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Imatinib a basse dosi nel trattamento della sclerodermia con coinvolgimento polmonare: risultati clinici e gestionali di uno studio pilota
No full textRazionale
L’interstiziopatia polmonare rappresenta la principale causa di mortalità correlata alla sclerodermia. La ciclofosfamide ha manifestato la sua efficacia attraverso trial randomizzati controllati, ma una discreta percentuale di pazienti si è dimostrata completamente refrattaria.
Lo studio ha l’intento di valutare l’effetto dell’imatinib mesilato, un inibitore delle tirosin-kinasi, sfruttando l’azione inibitoria su diversi pathways profibrotici della sclerodermia, sulla fibrosi polmonare di una coorte di soggetti refrattari al trattamento immunosoppressivo standard.
Materiali e Metodi
Lo studio, di fase II in aperto multicentrico italiano, è focalizzato su 30 pazienti con interstiziopatia polmonare attiva, definita come una dispnea di grado 2 secondo Mahler, in associazione ad alveolite interstiziale (ground-glass in almeno 2 segmenti polmonari alla HRCT oppure alveolite neutrofila/eosinofila al BAL), refrattaria a ciclofosfamide (≥6 g per almeno tre mesi).
Lo studio segue il “Disegno di Simon a due fasi”: 10 pazienti sono arruolati nella prima fase, alla fine della quale è necessaria la risposta al trattamento in ≥10% dei pazienti per poter accedere alla seconda fase dell’arruolamento (10 pazienti). Il farmaco sarà respinto se la percentuale di risposta finale sarà <30%. I pazienti ricevono Imatinib 200 mg/die p.o. per 6 mesi. Una “risposta positiva” è definita dal miglioramento dell’interstiziopatia polmonare, cioè FVC≥15% e/o TLC≥15% e/o DLCO ≥15%+PaO2>90% rispetto al basale, e concomitante quadro radiologico stabile o migliorato rispetto, valutando l’estensione dell’alveolite e della fibrosi; il tutto in presenza di una buona tollerabilità del farmaco.
Risultati
72 pazienti sono stati sottoposti a screening e 42 sono stati esclusi (38 per assenza dei criteri di inclusione, 3 per mancato consenso a partecipare e 1 per altre cause). Dei 30 pazienti arruolati, 21hanno completato lo studio e 6 in corso di follow-up. Dopo 6 mesi di trattamento solo 7 pazienti su 26 (26.9%) hanno presentato una “risposta positiva”. In 1° su 19 pazientiche non hanno risposto si è comunque assistito ad una stazionarietà o lieve peggioramento dell’interstiziopatia. La seconda fase deve ancora giungere al termine e in pochi mesi ci saranno tutti i risultati. 4 eventi avversi seri (3 morti ed un’ospedalizzazione prolungata), non correlati al farmaco sperimentale, e diversi eventi avversi minori sono stati registrati durante lo studio, ma nel complesso il farmaco è stato ben tollerato. Tutte le procedure dello studio sono state eseguite in ottemperanza alla GCP.
Conclusioni
Anche se la risposta definitiva dell’effetto dell’imatinib non è positiva come atteso, il farmaco sembra efficace e tollerabile in un sottogruppo di pazienti sclerodermici con coinvolgimento polmonare refrattario a trattamento standard. Tali risultati necessitano di casistiche più ampie e di trial randomizzati controllati
Caratterizzazione dei glicosaminoglicani: applicazione di nuove metodiche alla diagnosi e al follow-up delle mucopolisaccaridosi
No full textUna diagnosi precoce ed accurata di mucopolisaccaridosi (MPS) è il presupposto fondamentale per consentire un tempestivo approccio terapeutico, prevenendo così danni irreversibili ad organi, in particolare per quelle forme che sono soggette a trattamento efficace come la terapia enzimatica sostitutiva.
