Hellenic National Archive of Doctoral Dissertations
Not a member yet
56257 research outputs found
Sort by
Reconfiguration et gestion des réseaux de télécommunication 6G
No full textFifth-generation (5G) telecommunication networks promise unprecedented improvements in connectivity, offering ultra-high data rates, ultra-reliable low-latency communication (URLLC), and massive connectivity of diverse devices. These capabilities are essential for enabling transformative applications such as autonomous vehicles, remote surgery, industrial automation, and the Internet of Things (IoT). However, despite the theoretical advances, practical deployments frequently fail to meet anticipated performance benchmarks. This performance gap primarily arises from simplistic assumptions regarding user mobility patterns, static resource allocation strategies, and limited adaptability to changing network conditions. As the industry transitions toward sixth-generation (6G) networks, addressing these challenges through dynamic reconfiguration and advanced management mechanisms becomes critically important. This thesis investigates fundamental questions related to dynamic resource allocation, seamless service continuity during user mobility, and robust security in highly automated edge network environments. Specifically, the research addresses the following key problems: how can Artificial Intelligence and Machine Learning (AI/ML) techniques be leveraged to dynamically enhance and optimize resource allocation within the Radio Access Network (RAN)? How can low-latency access be continuously maintained for mobile users within Multi-Access Edge Computing (MEC) frameworks? Lastly, how can the security and resilience of edge network infrastructures be guaranteed against evolving threats such as Denial of Service (DoS) attacks? To tackle dynamic resource allocation challenges, we designed and incorporated an MLOps platform within the 5G architecture, which collects user and radio data through a custom Network Data Analytics Function (NWDAF) module. By employing deep learning techniques, we predict user demands, application interactions, and radio conditions, enabling proactive reallocation of Physical Resource Blocks (PRB). This approach demonstrates a successful transition from traditional network-aware applications—where services must adapt to network conditions—to a novel service-aware paradigm, wherein the network autonomously aligns itself with real-time application needs, significantly reducing resource over- and under-provisioning. To ensure seamless service continuity in MEC environments, we introduced a heterogeneous connectivity framework integrating both 3GPP and non-3GPP technologies. We developed a service migration controller that dynamically selects optimal Radio Access Technology (RAT) paths based on real-time radio conditions, that also migrates edge services closer to user locations. Additionally, we proposed and implemented a Deep Reinforcement Learning (DRL)-based migration approach, utilizing multi-cell Round-Trip Time (RTT) measurements to proactively reposition services and maintain continuous, low-latency access during user mobility. Extensive experimental evaluations validated the effectiveness of this approach, demonstrating uninterrupted high-quality user experiences.Addressing network security, we integrated a robust anomaly detection mechanism within an Open RAN architecture. This system identifies and mitigates real-time security threats such as DoS attacks, dynamically adjusting resource allocations, and manages the users to maintain network integrity and service quality. The synergy of dynamic resource allocation and security enhancements significantly improves the resilience and reliability of next-generation network infrastructures. Comprehensive experimental evaluations conducted in realistic testbed environments highlight substantial improvements across multiple performance metrics, including reduced latency, increased throughput, optimized resource utilization, and enhanced energy efficiency. These results demonstrate the practical viability and efficacy of the proposed methodologies, providing robust foundations for addressing similar challenges anticipated in emerging 6G network ecosystems.Τα τηλεπικοινωνιακά δίκτυα πέμπτης γενιάς (5G) υπόσχονται πρωτοφανείς βελτιώσεις στη συνδεσιμότητα, προσφέροντας υψηλούς ρυθμούς δεδομένων, εξαιρετικά αξιόπιστες επικοινωνίες χαμηλής καθυστέρησης (URLLC) και μαζική διασύνδεση ετερογενών συσκευών. Οι δυνατότητες αυτές αποτελούν κρίσιμο καταλύτη για την υποστήριξη εφαρμογών όπως τα αυτόνομα οχήματα, η απομακρυσμένη χειρουργική, ο βιομηχανικός αυτοματισμός και το Διαδίκτυο των Πραγμάτων (IoT). Ωστόσο, οι πραγματικές εγκαταστάσεις συχνά δεν ανταποκρίνονται στις αναμενόμενες επιδόσεις, εξαιτίας απλοϊκών υποθέσεων σχετικά με την κινητικότητα των χρηστών, στατικής κατανομής πόρων και περιορισμένης προσαρμογής σε δυναμικά περιβάλλοντα. Αυτές οι αδυναμίες καθιστούν αναγκαία την ανάπτυξη προηγμένων μηχανισμών δυναμικής αναδιαμόρφωσης και ευφυούς διαχείρισης, καθώς η βιομηχανία προετοιμάζεται για τα δίκτυα έκτης γενιάς (6G). Η παρούσα διατριβή διερευνά θεμελιώδη ερωτήματα που αφορούν τη δυναμική κατανομή πόρων, τη συνεχή παροχή υπηρεσιών σε κινητούς χρήστες και την ενίσχυση της ασφάλειας σε αυτοματοποιημένα περιβάλλοντα δικτύων. Συγκεκριμένα, η έρευνα απαντά στα εξής κρίσιμα ερωτήματα: Πώς μπορούν οι τεχνικές Τεχνητής Νοημοσύνης και Μηχανικής Μάθησης (AI/ML) να αξιοποιηθούν για τη δυναμική βελτιστοποίηση της κατανομής πόρων στο Δίκτυο Πρόσβασης Ασύρματου Μέσου (ΔΠΑΜ) (RAN); Πώς μπορεί να διατηρείται συνεχής πρόσβαση χαμηλής καθυστέρησης για κινητούς χρήστες σε Περιβάλλοντα Υπολογιστικής Ισχύος στην Άκρη του Δικτύου (ΠΥΙΑΔ) (MEC); Τέλος, πώς μπορεί να διασφαλιστεί η ασφάλεια και ανθεκτικότητα των τηλεπικοινωνιακών δικτύων έναντι απειλών όπως οι επιθέσεις άρνησης υπηρεσίας (ΕΑΥ) (DoS); Για την βέλτιστη κατανομή πόρων στο ΔΠΑΜ, αναπτύξαμε μια πλατφόρμα Λειτουργικής Διαχείρισης Μηχανικής Μάθησης (MLOps) ενσωματωμένη στην αρχιτεκτονική 5G, η οποία συλλέγει δεδομένα χρηστών και ΔΠΑΜ μέσω μιας προσαρμοσμένης λειτουργίας Αναλυτικής Επεξεργασίας Δεδομένων Δικτύου (NWDAF). Με τη χρήση μοντέλων βαθιάς μάθησης, προβλέπουμε τη ζήτηση των χρηστών, τις συνθήκες του ΔΠΑΜ και τις απαιτήσεις των εφαρμογών, επιτρέποντας την προληπτική και δυναμική κατανομή των πόρων του RAN. Αυτή η προσέγγιση σηματοδοτεί τη μετάβαση από ένα παραδοσιακό μοντέλο προσαρμογής των εφαρμογών στο δίκτυο (network-aware) σε ένα καινοτόμο μοντέλο προσανατολισμένο στις υπηρεσίες (service-aware), στο οποίο το ίδιο το δίκτυο προσαρμόζεται στις ανάγκες των εφαρμογών σε πραγματικό χρόνο, μειώνοντας δραστικά την υπερ- ή υπο-κατανομή πόρων. Για την εξασφάλιση συνεχούς πρόσβασης χαμηλής καθυστέρησης σε ΠΥΙΑΔ, αναπτύξαμε μια πλατφόρμα ετερογενούς συνδεσιμότητας που ενσωματώνει τεχνολογίες 3GPP και μη-3GPP. Δημιουργήσαμε έναν ελεγκτή δυναμικής μετεγκατάστασης υπηρεσιών (Service Live Migration), που επιλέγει τη Βέλτιστη Τεχνολογία Πρόσβασης στο Ασύρματο Μέσο (RAT) με βάση τις πραγματικές συνθήκες του δικτύου και αξιοποιεί έναν αλγόριθμο Βαθιάς Ενισχυτικής Μάθησης (DRL) για την προληπτική μετεγκατάσταση των υπηρεσιών MEC πιο κοντά στους χρήστες. Οι πειραματικές αξιολογήσεις επιβεβαίωσαν τη σημαντική βελτίωση της καθυστέρησης πρόσβασης και της συνέχειας των υπηρεσιών κατά την κινητικότητα των χρηστών. Τέλος, ενσωματώσαμε έναν ισχυρό μηχανισμό ανίχνευσης ανωμαλιών στην αρχιτεκτονική ανοιχτού ΔΠΑΜ (O-RAN), ο οποίος αναγνωρίζει και αντιμετωπίζει απειλές όπως η ΕΑΥ σε πραγματικό χρόνο, διασφαλίζοντας την ακεραιότητα και τη συνεχή ποιότητα των υπηρεσιών. Οι πειραματικές αξιολογήσεις καταδεικνύουν σημαντικές βελτιώσεις σε καθυστέρηση, διαμεταγωγή, βέλτιστη αξιοποίηση πόρων και ενεργειακή αποδοτικότητα, επιβεβαιώνοντας τη βιωσιμότητα των προτεινόμενων λύσεων, και παρέχουν στέρεες βάσεις για την αντιμετώπιση αντίστοιχων προκλήσεων στα επερχόμενα δίκτυα 6G.Les réseaux de télécommunications de cinquième génération (5G) promettent des avancées sans précédent en matière de connectivité, offrant des débits de données extrêmement élevés, des communications ultra-fiables à très faible latence (URLLC) ainsi qu'une connectivité massive pour une diversité d'appareils. Ces caractéristiques sont essentielles pour soutenir des applications critiques telles que les véhicules autonomes, la chirurgie à distance, l'automatisation industrielle et l’Internet des objets (IoT). Cependant, malgré leurs performances théoriques remarquables, les déploiements pratiques peinent souvent à atteindre les indicateurs de performance attendus, principalement en raison d’hypothèses simplistes sur les schémas de mobilité des utilisateurs, d’une allocation statique des ressources réseau, et d’une capacité d’adaptation limitée face aux conditions changeantes du réseau. À mesure que l'industrie évolue vers les réseaux de sixième génération (6G), il devient crucial de résoudre ces défis par des mécanismes avancés de reconfiguration dynamique et de gestion.
Cette thèse examine des questions fondamentales liées à l'allocation dynamique des ressources, à la continuité transparente des services lors de la mobilité des utilisateurs, ainsi qu’à la sécurité robuste des environnements réseau hautement automatisés. Plus précisément, elle répond aux problématiques suivantes : comment les techniques d’intelligence artificielle et d’apprentissage automatique (AI/ML) peuvent-elles être exploitées pour optimiser dynamiquement l'allocation des ressources au sein du réseau d'accès radio (RAN) ? Comment peut-on maintenir en permanence un accès à faible latence pour les utilisateurs mobiles dans des environnements Multi-Access Edge Computing (MEC) ? Enfin, comment assurer la sécurité et la résilience des infrastructures réseau pilotées par l’IA face à des menaces évolutives telles que les attaques par déni de service (DoS) ?
Pour résoudre les défis liés à l'allocation dynamique des ressources, nous avons conçu et intégré une plateforme MLOps au sein de l'architecture 5G. Celle-ci collecte les données utilisateurs et radio via une fonction analytique réseau personnalisée (NWDAF). En utilisant des techniques d'apprentissage profond (deep learning), nous prédisons les besoins des utilisateurs ainsi que les conditions radio, permettant une réallocation proactive des ressources basée sur ces prédictions. Cette approche permet une transition réussie du modèle traditionnel où les applications doivent s'adapter aux conditions du réseau (network-aware), vers un nouveau paradigme orienté service (service-aware), dans lequel le réseau s’adapte automatiquement aux besoins applicatifs en temps réel, réduisant ainsi significativement la surallocation et la sous-allocation des ressources.
