest (26.1%), farm (23.67%) and cave (20.12%). Were captured four species incriminated as Leishmania vectors: Lutzomyia longipalpis, Migonemyia migonei, Nyssomyia neivai and Nyssomyia whitmani, and were registered in all environments. A similarity was found between the ecotopes, indicating that they are all important for maintaining the sand fly community. A total of 664 (94.72%) non-fed females destined for the PCR technique directed to the ITS1 target, 47 (7.08%) specimens presented the presence of Leishmania DNA: Brumptomyia sp., Evandromyia cortelezzii, Evandromyia edwardsi, Evandromyia lenti, Lutzomyia longipalpis, Micropygomyia quinquefer, Migonemyia migonei, Nyssomyia whitmani, Pintomyia pessoai, Psathyromyia lutziana and Sciopemyia sordellii. The spatial distribution of sand flies proved to be very homogeneous throughout the municipality, showing greater abundance in native forest environments and environments that present fragments of forest close by. The results highlight the complex epidemiological profile in the municipality, which presents adequate epidemiological characteristics in all environments for the transmission and expansion of leishmaniasis, making it important to develop appropriate surveillance strategies together with the health education of the population
Antiprotozoal and Antibacterial Activity of Ravenelin, a Xanthone Isolated from the Endophytic Fungus Exserohilum rostratum
No full textThe natural compound ravenelin was isolated from the biomass extracts of Exserohilum
rostratum fungus, and its antimicrobial, antiplasmodial, and trypanocidal activities were evaluated.
Ravenelin was isolated by column chromatography and HPLC and identified by NMR and MS. The
susceptibility of Gram-positive and Gram-negative bacteria strains to ravenelin was determined
by microbroth dilution assay. Cytotoxicity was evaluated in hepatocarcinoma cells (HepG2) and
BALB/c peritoneal macrophages by using MTT. SYBR Green I-based assay was used in the asexual
stages of Plasmodium falciparum. Trypanocidal activity was tested against the epimastigote and
intracellular amastigote forms of Trypanosoma cruzi. Ravenelin was active against Gram-positive
bacteria strains, with emphasis on Bacillus subtilis (MIC value of 7.5 µM). Ravenelin’s antiparasitic
activities were assessed against both the epimastigote (IC50 value of 5 ± 1 µM) and the intracellular
amastigote forms of T. cruzi (IC50 value of 9 ± 2 µM), as well as against P. falciparum (IC50 value of
3.4 ± 0.4 µM). Ravenelin showed low cytotoxic effects on both HepG2 (CC50 > 50 µM) and peritoneal
macrophage (CC50 = 185 ± 1 µM) cells with attractive selectivity for the parasites (SI values > 15).
These findings indicate that ravenelin is a natural compound with both antibacterial and antiparasitic
activities, and considerable selectivity indexes. Therefore, ravenelin is an attractive candidate for
hit-to-lead development
Saúde Amanhã: Textos para Discussão 49: O papel do Estado e as reformas na administração pública: da Constituição Federal de 1988 ao contexto pós-pandemia
No full textPublicação cujo objetivo é divulgar resultados de estudos desenvolvidos no âmbito do Projeto Saúde Amanhã, disseminando informações sobre a prospecção estratégica em saúde, em um horizonte móvel de 20 anos. Busca, ainda, estabelecer um espaço para discussões e debates entre os profissionais especializados e instituições do setor. As opiniões emitidas nesta publicação são de exclusiva e de inteira responsabilidade do autor, não exprimindo, necessariamente, o ponto de vista da Fiocruz/MS. O projeto Saúde Amanhã é conduzido pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) no contexto da “Estratégia Fiocruz para a Agenda 2030”/Fiocruz. É permitida a reprodução deste texto e dos dados nele contidos, desde que citada a fonte. Reproduções para fins comerciais são proibidas.Ricardo Carneiro, da Escola de Governo Prof. Paulo Neves de Carvalho, foi convidado pela Fiocruz, para autoria e desenvolvimento do conteúdo do trabalho.