Il presente lavoro, attraverso la modifica di metodi di laboratorio già noti (dosaggio e caratterizzazione dei glicosaminoglicani o GAG) e la messa a punto di nuovi approcci metodologici (valutazione e rapporto delle esosamine derivate dai GAG, determinazione dei disaccaridi urinari), consente la caratterizzazione dei glicosaminoglicani urinari per l’applicazione alla diagnosi e al follow-up delle mucopolisaccaridosi.
Questo nuovo approccio analitico basato sulla determinazione delle principali esosamine formanti i GAG mediante elettroforesi capillare (CE) e HPLC, mette in evidenza importanti differenze tra la quantità totale dei GAG nelle urine dei pazienti affetti da varie forme di MPS comparata al gruppo di controllo. In particolare, il contenuto totale di esosamine è indicativo di un’anormale escrezione di GAG e la specifica quantificazione di galattosamine (GalN) e glucosamine (GlcN) e il loro rapporto relativo rappresentano i markers delle varie forme di MPS, sia severe che leggere.
Attraverso l’applicazione del metodo di separazione dei disaccaridi con HPLC in UV e trattamento con liasi specifiche, è stata inoltre possibile la caratterizzazione dei GAG urinari dei soggetti MPS prima e durante terapia, che ha messo in evidenza come la terapia enzimatica è efficace ma in modo parziale poiché non è capace di rimuovere totalmente i GAG dalle urine, fornendo i presupposti per una ottimizzazione dei regimi terapeutici già in uso in termini di dosaggio e timing di infusione, per una eventuale messa a punto di un regime terapeutico “personalizzato” e per una migliore valutazione delle nuove proposte terapeutiche
Phytosociological, geosynphitosociological and habitat analysis of Mount Catria and Mount Strega Massif with cartographic analysis and evaluation of effects of forest management on vascular plant species composition of beech forest
No full textScopo della ricerca è lo studio geobotanico della Zona di Protezione Speciale denominata “Monte Catria, Monte Acuto e Monte della Strega” situata nella parte settentrionale dell’Appennino Umbro-Marchigiano e ricadente per intero nelle Marche.
Le indagini, svolte nell’ambito della Tesi di Dottorato, hanno più specificamente interessato lo studio della flora, della vegetazione e del paesaggio vegetale, nonché l’individuazione degli habitat, in base alla Direttiva 92/43/CEE, con produzione dei relativi documenti cartografici, alla scala 1:10.00, che da tali analisi è stato possibile derivare.
Le indagini geobotaniche, obiettivo primario di questo lavoro, si sono rivelate uno strumento valido ed efficace, utile non soltanto per descrivere le peculiarità naturalistiche dell’area, ma anche e soprattutto per configurare politiche di gestione in ambito conservazionistico soprattutto in considerazione del fatto che la zona in studio risulta sottesa a diverse norme di protezione, di livello regionale, nazionale ed europeo.
La cartografia della vegetazione ha permesso di delimitare nello spazio le unità vegetazionali rilevate e di poter effettuare valutazioni deduttive sulla composizione del paesaggio vegetale dell’area oggetto di studio. Inoltre da questa è stata derivata la carta degli habitat d’interesse comunitario, sensu Direttiva 92/43/CEE, che si propone come un valido strumento di valutazione e gestione soprattutto dei siti Natura 2000.
Inoltre, è stato anche condotto uno studio relativamente alla variazione della composizione specifica in alcune faggete nel massiccio del Catria, dovuta alle attività di gestione forestale tenendo conto di due differenti livelli di intensità di disturbo e grado di frammentazione delle parcelle forestali considerate. Il fine è stato quello di individuare alcune specie diagnostiche capaci di descrivere le due differenti situazioni che potrebbero essere utili in un approccio integrato per definire e monitorare le High Nature Forestry areas in futuro.