Pour garantir la continuité des services dans les environnements MEC, nous avons développé un cadre de connectivité hétérogène intégrant à la fois les technologies 3GPP et non-3GPP. Nous avons également conçu un contrôleur de migration de services MEC capable de sélectionner dynamiquement le meilleur chemin de technologie d'accès radio (RAT), en utilisant un modèle basé sur l’apprentissage par renforcement profond (DRL). Ce modèle exploite des mesures Round-Trip Time (RTT) provenant de multiples cellules pour relocaliser proactivement les services, garantissant ainsi un accès à faible latence constant lors des déplacements des utilisateurs. Des évaluations expérimentales approfondies ont confirmé l'efficacité de cette approche, assurant une expérience utilisateur continue et de haute qualité.
Concernant la sécurité réseau, nous avons intégré un mécanisme robuste de détection d’anomalies au sein d’une architecture Open RAN. Ce mécanisme identifie et atténue en temps réel les menaces telles que les attaques par déni de service (DoS), en ajustant dynamiquement les ressources réseau pour préserver l'intégrité et la qualité du service. L'intégration de cette sécurité à l'allocation dynamique des ressources améliore significativement la résilience et la fiabilité des infrastructures réseau pilotées par l’IA.
Des évaluations expérimentales complètes menées dans des environnements réalistes démontrent des améliorations substantielles dans plusieurs indicateurs de performance clés, notamment une réduction de la latence, une augmentation du débit, une optimisation de l'utilisation des ressources et une efficacité énergétique accrue. Ces résultats valident la faisabilité pratique et l’efficacité des méthodologies proposées, établissant ainsi des bases solides pour relever des défis similaires et plus complexes dans les futurs réseaux 6G.
En résumé, cette thèse contribue significativement à la réalisation d'infrastructures de télécommunications flexibles, sécurisées et intelligentes, réduisant efficacement l’écart entre les capacités théoriques et les performances opérationnelles réelles des réseaux
Mineralogical-petrographic approach, geochemical study and infrared spectroscopy of the rocks of Kos and Astypalaia Island, in combination with satellite data and Geographic Information Systems
No full textThe combination of fundamental geological field research and the results of laboratory analyses of rocks, when integrated with modern, digital visualization tools, represents an innovative approach to the emerging scientific questions faced by contemporary geoscientists. The investigation of such a scientific subject involves fieldwork for the collection of representative samples of the geological substratum, with precise recording of their sampling locations, followed by their mineralogical–petrographic and geochemical analyses, as well as their infrared spectroscopic analysis, aiming at their comprehensive characterization. Multispectral satellite imagery, through appropriate digital processing, enables the identification of spectral targets under investigation, including minerals and rocks of a given area. For the successful integration of the above datasets and their spatial distribution, the use of Geographic Information Systems (GIS) is essential. GIS constitutes a digital system for the management of spatial and non-spatial data, where geographically referenced information is imported, corrected, homogenized, stored, analyzed, and ultimately presented. Remote sensing data are incorporated into the spatial information of a Geographic Information System, providing highly updated and often particularly detailed information. The samples examined were collected from Kos and Astypalaia island, representing a range of lithological formations derived from different geological environments. The objective was, on the one hand, to correlate the Near Infrared (NIR) spectral signatures of the samples with other laboratory methods widely applied in geological sciences, and on the other hand, to use these as reference spectra for the further evaluation of ASTER satellite imagery through supervised classification. The innovation of the present dissertation lies in the development of spectral libraries covering a wide variety of lithologies across different geological settings—contrasting with existing spectral libraries that mainly focus on the spectral properties of individual minerals—and the application of laboratory spectral measurements for lithological classification at the complex scale of satellite imagery, particularly within the geological context of Greece. In summary, emphasis was given to: 1) The study of various samples from different lithological formations using Near Infrared Spectroscopy, 2) Their petrographic and mineralogical characterization, as well as their geochemical and mineral chemical analysis. The evaluation of ASTER satellite data through supervised classification using the SAM algorithm, with the fundamental contribution of laboratory spectral data to the calibration and interpretation process. The lithological heterogeneity of the examined samples, combined with the geological background of the study areas, provided valuable insights into their spectral behavior at both micro- and macro-scales. The application of the Near Infrared (NIR) method to materials originating from different geological formations, and its comparison with petrographic, mineralogical, geochemical, and mineral-chemical analyses, led to a more comprehensive implementation of the technique. Several parameters—including, among others, mineral chemistry, grain size, color, texture, and moisture content—affect the spectral properties of the samples, resulting in pronounced spectral variability. The results derived from the extensive spectroscopic analysis and the complementary laboratory methods demonstrate that the spectral properties of rocks are directly related to their chemistry and mineralogical composition. In the case of carbonate rocks, conclusions were drawn regarding their chemical composition, the presence of additional minerals, and their grain size. Moreover, the identification of carbonate material and phyllosilicate minerals in the sandstones is indirectly associated with their degree of maturation (chemical or lithological). Additionally, the spectral properties of intermediate igneous rocks, such as the monzonite from Mount Dikaios on Kos Island, differ from those of acidic or mafic–ultramafic rocks due to the presence of hydrous, characteristic minerals such as hornblende. The spectral features of volcanic rocks provided information about phenocrystals, the presence of alteration processes, and even early indications of the chemistry of volcanic glass. Finally, the spectral properties of metamorphic and altered rocks varied according to the origin of their protoliths (meta-sedimentary or metabasic) and possibly are also related to their degree of metamorphism. The interpretation of the final products derived from various methodologies applied to satellite imagery has been traditionally associated with the use of reference data obtained directly from satellite images, characterizing specific pixels. Such data represent average measurements that record remotely sensed information influenced by the atmosphere and the surrounding environment, as received by the satellite sensors. In contrast to this conventional approach, the use of laboratory spectral measurements provided an interesting alternative, as the recorded spectra accurately represent the intrinsic properties of the samples, with minimal influence from external factors. The spectra obtained from the application of the Near Infrared Spectroscopy (NIR) method were used as reference spectra for the calibration and subsequent classification of the ASTER multispectral data, employing the Spectral Angle Mapper (SAM) algorithm. The results are quite successful and represent well the geological structure of the study areas, particularly in regions with representative lithological outcrops. The development of spectral libraries for various rock types, across different geological environments, provides valuable information about the spectral properties of lithological formations that form the Earth’s crust and beyond, unlocking faster pathways for remote mapping—even on other planets.Ο συνδυασμός της βασικής γεωλογικής έρευνας πεδίου και των αποτελεσμάτων των ενόργανων, εργαστηριακών αναλύσεων των πετρωμάτων, σχετιζόμενος με τα σύγχρονα ψηφιακά εργαλεία απεικόνισης, αποτελεί μια καινοτόμο προσέγγιση στα αναδυόμενα επιστημονικά ερωτήματα που καλούνται να αντιμετωπίσουν οι σημερινοί γεω-επιστήμονες. Η διερεύνηση ενός τέτοιου επιστημονικού αντικειμένου περιλαμβάνει υπαίθρια έρευνα για τη συλλογή αντιπροσωπευτικών δειγμάτων του γεωλογικού υποβάθρου, με ακριβή καταγραφή των θέσεων δειγματοληψίας τους, την ορυκτο-πετρογραφική και γεωχημική ανάλυσή τους, καθώς και την ανάλυση φασματοσκοπίας υπερύθρου αυτών, αποσκοπώντας στον πλήρη χαρακτηρισμό τους. Οι πολυφασματικές δορυφορικές εικόνες επιτρέπουν με κατάλληλη ψηφιακή επεξεργασία την αναγνώριση υπό διερεύνηση φασματικών στόχων,συμπεριλαμβανομένων των ορυκτών και πετρωμάτων μιας περιοχής. Για τον επιτυχή συνδυασμό των παραπάνω δεδομένων και τη χωρική τους κατανομή, είναι απαραίτητη η χρήση Γεωγραφικών Συστημάτων Πληροφοριών (Geographic Information Systems - GIS). Το GIS είναι ψηφιακό σύστημα διαχείρισης χωρικών και μη δεδομένων, στο οποίο εισάγονται, διορθώνονται, ομογενοποιούνται, αποθηκεύονται, αναλύονται και εν τέλει παρουσιάζονται γεωγραφικά συσχετιζόμενες πληροφορίες. Τα δεδομένα Τηλε-ανίχνευσης ενσωματώνονται στις χωρικές πληροφορίες ενός Γεωγραφικού Συστήματος Πληροφοριών προσδίδοντας αρκετά ενημερωμένες και συχνά ιδιαιτέρως λεπτομερείς πληροφορίες. Τα δείγματα που μελετήθηκαν, συλλέχθηκαν από τις νήσους Κω και Αστυπάλαια, αντιπροσωπεύοντας ένα εύρος διαφορετικών λιθολογικών σχηματισμών, από διαφορετικά γεωλογικά περιβάλλοντα. Στόχο αποτέλεσε αφενός ο συσχετισμός των φασματικών υπογραφών Εγγύς Υπερύθρου (Near Infrared Spectroscopy – NIR) των δειγμάτων με άλλες εργαστηριακές μεθόδους που ευρέως χρησιμοποιούνται στην επιστήμη της Γεωλογίας και αφετέρου η χρήση αυτών ως δεδομένων αναφοράς (reference spectra) για την περαιτέρω αξιολόγηση των δορυφορικών εικόνων ASTER με τη χρήση επιβλεπόμενης ταξινόμησης. Η καινοτομία της παρούσας διατριβής έγκειται στην δημιουργία φασματικών βιβλιοθηκών ενός μεγάλου εύρους λιθολογιών σε διάφορα γεωλογικά περιβάλλοντα, σε σχέση με τις ήδη υπάρχουσες φασματικές βιβλιοθήκες που αφορούν κυρίως τις φασματικές ιδιότητες μεμονωμένων ορυκτών, και η εφαρμογή εργαστηριακών μετρήσεων για την λιθολογική ταξινόμηση στην δαιδαλώδη κλίμακα των δορυφορικών εικόνων, ιδιαιτέρως δε, στον ελλαδικό χώρο. Με βάση τα παραπάνω, δόθηκε έμφαση: 1) Στην μελέτη διαφόρων δειγμάτων, ποικίλων λιθολογικών σχηματισμών με τη χρήσητης Φασματοσκοπίας Εγγύς Υπερύθρου, 2) Τον πετρογραφικό και ορυκτολογικό χαρακτηρισμό τους, την γεωχημική τους μελέτη και την ορυκτοχημική ανάλυση των ορυκτών, 3) Την αποτίμηση δορυφορικών δεδομένων ASTER μέσω επιβλεπόμενης ταξινόμησης με τον αλγόριθμο SAM, με την θεμελιώδη συνεισφορά εργαστηριακών φασματικών δεδομένων. Η λιθολογική ανομοιογένεια των εξεταζόμενων δειγμάτων, συνδυαζόμενη με το γεωλογικό υπόβαθρο των περιοχών μελέτης προσέφερε σημαντικές πληροφορίες για τον φασματικό χαρακτήρα τους, τόσο σε μικρο- όσο και σε μεγα-κλίμακα. Η εφαρμογή της μεθόδου NIR, σε υλικά από διαφορετικούς γεωλογικούς σχηματισμούς και η σύγκριση αυτών σε σχέση με την πετρογραφική και ορυκτολογική ανάλυση και την γεωχημική και ορυκτοχημική μελέτη, οδήγησε στην πληρέστερη εφαρμογή της μεθόδου. Αρκετές διαφορετικές παράμετροι, όπως μεταξύ άλλων ο χημισμός των ορυκτών, το μέγεθος των κόκκων, το χρώμα, η υφή και η περιεχόμενη υγρασία, επηρεάζουν τις φασματικές ιδιότητες των δειγμάτων, έχοντας σαν αποτέλεσμα την φασματική ποικιλομορφία (spectral variability). Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από την εκτεταμένη φασματοσκοπική ανάλυση και τιςυπόλοιπες εργαστηριακές μεθόδους αποδεικνύουν πως οι φασματικές ιδιότητες τωνπετρωμάτων συνδέονται άμεσα με τον χημισμό και την ορυκτολογική τους σύσταση. Στην περίπτωση των ανθρακικών πετρωμάτων εξήχθησαν συμπεράσματα για την χημική τους σύσταση, την συμμετοχή άλλων ορυκτών αλλά και το κοκκομετρικό τους μέγεθος, ενώ η αναγνώριση ασβεστιτικού υλικού και φυλλόμορφων ορυκτών στα ψαμμιτικά πετρώματα,συνδέεται έμμεσα με την ωρίμανσή τους (χημική ή λιθολογική). Επιπλέον, οι φασματικές ιδιότητες μαγματικών πετρωμάτων ενδιάμεσου χημικού χαρακτήρα όπως του μονζονίτη, απότο όρος Δίκαιος της Κω, διαφοροποιούνται σε σχέση με αυτές των όξινων ή μαφικών-υπερμαφικών λόγω της παρουσίας ένυδρων, χαρακτηριστικών ορυκτών, όπως η κεροστίλβη. Οι φασματικές ιδιότητες των ηφαιστειακών πετρωμάτων απέδωσαν πληροφορίες για τους πορφυροκρυστάλλους, την παρουσία εξαλλοιωτικών διεργασιών, ή ακόμα και πρώιμες ενδείξεις για τον χημισμού της ηφαιστειακής υέλου. Τέλος, οι φασματικές ιδιότητες των μεταμορφωμένων και εξαλλοιωμένων πετρωμάτων διαφοροποιήθηκαν σχετικά με την προέλευση των πρωτολίθων τους (μετα-ιζηματογενή ή μεταβασικά), ενδεχωμένως και του βαθμού μεταμόρφωσής τους. Η ερμηνεία των τελικών προϊόντων που παράγονται από την εφαρμογή διαφόρων μεθοδολογιών κατά τη χρήση των δορυφορικών εικόνων, έχει συνδυαστεί κυρίως με τη χρήση δεδομένων αναφοράς που λαμβάνονται απευθείας από τις δορυφορικές εικόνες, χαρακτηρίζοντας συγκεκριμένα εικονοστοιχεία. Τα δεδομένα αυτά αποτελούν τον μέσο όρο μετρήσεων, καταγράφοντας στοιχεία από απόσταση που έχουν αλληλοεπιδράσει με την ατμόσφαιρα και το περιβάλλοντα χώρο, που ελήφθησαν από τους δορυφορικούς δέκτες. Εν αντιθέσει με τη συμβατική, η χρήση εργαστηριακών μετρήσεων αποτέλεσε μια ενδιαφέρουσα προσέγγιση καθότι τα φάσματα αντιπροσωπεύουν λεπτομερώς τις ιδιότητες των δειγμάτων, με την ελάχιστη επίδραση εξωτερικών παραγόντων. Τα φάσματα από την χρήση της εργαστηριακής μεθόδου NIR, χρησιμοποιήθηκαν ως φάσματα αναφοράς (reference spectra), στην διαδικασία της βαθμονόμησης και επακόλουθης ταξινόμησης των πολυφασματικών δεδομένων ASTER με τη χρήση του αλγόριθμου φασματικής γωνίας (Spectral Angle Mapper – SAM). Τα αποτελέσματα που προέκυψαν είναι ρκετά επιτυχή και αντιπροσωπεύουν σε καλό βαθμό την γεωλογική δομή των περιοχών μελέτης, στις περιοχές αντιπροσωπευτικών λιθολογικών εμφανίσεων. Η εξέλιξη φασματικών βιβλιοθηκών διαφόρων πετρωμάτων, ποικίλων γεωλογικώνπεριβαλλόντων, παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τις φασματικές ιδιότητες των λιθολογικών σχηματισμών που δομούν το γήινο ανάγλυφο και όχι μόνο, ξεκλειδώνοντας αχύτερες διεξόδους απομακρυσμένης χαρτογράφησης, ακόμα και σε άλλους πλανήτες
Experience, judgement and unreflective skillful action in John McDowell's work: from Mind and World to Dreyfus - McDowell debate
No full textThis dissertation investigates the relation between the conceptual element, perception, and non-reflective skilled action in the philosophy of John McDowell, with particular focus on the period from Mind and World to the Dreyfus–McDowell debate. It explores two interconnected dimensions of this relation. The first concerns the rational connection between experience and judgment, as McDowell defends it through his conception of experience as conceptually informed and his understanding of rationality as a power with transformative force. The second concerns whether, and in what sense, the conceptual element bears upon non-reflective skilled action. The study examines specific difficulties that arise from McDowell’s claim regarding the “pervasiveness of rationality” within perceptual life. These difficulties pertain to the employment of the notions of second nature and the openness of the subject to a world independent of it, as well as to issues surrounding the justificatory role of experience. Moreover, the dissertation analyses the arguments developed in the Dreyfus–McDowell exchange on the role of rational capacities in practical life and defends the thesis that the practical life of rational animals is intrinsically—and not merely contingently—accessible to the powers of rationality. Failure to uphold this thesis, it is argued, would distort the unity and continuity of self-consciousness in non-reflective action, rendering the connection between animality and rationality unintelligible. This connection depends on a conception of rationality that is neither enclosed nor additive. Finally, the dissertation rejects the view that thought stands as an “enemy” of skillful coping, and argues instead that the conceptual element operates potentially as well as actually.Η διατριβή εξετάζει τον τρόπο με τον οποίο σχετίζεται το εννοιακό στοιχείο με την αντίληψη και τη μη αναστοχαστική επιδέξια πράξη, στο έργο του John McDowell, κυρίως από το Ο Νους και ο Κόσμος μέχρι και τη διαμάχη Dreyfus - McDowell. Αναφέρεται σε δύο όψεις αυτού του σχετισμού: η μία αφορά στον έλλογο σχετισμό εμπειρίας και κρίσης, όπως τον υπερασπίζεται ο McDowell, με βάση τη σύλληψη της εμπειρίας ως εννοιακά διαποτισμένης και με βάση την κατανόηση της ορθολογικότητας ως δύναμης με μετασχηματιστική ισχύ. Η δεύτερη όψη αφορά στο αν σχετίζεται, και πώς, το εννοιακό στοιχείο με τη μη αναστοχαστική επιδέξια πράξη. Η διατριβή εξετάζει επιμέρους προβλήματα που προκύπτουν από τη θέση του McDowell για διεισδυτική ορθολογικότητα στην αντιληπτική ζωή, τα οποία αφορούν στην αξιοποίηση της ιδέας της δεύτερης φύσης και της ιδέας για ανοιχτότητα του υποκειμένου στον ανεξάρτητο από αυτό κόσμο, καθώς και σε ζητήματα που αφορούν στον δικαιολογητικό ρόλο της εμπειρίας. Επιπλέον, η διατριβή επεξεργάζεται την επιχειρηματολογία των Dreyfus - McDowell στη μεταξύ τους διαμάχη αναφορικά με τον ρόλο των δυνάμεων της ορθολογικότητας στην πρακτική ζωή και υπερασπίζεται τη θέση ότι η πρακτική ζωή των έλλογων ζώων είναι εγγενώς –και όχι συγκυριακά– προσβάσιμη από τις δυνάμεις της ορθολογικότητας. Αν δεν επιτευχθεί αυτή η υπεράσπιση, διαστρεβλώνεται η ενότητα και η συνέχεια της αυτοσυνειδησίας του υποκειμένου στη μη αναστοχαστική πράξη, καθώς καθίσταται αδύνατη η σύνδεση της ζωικότητας με την ορθολογικότητα. Αυτή η σύνδεση βασίζεται στην υπεράσπιση μιας μη περίκλειστης και μη προσθετικής εικόνας για την ορθολογικότητα. Τέλος, στη διατριβή απορρίπτεται η θέση ότι η σκέψη είναι «εχθρός» της επιδέξιας διαχείρισης, και υποστηρίζεται ότι το εννοιακό στοιχείο λειτουργεί δυνάμει και όχι μόνο ενεργεία
Innovative pharmaceutical formulations for the improved administration of the flavonoids
No full textIn the present doctoral dissertation, the development of innovative pharmaceutical formulations for the improved administration of flavonoids was studied. Luteolin was selected as the active pharmaceutical ingredient, as a major representative of the class due to its multifaceted bioactivity and physicochemical properties. Luteolin exhibits low aqueous solubility and reduced bioavailability, similar to most flavonoids, presenting significant challenges during its formulation. In this context, the techniques of “Amorphous Solid Dispersions (ASD)” and “Deep Eutectic Solvents (DESs)” were employed as modern formulation methods to increase the solubility of luteolin (LUT), in order to produce final effective dosage forms. Furthermore, its administration within the oral cavity (buccal or topical) was investigated as a proposed approach, by developing and evaluating gel systems. In the first part of the research, after the thermophysical characterization of the active substance, solid dispersions (SDs) of luteolin were prepared using semicrystalline and amorphous polymeric carriers. Polyethylene glycol (PEG) and Poloxamer 188 (P188) were initially selected, with melt and solvent evaporation techniques used for the preparation of the SDs. The use of differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM) indicated the amorphization of the active substance within the SDs, a finding that was also confirmed by powder X-ray diffraction (pXRD) patterns. Additionally, attenuated total reflectance Fourier-transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR) showed the existence of molecular interactions between the active substance and the polymeric carrier. Finally, the in vitro drug release profile study in simulated saliva fluid (SSF) demonstrated that these systems provided higher solubility levels compared to crystalline luteolin. Subsequently, regarding the formulation using amorphous polymeric carriers, the appropriate carrier was initially selected (screening) using two different methods (“film casting” and “solvent shift”), in order to inhibit recrystallization of the active substance and prevent its precipitation in the dissolution medium. Polyvinylpyrrolidone (PVP) emerged as the optimal carrier, being fully miscible with the active substance. Afterwards, the complete amorphization of LUT within the LUT-PVP SDs, as well as the stability of the systems for three months, was demonstrated via pXRD. Concurrently, molecular dynamics (MD) simulations