Flávia de Paula Duque Brasil, Escola de Governo Prof. Paulo Neves de Carvalho, foi convidada pela Fiocruz, para autoria e desenvolvimento do conteúdo do trabalho.A segunda seção faz uma breve recuperação da trajetória da administração pública brasileira no período pós CF/1988 até o impeachment de Dilma Rousseff, a terceira aborda o reformismo de inspiração neoliberal que passa a pautar a condução da atividade governativa após a deposição de Dilma Rousseff, a quarta seção examina o atual contexto tipificado pela crise sanitária decorrente da pandemia da Covid-19 que alcança o país em meados de março de 2020, implicando um elevado número de pessoas contaminadas, internações hospitalares e mortes diárias, notadamente entre os segmentos mais pobres e vulneráveis da população
Benznidazole Treatment: Time- and Dose-Dependence Varies with the Trypanosoma cruzi Strain
No full textAs the development of new drugs for Chagas disease is not a priority due to its neglected disease status, an option for increasing treatment adherence is to explore alternative treatment regimens, which may decrease the incidence of side effects. Therefore, we evaluated the efficacy of different therapeutic schemes with benznidazole (BNZ) on the acute and chronic phases of the disease, using mice infected with strains that have different BNZ susceptibilities. Our results show that the groups of animals infected by VL-10 strain, when treated in the chronic phase with a lower dose of BNZ for a longer period of time (40 mg/kg/day for 40 days) presented better treatment efficacy than with the standard protocol (100 mg/kg/day for 20 days) although the best result in the treatment of the animals infected by the VL-10 strain was with100 mg/kg/day for 40 days. In the acute infection by the Y and VL-10 strains of T. cruzi, the treatment with a standard dose, but with a longer time of treatment (100 mg/kg/day for 40 days) presented the best results. Given these data, our results indicate that for BNZ, the theory of dose and time proportionality does not apply to the phases of infectio
Integrative multi-omics reveals serum markers of tuberculosis in advanced HIV
No full textNational Institute of Allergy and Infectious Diseases of the National Institutes of Health under award numbers UM1 AI068634, UM1 AI068636, and UM1 AI106701Johns Hopkins Baltimore-Washington-India Clinical Trials Unit (BWI CTU) (NIH/NIAID UM1AI069465)AIDS Clinical Trials Group (ACTG) and CRDF GlobalJohns Hopkins University Center for AIDS Research (P30AI094189)National Institute of Health T32 AI007291-27NIH/NIAID grant K24AI143447Tuberculosis (TB) accounts for disproportionate morbidity and mortality among persons living with HIV (PLWH). Conventional methods of TB diagnosis, including smear microscopy and Xpert MTB/RIF, have lower sensitivity in PLWH. Novel high-throughput approaches, such as miRNAomics and metabolomics, may advance our ability to recognize subclinical and difficult-to-diagnose TB, especially in very advanced HIV. We conducted a case-control study leveraging REMEMBER, a multi-country, open-label randomized controlled trial comparing 4-drug empiric standard TB treatment with isoniazid preventive therapy in PLWH initiating antiretroviral therapy (ART) with CD4 cell counts <50 cells/mL. Twenty-three cases of incident TB were site-matched with 32 controls to identify microRNAs (miRNAs), metabolites, and cytokines/chemokines, associated with the development of newly diagnosed TB in PLWH. Differentially expressed miRNA analysis revealed 11 altered miRNAs with a fold change higher than 1.4 or lower than -1.4 in cases relative to controls (p<0.05). Our analysis revealed no differentially abundant metabolites between cases and controls. We found higher TNFa and IP-10/CXCL10 in cases (p=0.011, p=0.0005), and higher MDC/CCL22 in controls (p=0.0072). A decision-tree algorithm identified gamma-glutamylthreonine and hsa-miR215-5p as the optimal variables to classify incident TB cases (AUC 0.965; 95% CI 0.925-1.000). hsa-miR-215-5p, which targets genes in the TGF-b signaling pathway, was downregulated in cases. Gamma-glutamylthreonine, a breakdown product of protein catabolism, was less abundant in cases. To our knowledge, this is one of the first uses of a multi-omics approach to identify incident TB in severely immunosuppressed PLWH
O papel da integrina VLA-4 em linfócitos T: possível ação reguladora sobre os processos de ativação e diferenciação
No full textAs integrinas são moléculas de adesão celular cruciais para o funcionamento do sistema imunológico. Entre elas, a integrina VLA-4 (α4β1) desempenha relevante papel no processo de extravasamento dos linfócitos T nos locais de inflamação ou lesão e na comunicação entre a célula T e as células apresentadoras de antígeno. O bloqueio de VLA-4 tem sido testado e utilizado para o tratamento de doenças autoimunes com consequente redução da localização tecidual dessas células por seu efeito inibitório sobre a migração de células T. Entretanto, a intervenção farmacológica sobre as integrinas tem se mostrado um grande desafio devido ao seu complexo mecanismo de sinalização, perfil de expressão distribuído por quase todas as células do corpo e composição com subunidades comuns a diferentes integrinas com funcionalidades bastantes distintas. Nesse contexto, esse projeto visa aprofundar o conhecimento