In conclusione il presente lavoro di ricerca rappresenta un contributo alle conoscenze botanico-territoriali dell’area, utili per definirne le modalità di gestione degli ambienti, nell’ottica di una conservazione mirata al mantenimento e al recupero della naturalità degli ecosistemi presenti e nel necessario rispetto delle condizioni socio-economiche delle popolazioni residenti
Manipolazione ottica in cristalli liquidi nematici: effetti non locali della riorientazione
No full textObiettivo del lavoro di tesi è stato effettuare un’analisi dettagliata del
meccanismo di manipolazione ottica di particelle colloidali a basso indice
immerse in un cristallo liquido nematico. Tale fenomeno è completamente
differente dal convenzionale intrappolamento che si ottiene nei mezzi
isotropi , originato da forze di gradiente di intensità . Esso è dovuto invece
all’interazione di tipo elastico, mediata dal mezzo circostante, tra la regione
otticamente riorientata corrispondente al fascio laser di trappola e la
particella posta nelle sue vicenanze. La forza attrattiva che si instaura
presenta caratteristiche peculiari, riflesso di quelle del cristallo liquido:
elevato anisotropismo e range di azione che si estende a grandi distanze. Lo
studio, condotto in condizioni sperimentali opportune tali da prevenire il
manifestarsi della manipolazione convenzionale, ha sottolineato in
particolare, il ruolo cruciale svolto dalla nonlinearità della riorientazione
ottica, mostrando la dipendenza della forza di intrappolamento dalla
dimensione dell’area distorta. È stato inoltre sviluppato un modello teorico
di predizione dell’angolo di riorientazione, basato sull’effettiva
configurazione assunta da un fascio gaussiano altamente focalizzato
incidente su un campione di cristallo liquido; i valori calcolati hanno
evidenziato un buon accordo con i dati sperimentali
Sviluppo di un sistema di misura basato su termo-visione per il monitoraggio dei flussi termici scambiati dall'ambiente abitativo ed il relativo comfort
No full textLa ricerca nell’ambito dell’efficienza energetica degli edifici è cresciuta molto negli ultimi anni, supportata anche dalla direttiva europea sul rendimento energetico degli stessi (EPBD - Energy Performance of Buildings Directive). Recenti studi si concentrano sugli aspetti tecnici dell'integrazione di modelli termici degli edifici con la sensoristica, in modo da attuare decisioni intelligenti in tempo reale ed ottimizzare il funzionamento dell’edificio ed i suoi sottosistemi.
In questa tesi si propone un nuovo approccio, basato su misure termografiche di un ambiente interno attraverso l’utilizzo di una termocamera ad infrarossi ed algoritmi di processamento. Ciò consente di ricavare informazioni di scambio termico e di comfort della stanza monitorata, al fine di controllare in modo più efficiente i sistemi di riscaldamento/raffrescamento. La termografia applicata agli edifici è una tecnica ben nota in diagnostica, in manutenzione predittiva di impianti elettrici, così come nell’ispezione di isolamento termico, valutazioni di ponti termici e di mappatura dei contenuti di umidità nelle strutture.
L'innovazione alla base dell'approccio proposto, consiste nello sviluppo e nell’applicazione di un sistema termografico compatto e a basso costo controllato automaticamente in posizione. Un modello a parametri concentrati della stanza riceve in input le informazioni estratte dalla elaborazione delle immagini termiche, per calcolare il calore scambiato e il comfort termico. La valutazione delle diverse condizioni di benessere, nelle varie zone della stanza permetterebbe, potenzialmente, un controllo distribuito e modulare dell’impianto di condizionamento al fine di ridurre il dispendio energetico soprattutto in spazi di grandi dimensioni (uffici open-space, musei,..). Inoltre, questo studio mira a dimostrare la fattibilità del sistema di monitoraggio stesso, senza valutarne il consumo energetico rispetto al risparmio generato dalla sua applicazione.
Un'analisi di sensibilità del modello è stata effettuata al fine di identificare e quantificare le principali fonti di incertezza. I risultati ottenuti dall’applicazione del sistema ad un caso reale, ad una stanza di tipo ufficio, hanno confermato l’effettiva applicabilità del sistema.