and the use of ATR-FTIR spectroscopy proved the presence of strong intermolecular hydrogen bonds between luteolin and PVP, which stabilize the final systems. In vitro dissolution studies in simulated saliva fluid (SSF) confirmed the enhancement of solubility through ASDs, reaching up to six times higher levels compared to the crystalline drug. In the second part of the thesis, the evaluation of DES pharmaceutical formulations was attempted. Specifically, after the preparation of various systems, using choline chloride (ChCl) as a hydrogen bond acceptor (HBA) and examining different components as hydrogen bond donors (HBD), the stable DESs were subjected to solubility tests. The latter proved that all examined systems significantly increased the solubility of luteolin, with the greatest enhancement observed in glycerol (Gly)-based systems, particularly in those with molar ratios of ChCl:Gly (1:2) (DESA) and ChCl:Gly (1:3) (DESB). The thermal stability of these systems up to approximately 150°C was demonstrated through thermogravimetric analysis (TGA), confirming their suitability for thermal processing (such as tablet or capsule formation using wet granulation). Finally, ATR-FTIR spectroscopy and especially molecular modeling studies proved the presence of strong molecular interactions both among the individual components of the DES and with LUT. In the final part of the dissertation, a comparative study of ASDs (incorporated into a suitable gel system) and DES systems was conducted. In vitro drug release profile tests, using vertical Franz diffusion cells, showed enhanced solubility of the active substance in nearly all cases. Simultaneously, the suitability of these systems for intraoral administration was demonstrated, as they exhibit pseudoplastic flow behavior. Additionally, in vitro cell viability and anti-inflammatory activity studies on a gingival cell line confirmed the absence of cytotoxicity for all systems and the preservation of luteolin’s pharmacological activity. In fact, in the case of DES, an enhancement of the anti-inflammatory activity was observed, attributed to the presence of choline chloride in the systems. Finally, ex vivo permeability studies on porcine buccal tissue demonstrated a significant increase in luteolin retention within the tissue. In conclusion, the present doctoral dissertation highlighted the potential of modern formulation techniques (such as ASDs and DESs) to substantially enhance the solubility of luteolin, thereby contributing to the improved pharmaceutical exploitation of flavonoids. The final dosage forms developed exhibited stability, improved in vitro performance, and suitability for oral administration (buccal or topical), thanks to their favorable rheological and pharmaceutical properties. Particular emphasis should be placed on the DES systems, where the presence of choline chloride appears to contribute significantly not only in enhancing the solubility of the active substance but also in enhancing its anti-inflammatory activity through a synergistic mechanism. However, further in vivo studies are required for the comprehensive evaluation of the safety, bioavailability, and therapeutic efficacy of the proposed pharmaceutical formulations.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή μελετήθηκε η ανάπτυξη καινοτόμων φαρμακομορφών για τη βελτιωμένη χορήγηση φλαβονοειδών. Ως δραστικό φαρμακολογικό συστατικό επιλέχθηκε η λουτεολίνη, κύριος εκπρόσωπος της κατηγορίας λόγω της πολύπλευρης βιοδραστικότητάς της και των φυσικοχημικών της χαρακτηριστικών. Η ίδια παρουσιάζει χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα, όπως η πλειοψηφία των φλαβονοειδών, εμφανίζοντας μείζονα ζητήματα κατά τη μορφοποίησή της. Στο πλαίσιο αυτό, αξιοποιήθηκαν οι τεχνικές των «Άμορφων Στερεών Διασπορών (ΑΣΔ)» και των «Βαθέως Ευτηκτικών Διαλυτών (DES)» ως σύγχρονες μέθοδοι μορφοποίησης με στόχο την αύξηση της διαλυτότητας της λουτεολίνης (LUT), ώστε να παραχθούν τελικές αποτελεσματικές φαρμακομορφές. Ακόμη, διερευνήθηκε ως προτεινόμενη προσέγγιση η χορήγησή της εντός της στοματικής κοιλότητας (παρειακή ή τοπική) με την ανάπτυξη και αξιολόγηση συστημάτων γέλης. Στο πρώτο μέρος της έρευνας, έπειτα από τον θερμοφυσικό χαρακτηρισμό της δραστικής ουσίας, προετοιμάστηκαν στερεές διασπορές (ΣΔ) λουτεολίνης με χρήση ημικρυσταλλικών και άμορφων πολυμερικών φορέων. Αρχικά, επιλέχθηκαν η πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) και το πολοξαμερές 188 (P188) και ως μέθοδοι παρασκευής αυτές της τήξης και της εξάτμισης διαλύτη για την προετοιμασία των ΣΔ. Η χρήση διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (DSC) και ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης (SEM) υπέδειξαν την αμορφοποίηση της δραστικής ουσίας εντός των ΣΔ, δεδομένο που επιβεβαιώθηκε και από τα διαγράμματα της περίθλασης ακτινών Χ κόνεως (pXRD). Επιπλέον, η ανάλυση μέσω της φασματοφωτομετρίας υπέρυθρου με αποσβένουσα ολική ανάκληση (ATR-FTIR) παρουσίασε την ύπαρξη μοριακών αλληλεπιδράσεων μεταξύ δραστικής ουσίας και πολυμερικού φορέα. Τέλος, η in vitro μελέτη του προφίλ αποδέσμευσης φαρμάκου σε υγρό προσομοίωσης σιέλου (SSF) απέδειξε ότι τα συστήματα αυτά αποδίδουν υψηλότερα επίπεδα διαλυτότητας, σε σύγκριση με την κρυσταλλική λουτεολίνη. Στη συνέχεια, όσον αφορά τη μορφοποίηση με άμορφους πολυμερικούς φορείς, πραγματοποιήθηκε αρχικά η επιλογή του κατάλληλου φορέα (screening) μέσω δύο διαφορετικών μεθόδων (“film casting” και “solvent shift”) με σκοπό την αναστολή της ανακρυστάλλωσης της δραστικής ουσίας και την παρεμπόδιση της κατακρήμνισής της στο υγρό μέσο διάλυσης. Ως βέλτιστος φορέας προέκυψε η πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP), η οποία ήταν πλήρως αναμίξιμη με τη δραστική ουσία. Έπειτα, η πλήρης αμορφοποίηση της LUT εντός των ΣΔ LUT-PVP, καθώς και η σταθερότητα των συστημάτων για τρεις μήνες αποδείχθηκε μέσω pXRD. Συγχρόνως, μελέτες προσομοίωσης μοριακής δυναμικής (MD) και η χρήση φασματοσκοπίας ATR-FTIR απέδειξαν την παρουσία ισχυρών διαμοριακών δεσμών υδρογόνου μεταξύ της λουτεολίνης και της PVP, γεγονός που σταθεροποιεί τα τελικά συστήματα. Οι in vitro δοκιμές διάλυσης της σε υγρό προσομοίωσης σιέλου (SSF) επιβεβαίωσαν τη βελτίωση της διαλυτότητας της μέσω των ΑΣΔ, έως και έξι φορές περισσότερο σε σύγκριση με την αντίστοιχη του κρυσταλλικού φαρμάκου. Tο δεύτερο τμήμα της διατριβής πραγματεύεται την αξιολόγηση φαρμακευτικών μορφών DES. Ειδικότερα, έπειτα από την προετοιμασία διάφορων συστημάτων, χρησιμοποιώντας ως δέκτη δεσμών υδρογόνου (HBA) την χλωριούχο χολίνη (ChCl) και εξετάζοντας διαφορετικά συστατικά ως δότες δεσμών υδρογόνου (HBD), τα σταθερά DES υποβλήθηκαν σε δοκιμές διαλυτότητας. Οι τελευταίες απέδειξαν ότι όλα τα εξεταζόμενα συστήματα αύξησαν τη διαλυτότητα της λουτεολίνης σε σημαντικό βαθμό, με την πιο έντονη ενίσχυση να προκύπτει από την γλυκερόλη (Gly) ως HBD και συγκεκριμένα στα συστήματα με τις μοριακές αναλογίες ChCl:Gly (1:2) (DESA) και ChCl:Gly (1:3) (DESΒ). Η θερμική σταθερότητα των συστημάτων αυτών μέχρι περίπου τους 150°C αποδείχθηκε μέσω θερμοσταθμικής ανάλυσης (TGA), επιβεβαιώνοντας την καταλληλότητα τους για θερμικές διεργασίες (όπως η δημιουργία δισκίων ή καψακίων με τη χρήση υγρής κοκκοποίησης). Τέλος, η φασματοφωτομετρία ATR-FTIR και ιδιαιτέρως οι μελέτες μοριακής προσομοίωσης απέδειξαν την ύπαρξη ισχυρών μοριακών αλληλεπιδράσεων τόσο μεταξύ των επιμέρους συστατικών του DES όσο και με την LUT. Στο τελευταίο μέρος της διδακτορικής διατριβής, επιχειρείται η συγκριτική μελέτη των ΑΣΔ (με την ενσωμάτωση τους σε ένα κατάλληλο σύστημα γέλης) και των συστημάτων DES. Οι δοκιμές του in vitro προφίλ αποδέσμευσης του φαρμάκου, με τη χρήση κάθετων κελιών διάχυσης Franz, έδειξαν την ενίσχυση της διαλυτότητας της φαρμακευτικής ουσίας σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις. Ταυτόχρονα, αποδείχθηκε η καταλληλότητα των συστημάτων αυτών για χορήγηση εντός της στοματικής κοιλότητας, καθώς εμφανίζουν ψευδοπλαστική συμπεριφορά ροής. Επιπρόσθετα, in vitro μελέτες κυτταρικής βιωσιμότητας και αντιφλεγμονώδους δράσης σε κυτταρική σειρά ούλων επιβεβαίωσαν την απουσία κυτταροτοξικότητας για όλα τα συστήματα και τη διατήρηση της φαρμακολογικής ιδιότητας της λουτεολίνης. Μάλιστα, στην περίπτωση των DES, παρατηρήθηκε βελτίωση της αντιφλεγμονώδους δράσης, λόγω της παρουσίας χλωριούχου χολίνης στα συστήματα. Τέλος, οι ex vivo μελέτες διαπερατότητας σε παρειακό ιστό χοίρου απέδειξαν τη σημαντική ενίσχυση της συγκράτησης της λουτεολίνης εντός του ιστού. Συμπερασματικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή ανέδειξε τη δυνατότητα των σύγχρονων τεχνικών μορφοποίησης (όπως οι ΑΣΔ και οι DESs) να ενισχύουν ουσιαστικά τη διαλυτότητα της λουτεολίνης, συμβάλλοντας κατ’ επέκταση στην καλύτερη φαρμακοτεχνική αξιοποίηση των φλαβονοειδών. Οι τελικές φαρμακομορφές που αναπτύχθηκαν επιδεικνύουν σταθερότητα, βελτιωμένη απόδοση in vitro και καταλληλότητα για στοματική χορήγηση (παρειακή ή τοπική), χάρις στις ευνοϊκές ρεολογικές και φαρμακοτεχνικές τους ιδιότητες. Ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δοθεί στα συστήματα DES, όπου η παρουσία της χλωριούχου χολίνης φαίνεται να συμβάλλει καθοριστικά όχι μόνο στην αύξηση της διαλυτότητας της δραστικής ουσίας, αλλά και στην ενίσχυση της αντιφλεγμονώδους δράσης της μέσω ενός συνεργιστικού μηχανισμού. Ωστόσο, περαιτέρω in vivo μελέτες απαιτούνται για την πλήρη αξιολόγηση της ασφάλειας, της βιοδιαθεσιμότητας και της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας των προτεινόμενων φαρμακομορφών
Διερεύνηση της καρδιοπροστατευτικής δράσης των εκλεκτικών αναστολέων του συμμεταφορέα νατρίου/γλυκόζης τύπου 2 (SGLT2)