sobre o papel de VLA-4 no funcionamento das células T através da inativação do gene ITGA4 como forma de estudo da participação deste gene nos processos de ativação, adesão e migração. O gene ITGA4 (codificante para a subunidade α4 de integrina) foi inativado por CRISPR/Cas9 em células Jurkat, uma linhagem linfoblástica de células T. A caracterização funcional das células ITGA4-KO revelou um aumento da transmigração in vitro frente à fibronectina, enquanto que a motilidade sobre uma superfície plana coberta com esta proteína foi prejudicada. As células mutantes apresentaram um padrão de crescimento diferente das células não mutantes quando ambos os cultivos estavam em alta concentração. Curiosamente, as células ITGA4-KO apresentaram menor mobilização de cálcio em relação às células Jurkat não mutantes Para melhor compreendermos as alterações moleculares que poderiam estar associadas a essas alterações fenotípicas, foi realizado um sequenciamento massivo de RNA para comparar o perfil de transcrição das células mutantes e não mutantes sob as condições de ativação e não ativação via TCR. As células mutantes possuem um padrão de transcrição gênica compatível com um perfil de ativação celular e diferenciação para o subtipo Th1. Entretanto, quando submetemos as duas linhagens a tratamento com anticorpos ativadores da via de sinalização pelo TCR, as células não mutantes apresentaram índices de expressão mais elevados para genes relacionados à ativação celular. A inativação de ITGA4 em células Jurkat indicou um mecanismo de regulação negativa da via do TCR, pois promoveu a elevação de transcrição de moléculas envolvidas na ativação linfocitária como os marcadores CD69 e Nur77 (NR4A1). Embora o LFA-1 tenha função bem definida sobre a coestimulação da via do TCR, o papel de VLA-4 ainda não está bem estabelecido. Assim, nossos resultados trazem novas perspectivas para funções de VLA-4 na biologia da célula T e novas implicações em abordagens que visam a essa integrina como alvo terapêutico. Até então, as integrinas nunca haviam sido relacionadas a tal função e apenas a importância de LFA-1 para a coestimulação da via do TCR havia sido reportada. Este resultado traz uma nova perspectiva para abordagens que visam o ITGA4 como alvo para terapia gênicaIntegrins are cell adhesion molecules crucial for the functioning of the immune system. Among them, the integrin VLA-4 (α4β1) plays an important role in the extravasation process of T lymphocytes at the sites of inflammation or injury and in the communication between the T cell and the antigen presenting cells. VLA-4 blockade has been tested and used for the treatment of autoimmune diseases, with a consequent reduction in the tissue localization of these cells due to its inhibitory effect on the migration of T cells. However, pharmacological intervention on integrins has proved to be a major challenge due to its complex signaling mechanism, expression profile distributed by almost all cells of the body and composition with subunits common to different integrins with quite different functionalities. In this context, this project aims to deepen the knowledge about the role of VLA-4 in the functioning of T cells through the inactivation of the ITGA4 gene as a way of studying the participation of this gene in the processes of activation, adhesion and migration, in addition to evaluating the possibility of use this gene as a target for gene therapy. The ITGA4 gene (coding for the α4 subunit of integrin) was inactivated by CRISPR / Cas9 in Jurkat cells, a lymphoblastic lineage of T cells. The functional characterization of ITGA4-KO cells revealed an increase in transmigration in vitro against fibronectin, while the motility on a flat surface covered with this protein was impaired. The mutant cells showed a different growth pattern than non-mutant cells when both cultures were in high concentration. Interestingly, ITGA4-KO cells showed less calcium mobility compared to non-mutant Jurkat cells To better understand the molecular changes that could be associated with these phenotypic changes, massive RNA sequencing was performed to compare the transcriptional profile of mutant and nonmutant cells under the conditions of activation and non-activation via TCR. The mutant cells have a gene transcription pattern compatible with a cell activation profile and differentiation for the Th1 subtype. However, when we submitted both strains to treatment with antibodies that activate the signaling pathway by TCR, non-mutant cells showed higher expression rates for genes related to cell activation. The inactivation of ITGA4 in Jurkat cells indicated a mechanism of negative regulation of the TCR pathway, as it promoted the elevation of transcription of molecules involved in lymphocyte activation such as the CD69 and Nur77 markers (NR4A1). Although LFA-1 has a well-defined function on the TCR costimulation, the role of VLA-4 is not yet well established. Thus, our results bring new perspectives for VLA-4 functions in T-cell biology and new implications in approaches aimed at this integrin as a therapeutic target. Until then, integrins had never been related to this function and only the importance of LFA-1 for the co-stimulation of the TCR pathway had been reported. This result brings a new perspective to approaches that target ITGA4 as a target for gene therapy2022-05-1