E’ stata infine dimostrata la possibilità di integrare le informazioni in output, come il calore scambiato dall’ambiente e il comfort (es. PMV - voto medio previsto, PPD - percentuale di insoddisfatti e temperatura dell'aria dell’ambiente) con il valore di umidità proveniente da un sensore esterno, in modo da ricalibrare in tempo reale il modello a parametri concentrati. A questo scopo, nell’ambito del progetto europeo “Intube” (Intelligent Use of Building Energy Information), è stata sviluppata un’interfaccia di comunicazione con una piattaforma informatica di integrazione (EIIP- Energy Information Integration Platform)
Proprietà termofisiche e prestazioni di refrigeranti a basso impatto ambientale
No full textL’attività di ricerca del dottorato si è incentrata sullo studio delle proprietà termofisiche e
prestazioni di nuovi gas refrigeranti e loro miscele a basso impatto ambientale.
Questo studio è stato effettuato con l’ausilio di tre differenti apparati sperimentali: l’apparato
isocorico, l’apparato SLE e l’impianto frigorifero sperimentale operante con un ciclo in cascata.
L’apparato isocorico consente di trovare i punti P-V-T di un gas o di una sua miscela sia nella
regione bifasica che del vapore surriscaldato. L’utilizzo di due bagni termostatici con oli siliconici a
differente viscosità permette di studiare un range di temperature ottenibili variabile da -50°C a
100°C.
È stato subito studiato il nuovo fluido refrigerante R1234yf, che ha sostituito nella climatizzazione
delle automobile il gas R134a grazie al suo basso valore GWP, in linea con le nuove direttive
europee. Non essendo ancora presenti dati in letteratura, i risultati sono stati pubblicati e confermati
successivamente da altri studi.
Successivamente, ci si è rivolti allo studio delle proprietà termofisiche della miscela R1234yf-CO2,
per poi testare l’altro isomero R1234ze e la miscela R1234ze-CO2.
I risultati sono stati sempre confrontati con i dati di Refprop, l’equazione di Wagner nella regione
bifasica e l’equazione di stato di Martin-Hou nella regione del vapore surriscaldato.
Il sistema di carica ha subito nel tempo delle modifiche per diminuire l’incertezza dovuta alla stima
della massa persa, il punto debole dell’apparato isocorico. Si è creato un sistema di sottovuoto che
consente in più riprese di recuperarla e pesarla, così da poter sostituire la stima precedente con una
misura certa.
L’impianto è stato ripetutamente testato con gas noti, per poter validare le prove effettuate.
L’apparato SLE consente di determinare il punto di fusione dei gas refrigeranti e delle loro miscele,
che essendo molto basso, richiede l’utilizzo dell’azoto liquido.
Innanzitutto, si è trovato il punto triplo dei seguenti fluidi:
- quattro idro-olefine 2,3,3,3-tetrafluoroprop-1-ene, R1234yf; trans-1,3,3,3 tetrafluoropropene,
R1234ze (E); 3,3,3-trifluoropropene, R1234zf; 1,2,3,3,3-pentafluoropropene, R1225ye (Z);
- cinque derivati del propano 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano, R227ea; 1,1,1,3,3,3-
exafluoropropano R236fa, 1,1,2,3,3,3-exafluoropropano R236ea; 1,1,2,2,3-pentafluoropropano,
R245ca; 1,1,1,3,3-pentafluoropropano, R245fa;
- tre derivati del metano il fluorometano, R41; il difluorometano, R32; il trifluorometano, R23;
- quattro derivati dell’etano il pentafluoroetano R125; 1,1,1,2-tetrafluoretano, R134a, 1,1,1,-
trifluoroetano, R143a; 1,1-difluoroetano, R152a;
- le miscele: R1234yf-CO2 , R1234ze-CO2 e N2O + R41.