No full textBackground: Sodium/glucose co-transporter type 2 inhibitors (SGLT2i) have emerged as a groundbreaking class of antidiabetic drugs, demonstrating robust cardioprotective effects in patients with heart failure. Despite consistent reductions in heart failure hospitalizations, their impact on acute myocardial infarction (AMI) has not yet been tested. The molecular mechanisms underlying these benefits remain incompletely understood and may extend beyond glucose lowering, involving off-target effects on cardiac cells and metabolic pathways. Given the limited expression of SGLT2 co-transporter in the myocardium under physiological conditions, it remains unclear whether these effects are class-wide or drug-specific, and whether they are mediated through direct or indirect mechanisms. Aim: This thesis aimed to elucidate the cardioprotective mechanisms of the three most selective SGLT2i, namely empagliflozin (EMPA), dapagliflozin (DAPA), and ertugliflozin (ERTU), in the setting of AMI, with a focus on the classical SAFE and RISK cardioprotective pathways, as well as metabolic and inflammatory pathways. Through four independent but complementary studies, both preclinical and clinical, we sought to determine (i) whether cardioprotection represents a class or drug-specific effect and whether it depends on systemic SGLT2 inhibition; (ii) how SGLT2i affect cardiac metabolism and post-AMI inflammatory responses; (iii) the cell-specific effects of EMPA on the ischemic myocardium and its role in endothelial and microvascular protection; and (iv) whether post-AMI EMPA administration confers benefit in patients, in a real-world clinical setting.Methods and Results: In Experimental Study I, we directly compared EMPA, DAPA, and ERTU pretreatment in a non-diabetic murine model of AMI. Short-term (7-day) pretreatment with EMPA and DAPA significantly reduced infarct size (IS), whereas ERTU did not, despite similar levels of renal glucose excretion. Proteomic and molecular analyses revealed activation of the SAFE and RISK cardioprotective pathways and suppression of cellular apoptosis as key mechanisms of EMPA- and DAPA-induced cardioprotection. In Experimental Study II, we evaluated the effects of EMPA pretreatment (6 weeks) in both diabetic and non-diabetic murine models of AMI. EMPA restored AMI-induced metabolic and lipid disturbances and suppressed immune cell infiltration in the infarcted myocardium, irrespective of diabetic status. EMPA also reduced cardiac necrosis 7 days post-AMI. In Experimental Study III, we examined the cell-specific transcriptomic effects of EMPA pretreatment (6 weeks) on cardiomyocytes, fibroblasts, and endothelial cells, isolated from the murine myocardium following AMI, using RNA sequencing. EMPA pretreatment restored the AMI-induced disturbances in the transcriptome of endothelial cells, while it did not affect cardiomyocytes or cardiac fibroblasts. EMPA also reduced IS, improved cardiac function, preserved endothelial integrity, attenuated the no-reflow phenomenon, and suppressed cardiac immune cell infiltration 48h post-AMI. Notably, these effects were replicated when EMPA was administered solely after reperfusion, enhancing its clinical relevance. In Experimental Study IV, we conducted a proof-of-concept clinical study in diabetic patients with recent ST-elevation myocardial infarction (STEMI) who initiated EMPA within two months post-STEMI. EMPA improved left ventricular cardiac function and endothelial function, as evidenced by enhanced echocardiographic and vascular parameters, and reduced circulating markers of endothelial activation, including ICAM-1 and thrombomodulin. Conclusions: Collectively, this thesis demonstrates that the cardioprotective effects of SGLT2i are not uniform across the drug class, with EMPA and DAPA exhibiting superior efficacy compared to ERTU. EMPA confers cardioprotection via a multifaceted mechanism involving activation of the SAFE and RISK signaling pathways, metabolic reprogramming, attenuation of inflammation, and preservation of endothelial and microvascular integrity. Notably, these protective effects are retained even when EMPA is administered after reperfusion, enhancing its clinical applicability. These findings support the early initiation of EMPA following AMI as a promising therapeutic strategy to preserve cardiac and vascular function and improve clinical outcomes in patiens with AMI.Εισαγωγή: Οι εκλεκτικοί αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου/γλυκόζης τύπου 2 (SGLT2i) έχουν αναδειχθεί ως καινοτόμα αντιδιαβητικά φάρμακα με τεκμηριωμένη καρδιοπροστατευτική δράση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Αν και μειώνουν τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, η δράση τους σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) δεν έχει μελετηθεί. Επίσης, οι μοριακοί μηχανισμοί που μεσολαβούν την προστατευτική τους δράση δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί και φαίνεται να εκτείνονται πέραν της αντιϋπεργλυκαιμικής τους δράσης λόγω αναστολής του συμμεταφορέα SGLT2 στο νεφρό και της επακόλουθης αυξημένης νεφρικής απέκκρισης γλυκόζης. Επίσης, δεδομένης της απουσίας έκφρασης του συμμεταφορέα SGLT2 στο μυοκάρδιο, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, παραμένει άγνωστο εάν η καρδιοπροστασία μεσολαβείται από συστηματικές δράσεις ή τοπικές δράσεις το μυοκάρδιο, καθώς και αν η καρδιοπροστασία χαρακτηρίζει ολόκληρη τη φαρμακευτική κατηγορία ή ορισμένους μόνο SGLT2i. Σκοπός: Η παρούσα διατριβή διερευνά τους μηχανισμούς καρδιοπροστασίας των τριών πιο εκλεκτικών SGLT2i, συγκεκριμένα της εμπαγλιφλοζίνης (EMPA), της δαπαγλιφλοζίνης (DAPA) και της ερτουγλιφλοζίνης (ERTU), στο πλαίσιο του ΟΕΜ. Η έρευνα εστιάζει στις σηματοδοτικές οδούς RISK και SAFE, καθώς και σε μεταβολικά και φλεγμονώδη μονοπάτια. Μέσω τεσσάρων ανεξάρτητων αλλά συμπληρωματικών μελετών, προκλινικών και κλινικών: (i) διερευνήθηκε αν η καρδιοπροστασία χαρακτηρίζει ολόκληρη τη φαρμακευτική κατηγορία των SGLT2i ή είναι ειδική για ορισμένες ουσίες, και αν μεσολαβείται από τη νεφρική αναστολή του συμμεταφορέα SGLT2, (ii) αξιολογήθηκε αν οι SGLT2i επηρεάζουν τον καρδιακό μεταβολισμό και τη φλεγμονώδη απόκριση μετά το ΟΕΜ, (iii) μελετήθηκαν οι δράσεις της EMPA στους επιμέρους κυτταρικούς πληθυσμούς στο ισχαιμικό μυοκάρδιο και ο ρόλος της στην ενδοθηλιακή και μικροαγγειακή προστασία ύστερα από ΟΕΜ, και (iv) αξιολογήθηκε η δράση της EMPA στην καρδιακή και αγγειακή λειτουργία σε ασθενείς με πρόσφατο ΟΕΜ. Μέθοδοι και Αποτελέσματα: Στην Πειραματική Μελέτη I, συγκρίθηκε η καρδιοπροστατευτική δράση της EMPA, DAPA, και ERTU σε ένα μη διαβητικό μοντέλο ΟΕΜ σε μύες. Η βραχυχρόνια (καθημερινά για 7 ημέρες πριν από την πρόκληση ΟΕΜ) χορήγηση των φαρμάκων EMPA και DAPA μείωσε την έκταση του εμφράγματος (IS), σε αντίθεση με τη χορήγηση ERTU, παρά τον συγκρίσιμο βαθμό γλυκοζουρίας και από τους τρεις παράγοντες. Πρωτεομική και μοριακή ανάλυση ανέδειξε την ενεργοποίηση των σηματοδοτικών οδών SAFE και RISK και την επακόλουθη καταστολή της κυτταρικής απόπτωσης ως βασικούς μηχανισμούς καρδιοπροστασίας για την EMPA και DAPA, ενώ μόνο η EMPA βελτίωσε τη μιτοχονδριακή λειτουργία, αναδεικνύοντας την υπεροχή της έναντι της DAPA. Στην Πειραματική Μελέτη II, αξιολογήθηκε η επίδραση της χορήγησης EMPA (10 mg/kg/day, για 6 εβδομάδες πριν από την πρόκληση ΟΕΜ) στο καρδιακό μεταβολικό και λιπιδικό προφίλ σε διαβητικούς και μη διαβητικούς μύες που υπεβλήθησαν σε ΟΕΜ, με τη χρήση μεταβονομικής και λιπιδομικής ανάλυσης. Η EMPA αποκατέστησε τις επαγόμενες από το ΟΕΜ μεταβολικές και λιπιδικές διαταραχές, και κατέστειλε τη διήθηση ανοσοκυττάρων στο ισχαιμικό μυοκάρδιο. Οι δράσεις αυτές, μάλιστα, ήταν ανεξάρτητες του γλυκαιμικού προφίλ των ζώων. Επιπλέον, η χορήγηση EMPA μείωσε την καρδιακή νέκρωση 7 ημέρες μετά το ΟΕΜ. Στην Πειραματική Μελέτη III, πραγματοποιήθηκε διερεύνηση των επαγόμενων από την EMPA αλλαγών στο μεταγράφωμα των επιμέρους κυτταρικών πληθυσμών του ισχαιμικού μυοκαρδίου (καρδιομυοκύτταρα, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα), με την τεχνική του RNA sequencing, προκειμένου να εντοπιστεί ο κυτταρικός πληθυσμός που επηρεάζεται από τη χορήγηση EMPA. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως η χορήγηση EMPA ανέστρεψε τις επαγόμενες από το ΟΕΜ μεταβολές στο μεταγράφωμα των ενδοθηλιακών κυττάρων, χωρίς να επηρεάσει το μεταγράφωμα των καρδιομυοκυττάρων ή των καρδιακών ινοβλαστών. Επίσης, μείωσε το IS, βελτίωσε την καρδιακή λειτουργία, περιόρισε το φαινόμενο «μη επαναρροής», και κατέστειλε τη φλεγμονή στο ισχαιμικό μυοκάρδιο 48 ώρες μετά το ΟΕΜ. Οι δράσεις αυτές αναπαράχθηκαν ακόμη και όταν η EMPA χορηγήθηκε αποκλειστικά μετά την επαναιμάτωση. Στην Πειραματική Μελέτη IV, διαβητικοί ασθενείς με πρόσφατο ΟΕΜ έλαβαν EMPA εντός δύο μηνών από το συμβάν. Η EMPA βελτίωσε τη συστολική καρδιακή λειτουργία και την ενδοθηλιακή λειτουργία, και μείωσε τους δείκτες ενδοθηλιακής ενεργοποίησης (ICAM-1, θρομβομοντουλίνη) στο πλάσμα των ασθενών. Συμπεράσματα: Η παρούσα διατριβή αναδεικνύει πως η καρδιοπροστασία των SGLT2i δεν αποτελεί ενιαίο χαρακτηριστικό ολόκληρης της φαρμακευτικής κατηγορίας, με την EMPA και DAPA να υπερέχουν έναντι της ERTU. Οι μηχανισμοί καρδιοπροστασίας που επάγονται από την EMPA περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των μονοπατιών RISK και SAFE, τη βελτίωση μεταβολικών παραμέτρων, την καταστολή της φλεγμονής, και την διατήρηση της ενδοθηλιακής και μικροαγγειακής ακεραιότητας. Αξίζει να επισημανθεί πως η επαγόμενη από την EMPA καρδιοπροστασία διατηρείται ακόμη και όταν η χορήγηση ξεκινήσει αμέσως μετά την επαναιμάτωση, γεγονός που ενισχύει την κλινική μεταφραστικότητα της συγκεκριμένης παρέμβασης. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν την έγκαιρη έναρξη χορήγησης EMPA ως μια υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για την προστασία της καρδιακής και αγγειακής λειτουργίας και τη βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών με ΟΕΜ
Γένεση και χαρακτηρισμός ισχυρής κυκλικά πολωμένης ακτινοβολίας υπεριώδους κενού
No full textA tunable energetic coherent extreme ultraviolet (XUV) radiation source with controllable polarization was developed utilizing a compact MAch-ZEhnder-Less for Threefold Optical Virginia spiderwort-like (MAZEL-TOV-like) scheme (Kfir, et al., 2016). The XUV radiation results from the process of high harmonic generation (HHG) in a gas phase atomic medium, driven by an intense two-color circularly polarized counter-rotating laser field, under loose focusing geometry conditions. The output spectrum of the highly elliptical HHG radiation can be tuned for an energy range of ΔE≈150meV in the spectral region of ≈20eV with energy per pulse Exuv≈400nJ at the source. The demonstrated energy values largely exceed the output energy from many other laser-driven attosecond sources reported so far and prove to be sufficient for inducing nonlinear processes in an atomic system. Furthermore, a reflective polarizer was developed with which ellipticities up to 0.7 were measured on target. Tunability in the degree of polarization of harmonics is achieved adjusting the ellipticity of the driving fields. These results challenge current perspectives regarding investigations of chiral phenomena (D. Baykusheva, 2018) (D. Ayuso, 2019) (R. Cireasa, 2015) (T. Heinrich, 2021) (O. Neufeld, 2018) (O. Neufeld, 2019) in the XUV spectral region.Μια μεταβαλόμενη ενεργετική σύμφωνη πηγή ακραίας υπεριώδους ακτινοβολίας (XUV) με ελεγχόμενη πόλωση αναπτύχθηκε χρησιμοποιώντας μια συμπαγή διάταξη MAch-ZEhnder-Less for Threefold Optical Virginia spiderwort (MAZEL-TOV) (Kfir, et al., 2016). Η ακτινοβολία XUV προκύπτει από τη διαδικασία υψηλής αρμονικής γένεσης (HHG) σε ένα αέριας φάσης ατομικό μέσο, που οδηγείται από ένα υψηλής έντασης δίχρωμο αντίθετα περιστρεφόμενα κυκλικά πολωμένο πεδίο λέιζερ, υπό συνθήκες όχι τόσο έντονης εστίασης. Το φάσμα της υψηλής ελλειπτικής ακτινοβολίας HHG μπορεί να μεταβληθεί κατά ΔE≈150 meV στην φασματική περιοχή ≈20 eV με ενέργεια ανά παλμό Exuv≈400nJ στην πηγή. Αυτή η τιμή ενέργειας υπερβαίνει σε μεγάλο βαθμό την ενέργεια πολλών άλλων πηγών αττοδευτερολέπτων που οδηγούνται από λέιζερ και έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής και αποδεικνύεται επαρκής για την πρόκληση μη γραμμικών διεργασιών σε ένα ατομικό σύστημα. Επιπλέον, αναπτύχθηκε ένας ανακλαστικός πολωτής με τον οποίο μετρήθηκαν ελλειπτικότητες έως και 0,7 στην πηγή. Επιτυγχάνεται μεταβολή του βαθμού πόλωσης των αρμονικών μεταβάλλοντας την ελλειπτικότητα των πεδίων οδήγησης. Αυτά τα αποτελέσματα ενισχύουν προοπτικές σχετικά με τις έρευνες των χειρόμορφων φαινομένων (D. Baykusheva, 2018) (D. Ayuso, 2019) (R. Cireasa, 2015) (T. Heinrich, 2021) (O. Neufeld, 2018) (O. Neufeld, 2019) στην φασματική περιοχή XUV
Development of Monte Carlo simulations and dosimetric calculations in modern linear accelerator systems with integrated Magnetic Resonance Imaging (MR-Linacs)
No full textThe 1.5T/7MV Unity MR-Linac (Elekta, Crawley, UK) is gaining prominence in the field of radiotherapy. However, the presence of a strong magnetic field, which is always perpendicular to the primary photon beam, due to the Lorentz force, affects the trajectory of secondary charged particles, increasing the challenges in experimental dosimetry procedures. In addition, the absence of a dosimetry protocol or code-of-practice that accounts for the impact of the magnetic field exacerbates these challenges. Thus, this thesis aims to contribute to the existing data on MR-Linac dosimetry through Monte Carlo simulations, enabling more options during the quality assurance and End-to-end dosimetry tests in the presence of 1.5T magnetic field. The first part of this thesis presents the theoretical background of MR-Linac systems, as well as the theoretical framework of Monte Carlo simulations, which served as the primary tool for this study. The second part examines the quality assurance (QA) and dosimetry processes in 1.5T MR-Linac systems, starting with the evaluation of the computational accuracy of the EGSnrc Monte Carlo simulations. Subsequently, the dead volume of a variety of ionization chambers was determined, and its impact on computational dosimetry was assessed. As a next step, the k_(B,Q) correction factors for a 10×10cm2 reference field were calculated. The ionization chambers were positioned in four main orientations relative to the magnetic field. Corrections of up to 5% were determined for the perpendicular orientations. k_(B,Q) values were close to unity in the case of parallel orientations. An effort was made to investigate potential dependence of the k_(B,Q) correction factor in relation to the irradiation field size, irradiation depth and phantom material. In terms of relative dosimetry measurements, the beam profiles of a 10×10cm2 field were scanned along the x- and y-axis, using four ionization chambers and the microDiamond detector. Regarding the x-axis profiles, a deviation of approximately 1.55mm from the central beam axis was observed for an ideal water detector, due to the Lorentz force. Positioning the ionization chamber parallel to the magnetic field, deviations between -0.4mm up to-0.75mm were recorded after simulated y-profile scanning, attributed to the dead volume effect. These deviations were negligible when the ionization chambers were simulated parallel to the beam axis and vertical to the magnetic field. Moreover, the microDiamond detector demonstrated similar behavior to the ideal water detector. By investigating these deviations, the effective point of measurement of the detectors for profile scanning was also determined. In addition to the aforementioned active detectors, k_(B,Q) correction factors were determined for two commercially available Optically Stimulated Luminescence (OSL) dosimeters (passive detectors). The k_(B,Q) values were calculated for the three cardinal orientations (i.e., axial, sagittal and coronal orientation). Corrections of up to 6.4% were obtained, with the k_(B,Q) values being equal to unity within uncertainties in the axial orientation, regardless of the gantry’s angle of rotation. Regarding angular dependence, greater deviations were observed with the OSL dosimeters under the coronal setup. An effort was made to extend the correction factors under small fields down to 1×1cm2 for 6 small-cavity ionization chambers, 4 active solid-state detectors and a Thermoluminescent Dosimeter (TLD) microcube. Two dosimetry formalisms were considered. Using the first formalism, in which the k_(B,Q) values were determined, ionization chamber response corrections did not exceed 1.5% even for the smallest field considered. Major corrections were identified for the active solid-state detectors. Considering the second formalism, the required corrections exceeded 10%. The dependence of correction factors on phantom material was also investigated. In the last chapter of this thesis, the effect of small asymmetrical air gaps (0.1 up to 1mm) around the sensitive volume of small-cavity ionization chambers within a water-equivalent plastic phantom was studied. Ionization chamber under-response exceeded 1% even for air gaps as small as 0.1mm. Although this effect is minimized if the ionization chamber is positioned parallel to the magnetic field, it may not be considered negligible. Overall results of this thesis underscore the challenges in clinical dosimetry in the presence of a 1.5T magnetic field, and extend the relevant available data with respect to detector response. Therefore, this PhD thesis significantly contributes to the establishment of dosimetry protocols, codes-of-Practice and QA procedures in 1.5T MR-Linac systems.Το σύστημα 1.5Τ/7MV Unity MR-Linac (Elekta, Crawley, UK) κερδίζει ολοένα και μεγαλύτερη θέση τον τομέα της ακτινοθεραπείας. Ωστόσο, η παρουσία του μαγνητικού πεδίου, το οποίο είναι πάντα κάθετο στη πρωτογενή δέσμη φωτονίων, εξαιτίας της δύναμης Lorentz, επηρεάζει τη τροχιά των δευτερογενών φορτισμένων σωματιδίων, αυξάνοντας τις προκλήσεις κατά τις διαδικασίες πειραματικής δοσιμετρίας. Η μη ύπαρξη ενός καθιερωμένου πρωτοκόλλου δοσιμετρίας ή/και κώδικα πρακτικής, ώστε να λαμβάνονται υπόψη οποιεσδήποτε διαφοροποιήσεις στην απόκριση ενός ανιχνευτή λόγω του μαγνητικού πεδίου, εντείνει αυτές τις προκλήσεις. Η παρούσα διδακτορική διατριβή έχει ως στόχο, μέσω Monte Carlo προσομοιώσεων, να συμβάλλει στη επέκταση των ήδη διαθέσιμων δεδομένων που αφορούν τη δοσιμετρία των συστημάτων 1.5Τ/7MV Unity MR-Linac, επιτρέποντας περισσότερες επιλογές ανιχνευτών και διατάξεων κατά τις διαδικασίες ποιοτικών ελέγχων παρουσία ενός 1.5Τ μαγνητικού πεδίου. Στο πρώτο μέρος της διδακτορικής διατριβής, παρατίθεται το θεωρητικό υπόβαθρο των συστημάτων MR-Linac, καθώς και το αντίστοιχο θεωρητικό υπόβαθρο των Monte Carlo προσομοιώσεων που αποτελούν το βασικό εργαλείο διεξαγωγής της παρούσας εργασίας. Στο δεύτερο μέρος, εξετάζονται οι διαδικασίες ποιοτικού ελέγχου και δοσιμετρίας στα συστήματα 1.5T MR-Linac, ξεκινώντας από την αξιολόγηση της υπολογιστικής ακρίβειας του κώδικα Monte Carlo προσομοιώσεων EGSnrc παρουσία μαγνητικού πεδίου μέσω του ελέγχου επίδοσης Fano. Έπειτα, προσδιορίστηκε ο νεκρός όγκος για ένα σύνολο θαλάμων ιονισμού και η αξιολόγηση της επίδρασής του στα αποτελέσματα υπολογιστικής δοσιμετρίας. Σε επόμενο βήμα υπολογίστηκαν οι παράγοντες διόρθωσης k_(B,Q) για το πεδίο αναφοράς 10×10cm2. Οι θάλαμοι ιονισμού προσομοιώθηκαν σε τέσσερις βασικούς προσανατολισμούς σε σχέση με το μαγνητικό πεδίο, όπου διορθώσεις ως και 5% προσδιορίστηκαν κατά τους κάθετους προσανατολισμούς. Οι τιμές k_(B,Q) ήταν κοντά στην μονάδα κατά τους παράλληλους προσανατολισμούς σε σχέση με το μαγνητικό πεδίο. Προσπάθεια έγινε να διερευνηθούν ενδεχόμενες εξαρτήσεις των τιμών k_(B,Q) από το πεδίο ακτινοβολίας, το βάθος τοποθέτησης του ανιχνευτή ή το υλικό κατασκευής του ομοιώματος. Αναφορικά με μετρήσεις σχετικής δοσιμετρίας, για ένα σύνολο 4 θαλάμων ιονισμού και μια δίοδο διαμαντιού, προσομοιώθηκε σάρωση των προφίλ της δέσμης ενός 10×10cm2 πεδίου κατά τους x- και y-άξονες. Για τα προφίλ κατά τον x-άξονα μια απόκλιση από τον κεντρικό άξονα της δέσμης περίπου 1.55mm διαπιστώθηκε για έναν ιδανικό ανιχνευτή νερού, λόγω της παρουσίας της δύναμης Lorentz. Κατά την σάρωση των y-προφίλ, με τους θαλάμους ιονισμού τοποθετημένους παράλληλα στο μαγνητικό πεδίο, καταγράφηκαν αποκλίσεις από -0.4mm έως -0.75mm εξαιτίας της επίδρασης του νεκρού όγκου. Οι αποκλίσεις ήταν αμελητέες όταν η σάρωση των προφίλ πραγματοποιήθηκε με τους θαλάμους ιονισμού παράλληλα στον άξονα της δέσμης και κάθετα στο μαγνητικό πεδίο. Επιπρόσθετα, η δίοδος διαμαντιού αναπαρήγαγε τα αποτελέσματα του ιδανικού ανιχνευτή νερού. Μέσω αυτών των αποκλίσεων, καθορίστηκε το ενεργό σημείο μέτρησης των ανιχνευτών για σάρωση προφίλ στους κεντρικούς άξονες της δέσμης. Εκτός από τους ενεργούς ανιχνευτές που αναφέρθηκαν, οι παράγοντες διόρθωσης k_(B,Q) προσδιορίστηκαν για δύο εμπορικά διαθέσιμα Optically Stimulated Luminescence (OSL) δοσίμετρα (παθητικοί ανιχνευτές). Οι τιμές k_(B,Q) υπολογίστηκαν για τους τρεις βασικούς προσανατολισμούς (εγκάρσιο, οβελιαίο και στεφανιαίο επίπεδο). Διορθώσεις ως και 6.4% εντοπίστηκαν, με τις τιμές των k_(B,Q) να ισούνται με μονάδα εντός των αβεβαιοτήτων κατά το εγκάρσιο επίπεδο, ανεξαρτήτως την γωνία περιστροφής του gantry. Αναφορικά με την γωνιακή εξάρτηση τους, εντονότερες αποκλίσεις εντοπίστηκαν με τα OSL δοσίμετρα τοποθετημένα κατά το στεφανιαίο προσανατολισμό. Έγινε προσπάθεια επέκτασης των παραγόντων διόρθωσης για δοσιμετρία στενών πεδίων διαστάσεων ως και 1×1cm2 για ένα σύνολο 6 θαλάμων ιονισμού μικρής κοιλότητας, 4 ενεργών ανιχνευτών στερεάς κατάστασης, καθώς και ένα κυβικό Thermoluminescent Dosimeter (TLD) δοσίμετρο. Δύο προτεινόμενοι δοσιμετρικοί φορμαλισμοί λήφθηκαν υπόψη. Κατά τον πρώτο φορμαλισμό, όπου προσδιορίστηκαν οι τιμές k_(B,Q), οι διορθώσεις για τους θαλάμους ιονισμού δεν ξεπέρασαν το 1.5% ακόμη και για τα πιο στενά πεδία ακτινοβολίας. Μεγαλύτερες διορθώσεις προσδιορίστηκαν για τους ανιχνευτές στερεάς κατάστασης. Κατά τον δεύτερο φορμαλισμό, οι απαιτούμενες διορθώσεις ξεπέρασαν το 10%. Επίσης, διερευνήθηκε η εξάρτηση των διορθωτικών παραγόντων από το υλικό του ομοιώματος κατά την εφαρμογή στενών πεδίων ακτινοβολίας. Στο τελευταίο κεφάλαιο της διατριβής, μελετήθηκε η επίδραση μικρών ασύμμετρων παχών αέρα (0.1 ως 1mm) γύρω από τον ευαίσθητο όγκο θαλάμων ιονισμού μικρής κοιλότητας εντός ενός πλαστικού ομοιώματος ισοδύναμου νερού. Παρατηρήθηκε μια υπο-απόκριση των θαλαμών ιονισμού μεγαλύτερη του 1%, ακόμη και για πάχη αέρα 0.1mm. Αν και το φαινόμενο αυτό ελαχιστοποιείται αν ο θάλαμος ιονισμού τοποθετηθεί παράλληλα στο μαγνητικό πεδίο, δεν μπορεί να θεωρηθεί αμελητέο. Το σύνολο των αποτελεσμάτων και τα ευρήματα υπογραμμίζουν τις προκλήσεις στην κλινική δοσιμετρία υπό την παρουσία 1.5Τ μαγνητικού πεδίου, και επεκτείνουν τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την απόκριση των κυριότερων ανιχνευτών. Συνεπώς, η παρούσα διδακτορική διατριβή συμβάλλει σημαντικά στην καθιέρωση πρωτοκόλλων δοσιμετρίας, κωδίκων πρακτικής και διαδικασιών ποιοτικών ελέγχων στα συστήματα 1.5Τ MR-Linac
Study of the electrical properties of micro-electro-mechanical systems capacitive switches
No full textThis doctoral dissertation presents an in-depth study of the electrical properties and reliability issues in capacitive MicroElectroMechanical Systems (MEMS) switches, with particular focus on charge transport phenomena in thin dielectric films. The aim of this research is to investigate the dominant conduction mechanisms and understand their role in performance degradation and failure in RF-MEMS devices and MIM capacitors under the influence of strong electric fields. The study combines theoretical modeling with experimental characterization. Detailed analysis is performed on mechanisms such as field emission (Fowler–Nordheim), Poole–Frenkel conduction, trap-assisted tunneling (TAT), and hopping conduction. The experimental techniques employed include current–voltage (I–V) measurements under various biasiNg and environmental conditions and thermally stimulated depolarization current (TSDC) spectroscopy for studying charge dynamics. In addition, the effect of electrode material (e.g., Au, Ni), dielectric film thickness (50–200 nm), and environmental conditions (vacuum, dry nitrogen, ambient atmosphere) on dielectric charging and field emission stability is examined. The phenomenon of resistive switching and the role of metal contacts (Au and Ni) are also investigated. The occurrence of irreversible damage due to electrical discharge is correlated with crater formation and surface degradation of the electrodes. The findings of this dissertation provide essential insight into the physical mechanisms that govern the reliability of microelectronic switching structures. They offer valuable guidance for the design of robust MEMS components with enhanced lifetime, contributing to advanced applications in RF electronics, sensing technologies, and integrated systems, where miniaturization and long-term stability are critical requirements.Η παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζει μια εκτενή μελέτη των ηλεκτρικών ιδιοτήτων και των ζητημάτων αξιοπιστίας σε χωρητικούς διακόπτες ΜικροΗλεκτροΜηχανικών Συστημάτων (MEMS), με ιδιαίτερη έμφαση στα φαινόμενα μεταφοράς φορτίου σε λεπτά διηλεκτρικά υμένια. Στόχος της έρευνας είναι η διερεύνηση των κυρίαρχων μηχανισμών αγωγιμότητας και η κατανόηση του ρόλου τους στην υποβάθμιση της απόδοσης και την εμφάνιση αστοχίας σε διατάξεις RF-MEMS και πυκνωτές MIM, υπό την επίδραση ισχυρών ηλεκτρικών πεδίων. Η μελέτη συνδυάζει κυρίως πειραματικό χαρακτηρισμό καθώς και θεωρητική μοντελοποίηση. Αναλύονται διεξοδικά μηχανισμοί όπως η εκπομπή πεδίου (Fowler–Nordheim), η αγωγιμότητα τύπου Poole–Frenkel, η σήραγγα μέσω παγίδων (TAT), και η αγωγιμότητα μέσω hopping. Οι πειραματικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται περιλαμβάνουν χαρακτηριστικές ρεύματος–τάσης (I–V) υπό διαφορετικές συνθήκες πόλωσης και περιβάλλοντος καθώς και φάσματα θερμικά διεγειρομένων ρευμάτων αποπόλωσης (TSDC) για τη μελέτη της δυναμικής φόρτισης. Επιπλέον, εξετάζεται η επίδραση του υλικού των ηλεκτροδίων (π.χ. Au, Ni), του πάχους του διηλεκτρικού υμενίου (50–200 nm) και των περιβαλλοντικών συνθηκών (κενό, ξηρό άζωτο, ατμόσφαιρα περιβάλλοντος) στη φόρτιση του υμενίου και στη σταθερότητα της εκπομπής πεδίου. Επίσης, αναλύεται το φαινόμενο μεταγωγής αντίστασης (resistive switching) και ο ρόλος των μεταλλικών επαφών Au και Ni. Η εμφάνιση μη αντιστρεπτών βλαβών λόγω ηλεκτρικής εκκένωσης συσχετίζεται με τη δημιουργία κρατήρων και την υποβάθμιση της επιφάνειας των ηλεκτροδίων. Τα αποτελέσματα της διατριβής προσφέρουν ουσιαστική γνώση για τους φυσικούς μηχανισμούς που καθορίζουν την αξιοπιστία σε μικροηλεκτρονικές διατάξεις διακοπτών. Παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες για το σχεδιασμό ανθεκτικών MEMS στοιχείων με αυξημένη διάρκεια ζωής, συμβάλλοντας σε προηγμένες εφαρμογές RF ηλεκτρονικής, αισθητήρων και ολοκληρωμένων συστημάτων, όπου η σμίκρυνση και η μακροχρόνια σταθερότητα αποτελούν κρίσιμες απαιτήσεις
Iron deficiency and arrhythmic burden in patients with heart failure
No full textIron deficiency (ID) is a damaging condition for the cardiomyocyte, affecting its metabolic function, as iron is a key structural component of oxidative phosphorylation enzymes. In conditions of ID, an increase in glycolysis is observed at the cellular level, which leads to an increase in oxygen free radicals and, consequently, to increased oxidative stress, which ultimately causes electrochemical instability of the cell. ID is particularly common in patients with heart failure (HF), with a prevalence of around 40-50%. The aim of this doctoral thesis is to study, at a clinical level, the effect of ID on the arrhythmological burden of patients with HF with reduced ejection fraction (HFrEF). For this purpose, a prospective single-center follow-up study of patients with HFrEF and an implanted pacemaker or defibrillator, who suffered from ID and were treated with ferric carboxymaltose (FCM) was performed. A total of 96 patients with a median age of 71.9 (12.3) years were included, of whom 83% were male. Although visits were initially planned at 0, 3, 6 and 12 months of follow-up, due to the COVID-19 pandemic, emphasis was placed on visits at 0 and 12 months. Endpoints were ventricular arrhythmias recorded by the implanted pacemaker and defibrillator devices, non-invasive electrocardiographic arrhythmic markers from 24-hour and special 40-minute Holter recordings. In addition, hospitalizations, 6-minute walk test, left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular strain, and quality of life of the patients were recorded. All patients were on optimal medication before their inclusion in the study. At 12 months, a statistically significant reduction in the frequency of ventricular tachyarrhythmia was observed (P=0.043 for ventricular tachycardia or fibrillation and P<0.0001 for persistent ventricular tachycardia). The classification of premature ventricular contractions by Holter, according to the Lown and Wolf classification, was the one that predicted with the greatest accuracy the presence of ventricular arrhythmia episodes (AUC 0.737, P=0.001), also showing a statistically significant improvement (P=0.002). Finally, other non-invasive arrhythmic markers, including late potentials, T-wave alternans and heart rate tubulence, as well as hospitalizations, NT-proBNP, LVEF, quality of life and maximal oxygen consumption in ergospirometry, showed statistically significant improvement (P<0.001) at 12 months after the administration of FCM. In summary, the present thesis is the first study to show the beneficial effect of treating ID in patients with HFrEF with intravenous FCM on the arrhythmic burden of the patients. However, larger double-blind randomized studies are necessary to investigate any possible causal relationship between ID and the occurrence of arrhythmias.Η σιδηροπενία είναι μια ζημιογόνος κατάσταση για το καρδιομυοκύτταρο, επηρεάζοντας τη μεταβολική του λειτουργία, καθώς ο σίδηρος αποτελεί βασικό δομικό συστατικό των ενζύμων της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Σε συνθήκες σιδηροπενίας παρατηρείται αύξηση της γλυκόλυσης σε κυτταρικό επίπεδο, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου και, κατά συνέπεια, σε αυξημένο οξειδωτικό στρες, το οποίο προκαλεί, τελικά, ηλεκτροχημική αστάθεια του κυττάρου. Η σιδηροπενία είναι ιδιαίτερα συχνή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) ανεξαρτήτως κλάσματος εξώθησης, με έναν επιπολασμό γύρω στο 40-50%. Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να μελετήσει, σε κλινικό επίπεδο, την επίδραση της σιδηροπενίας στο αρρυθμιολογικό φορτίο ασθενών με ΚΑ και χαμηλό κλάσμα εξώθησης (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction). Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε μια προοπτική μονοκεντρική μελέτη παρακολούθησης ασθενών με HFrEF και εμφυτευμένη συσκευή βηματοδότησης ή απινίδωσης, οι οποίοι έπασχαν από σιδηροπενία και έλαβαν θεραπεία με σιδηρούχο καρβοξυμαλτόζη. Συνολικά συμπεριλήφθηκαν 96 ασθενείς με διάμεση ηλικία τα 71.9 (12.3) έτη, εκ των οποίων το 83% ήταν άντρες. Αν και αρχικά είχαν προγραμματιστεί επισκέψεις στους 0, 3, 6 και 12 μήνες παρακολούθησης, λόγω της πανδημίας COVID-19 δόθηκε έμφαση στις επισκέψεις στους 0 και 12 μήνες. Καταληκτικά σημεία αποτέλεσαν οι κοιλιακές αρρυθμίες που καταγράφηκαν στις εμφυτευμένες συσκευές βηματοδότησης και απινίδωσης, οι μη επεμβατικοί ηλεκτροκαρδιογραφικοί αρρυθμιολογικοί δείκτες από 24ωρες και ειδικές 40λεπτες καταγραφές Holter. Επιπλέον, καταγράφηκαν οι νοσηλείες, η 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, το strain της αριστερής κοιλίας, αλλά και η ποιότητα ζωής των ασθενών. Όλοι οι ασθενείς βρίσκονταν σε βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή πριν την ένταξή τους στη μελέτη. Στους 12 μήνες παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική μείωση της συχνότητας κοιλιακών ταχυκαρδιών (P=0.043 για κοιλιακές ταχυκαρδίες ή μαρμαρυγές και P<0.0001 για εμμένουσες κοιλιακές ταχυκαρδίες). Η κατάταξη των κοιλιακών έκτακτων συστολών από τα Holter, σύμφωνα με το σύστημα Lown and Wolf, ήταν αυτή που προέβλεψε με τη μεγαλύτερη ακρίβεια την παρουσία επεισοδίων κοιλιακών αρρυθμιών (AUC 0.737, P=0.001), παρουσιάζοντας και η ίδια στατιστικώς σημαντική βελτίωση (P=0.002). Τέλος, οι λοιποί μη επεμβατικοί αρρυθμιολογικοί δείκτες, συμπεριλαμβανομένων των όψιμων δυναμικών, της διακύμανσης του κύματος Τ και του καρδιακού ρυθμού, αλλά και οι νοσηλείες, ο δείκτης NT-proBNP, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, η ποιότητα ζωής και η μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου στην εργοσπιρομετρία παρουσίασαν στατιστικώς σημαντική βελτίωση (P<0.001) στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση της σιδηροθεραπείας. Συνοψίζοντας, η παρούσα διατριβή αποτελεί την πρώτη μελέτη που παρουσίασε την ευεργετική επίδραση της θεραπείας της σιδηροπενίας σε ασθενείς με HFrEF με ενδοφλέβια σιδηρούχο καρβοξυμαλτόζη στο αρρυθμιολογικό φορτίο των ασθενών. Ωστόσο, μεγαλύτερες διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες είναι απαραίτητες για να διερευνηθεί όποια πιθανή αιτιακή σχέση μεταξύ της σιδηροπενίας και της εμφάνισης αρρυθμιών
Mathematical modeling of SARS-CoV-2 dynamics within and between hosts using computational approaches, genetic algorithms and evolutionary optimization algorithms
No full textThe COVID-19 pandemic significantly affected public health and social life in Greece, leading to successive waves of morbidity with distinct epidemiological characteristics depending on the prevailing SARS-CoV-2 variant. Within the framework of this dissertation, an extended compartmental model was developed to study the transmission dynamics of the Delta and Omicron SARS-CoV-2 variants in Greece. At the same time, the usefulness of viral load, as reflected in the cycle threshold (Ct) values of molecular diagnostic tests, was evaluated as a potential biomarker for predicting disease severity and monitoring the evolution of pandemic waves. The epidemiological model was developed to incorporate key transmission and clinical progression parameters, such as incubation and recovery times, outcome probabilities, as well as non-pharmaceutical intervention factors (mask use, social distancing, vaccination), in order to realistically depict the pandemic dynamics across its different phases. The model was parameterized twice using appropriately developed fitting and optimization algorithms during the 4th and 5th pandemic waves in Greece, which correspond to the periods of Delta and Omicron variant predominance, according to official data from the National Public Health Organization. Model fitting enabled the estimation and comparative evaluation of critical epidemiological parameters. Compared to the Delta variant period, the Omicron variant was associated with a 73% increase in the effective contact rate, in contrast to the proportion of symptomatic cases requiring hospitalization, which decreased by 42%. Additionally, the proportion of asymptomatic infections was estimated to have increased by 27%, with a fourfold increase in their detection frequency. Regarding non-pharmaceutical interventions, mask use was estimated to have increased by 41% during the Omicron variant period, while adherence to social distancing measures remained at similar levels between the two time periods. Within the framework of the conducted simulations, it was highlighted that more than 5,000 deaths could have been prevented if mask use and social distancing had been 20% more effective during the surge of the Delta and Omicron variants. Furthermore, the dynamic evolution of selected SARS-CoV-2 variants, both within and between hosts, was investigated using biostatistical and analytical methods, on a statistically significant sample collected at NIMTS during the first five pandemic waves in Greece. The sample includes variables recording basic demographic characteristics and cycle threshold (Ct) values from 1,041 COVID-19 positive patients, combined with critical epidemiological indicators such as the number of deaths, daily cases, the basic and effective reproduction number (R₀/Rt), the stringency index of the measures, and the positivity rate. The analysis of basic statistical measures (mean, median, skewness) of Ct values revealed significant changes reflecting both the course of the pandemic waves and the disease dynamics. During the Delta variant predominance period, statistically significantly lower mean and median Ct values were observed compared to the Alpha and Omicron variants, along with increased skewness in their distribution. During this period, despite the low positivity rate, increased hospitalizations and deaths from the disease were recorded, which may be related to the higher viral load. Moreover, during the escalation phases of the pandemic waves, statistically significantly lower Ct values were observed compared to recession periods, indicating the usefulness of viral load as a dynamic epidemiological indicator for the evolution of pandemic waves. Finally, the geometric mean of hospitalizations in regular wards and ICUs showed a negative correlation with Ct values throughout the pandemic waves, suggesting that higher viral load is associated with greater disease severity in hospitalized patients. The analysis of Ct values emerges as an accessible and useful tool for epidemiological surveillance, as it provides information on viral transmission dynamics both within and between hosts. The development and utilization of such biomarkers and epidemiological parameters, combined with the application of appropriate models and computational approaches, can substantially contribute to public health decision-making, strengthening resource management and the strategic planning of interventions in critical periods such as the COVID-19 pandemic.Η πανδημία COVID-19 επηρέασε σημαντικά τη δημόσια υγεία και την κοινωνική ζωή στην Ελλάδα, οδηγώντας σε διαδοχικά κύματα νοσηρότητας, με διαφορετικά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, ανάλογα με την επικρατούσα παραλλαγή του ιού SARS-CoV-2. Στο πλαίσιο της παρούσας διατριβής, αναπτύχθηκε ένα επεκταμένο διαμερισματικό μοντέλο για τη μελέτη της δυναμικής μετάδοσης των παραλλαγών Δέλτα και Όμικρον του ιού SARS-CoV-2, στην Ελλάδα. Παράλληλα, αξιολογήθηκε η χρησιμότητα του ιικού φορτίου, όπως αυτό αποτυπώνεται στις τιμές κατωφλίου (Ct) των μοριακών διαγνωστικών δοκιμών, ως δυνητικού βιοδείκτη για την πρόβλεψη της σοβαρότητας της νόσου και την παρακολούθηση της εξέλιξης των πανδημικών κυμάτων. Το επιδημιολογικό μοντέλο αναπτύχθηκε με σκοπό να ενσωματώσει βασικές παραμέτρους μετάδοσης και κλινικής εξέλιξης, όπως ο χρόνος επώασης και ανάρρωσης, οι πιθανότητες έκβασης, καθώς και παράγοντες μη φαρμακευτικής παρέμβασης (χρήση μάσκας, κοινωνική αποστασιοποίηση, εμβολιασμός), ώστε να αποτυπώσει ρεαλιστικά τη δυναμική της πανδημίας κατά τις διαφορετικές φάσεις της. Το μοντέλο παραμετροποιήθηκε δύο φορές με τη χρήση κατάλληλα αναπτυγμένων αλγορίθμων προσαρμογής και βελτιστοποίησης, κατά τη διάρκεια του 4ου και 5ου κύματος της πανδημίας στην Ελλάδα, τα οποία αντιστοιχούν στις περιόδους επικράτησης των παραλλαγών Δέλτα και Όμικρον, σύμφωνα με τα επίσημα δεδομένα του Εθνικού Οργανισμού Δημόσιας Υγείας (ΕΟΔΥ). Η προσαρμογή του μοντέλου επέτρεψε την εκτίμηση και τη συγκριτική αξιολόγηση κρίσιμων επιδημιολογικών παραμέτρων. Σε σύγκριση με την περίοδο επικράτησης της παραλλαγής Δέλτα, η παραλλαγή Όμικρον συνδέθηκε με αύξηση του αποτελεσματικού ρυθμού επαφής κατά 73%, σε αντίθεση με το ποσοστό των συμπτωματικών περιπτώσεων που οδηγήθηκαν σε νοσηλεία, το οποίο μειώθηκε κατά 42%. Επιπλέον, το ποσοστό των ασυμπτωματικών λοιμώξεων εκτιμήθηκε πως αυξήθηκε κατά 27%, με παράλληλη τετραπλάσια συχνότητα ανίχνευσής τους. Αναφορικά με τις μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις, εκτιμήθηκε ότι η χρήση μάσκας αυξήθηκε κατά 41% κατά την περίοδο επικράτησης της παραλλαγής Όμικρον, ενώ η τήρηση των μέτρων κοινωνικής αποστασιοποίησης παρέμεινε σε παρόμοια επίπεδα μεταξύ των δύο χρονικών περιόδων. Στο πλαίσιο των προσομοιώσων που υλοποιήθηκαν, αναδείχθηκε πως περισσότεροι από 5,000 θάνατοι θα μπορούσαν να είχαν αποφευχθεί, εάν η χρήση μάσκας και η κοινωνική αποστασιοποίηση ήταν κατά 20% αποτελεσματικότερες κατά την περίοδο έξαρσης των παραλλαγών Δέλτα και Όμικρον. Επιπλέον, η δυναμική εξέλιξη επιλεγμένων παραλλαγών του SARS-CoV-2, τόσο εντός όσο και μεταξύ ξενιστών, διερευνήθηκε μέσω βιοστατιστικών και αναλυτικών μεθόδων, σε δείγμα σημαντικής στατιστικής ισχύος που συλλέχθηκε στο ΝΙΜΤΣ κατά τη διάρκεια των πρώτων πέντε κυμάτων της πανδημίας στην Ελλάδα. Το δείγμα περιλαμβάνει μεταβλητές που καταγράφουν βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τους κύκλους κατωφλίου (Ct) από 1,041 θετικούς ασθενείς στην COVID-19, σε συνδυασμό με κρίσιμους επιδημιολογικούς δείκτες, όπως ο αριθμός θανάτων, τα ημερήσια κρούσματα, ο βασικός και αποτελεσματικός αναπαραγωγικός αριθμός (R₀/Rt), ο δείκτης αυστηρότητας των μέτρων και το ποσοστό θετικότητας. Η ανάλυση των βασικών στατιστικών μέτρων (μέση τιμή, διάμεσος, ασυμμετρία) των τιμών Ct ανέδειξε σημαντικές μεταβολές που αντανακλούν, τόσο την πορεία των πανδημικών κυμάτων όσο και τη δυναμική της νόσου. Κατά την περίοδο επικράτησης της παραλλαγής Δέλτα παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες μέσες και διάμεσες τιμές Ct, σε σχέση με τις παραλλαγές Άλφα και Όμικρον, καθώς και αυξημένη ασυμμετρία στην κατανομή. Την περίοδο αυτή, παρά το χαμηλό ποσοστό θετικότητας, σημειώθηκαν αυξημένες νοσηλείες και θάνατοι από τη νόσο, που ενδεχομένως σχετίζονται με τις αυξημένες τιμές του ιικού φορτίου. Επιπλέον, κατά τις περιόδους κλιμάκωσης των πανδημικών κυμάτων σημειώθηκαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες τιμές Ct σε σύγκριση με τις περιόδους ύφεσης, γεγονός που υποδεικνύει τη χρησιμότητα του ιικού φορτίου ως δυναμικός επιδημιολογικός δείκτης για την εξέλιξη των πανδημικών κυμάτων. Τέλος, ο γεωμετρικός μέσος των νοσηλειών σε απλές κλίνες και ΜΕΘ παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με τις τιμές Ct, καθ’ όλη τη διάρκεια των πανδημικών κυμάτων, υποδεικνύοντας ότι το υψηλότερο ιικό φορτίο σχετίζεται με μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου στους νοσηλευόμενους ασθενείς. Η ανάλυση των τιμών Ct αναδεικνύεται ως ένα προσβάσιμο και χρήσιμο εργαλείο επιδημιολογικής επιτήρησης, καθώς προσφέρει πληροφορίες για τη δυναμική μετάδοση του ιού, τόσο εντός όσο και μεταξύ ξενιστών. Η ανάπτυξη και αξιοποίηση τέτοιων βιοδεικτών και επιδημιολογικών παραμέτρων, σε συνδυασμό με την εφαρμογή κατάλληλων μοντέλων και υπολογιστικών προσεγγίσεων, μπορεί να συμβάλει ουσιαστικά στη λήψη αποφάσεων δημόσιας υγείας, ενισχύοντας τη διαχείριση πόρων και τον στρατηγικό σχεδιασμό παρεμβάσεων σε κρίσιμες περιόδους, όπως η πανδημία COVID-19