Per quanto riguarda quest’ultime, i risultati ottenuti sono stati corretti, dove necessario, con il
metodo di Rossini ed interpretati tramite l’equazione di Schröder.
L’impianto è stato ottimizzato, eliminando la serpentina interna in rame che avvolgeva la cella di
misura e mettendo l’azoto liquido direttamente a contatto con la cella di misura, migliorando così lo
scambio termico e riducendo, in tal modo, il consumo di azoto liquido.
Anche il sistema di carica ha subito delle modifiche per diminuire l’incertezza del titolo nel caso di
miscele. Si è creato, così come per l’apparato isocorico, un sistema di sottovuoto che consente in
più riprese di recuperare e pesare la massa persa.
Anche questo apparato è stato ripetutamente testato con gas noti, per poter validare le prove
effettuate.
Per quanto riguarda l'impianto frigorifero sperimentale, dopo averlo rimesso in funzione, si sono
valutate le prestazioni frigorifere del ciclo in cascata, operante con CO2 e, successivamente, con
miscele di CO2+R23 nel ciclo di bassa temperatura.
Sia per il controllo della valvola di laminazione che per il carico termico nell'utilizzatore si è scelto
di utilizzare il controllo PID, che ha lo scopo di simulare il comportamento di una cella frigorifera
per la surgelazione degli alimenti.
Per migliorare l'impianto sperimentale, si è inserito un misuratore di portata volumetrico sul ciclo di
alta temperatura, previa modifica del software Labview, che elabora i dati acquisiti dall’impianto, e
si è inserito nel ciclo di bassa temperatura un sistema di bypass, che consente di recuperare l'olio in
circolo anche durante il transitorio, in cui l'impianto funziona in modo parzializzato
Experimental analysis and modelling of historical masonries
No full textLa preservazione e la conservazione delle murature storiche si basano anche su
un’appropriata conoscenza delle loro tecniche costruttive e del loro comportamento meccanico.
In passato la mancanza di un’appropriata conoscenza dell’influenza delle tecniche
costruttive delle murature sul loro comportamento meccanico ha spesso causato interventi
errati e poco efficaci e, in alcuni casi, l’incremento delle vulnerabilità strutturali. La scelta
dei parametri che influenzano il comportamento meccanico delle murature non può essere
demandato unicamente alla letteratura tecnica che spesso descrive solo le tipologie di muratura
più diffuse e non tiene conto dell’influenza della tecnologia costruttiva locale sulle
prestazioni meccaniche delle murature investigate. Partendo da queste considerazioni generali,
alcune murature romaniche di una chiesa, costituite da frammenti di tegole e di mattoni
di reimpiego, sono state studiate attraverso un approccio multidisciplinare. La prima fase
della ricerca è stata l’analisi delle tecniche costruttive. Nella seconda fase sono state eseguite
analisi di laboratorio per determinare le proprietà chimiche, fisiche e meccaniche dei materiali
in opera (frammenti di tegole e di mattoni, malta). In una terza fase sono stati riprodotti
dei provini di muratura impiegando gli stessi materiali e la stessa tecnica costruttiva
delle murature investigate. Le prove di compressione sui provini di muratura hanno permesso
di accertare l’influenza della tecnologia e della tecnica costruttiva sull’intero comportamento
meccanico delle murature investigate ed, in generale, di incrementare la conoscenza
attuale sulle murature storiche. Infine, il metodo NSCD (Non-Smooth Contact
Dynamics method) è stato applicato per investigare il comportamento dinamico delle
strutture in esame. Sono state eseguite delle analisi parametriche applicando un accelerogramma
reale al basamento del modello tridimensionale della chiesa
Bioactive marine natural products from the indonesian soft coral Sinularia Sp. (order Alcyonacea family Alcyoniidae)
No full textLe sostanze naturali sono da sempre una ricca fonte di composti guida per la scoperta di nuovi
farmaci. Lo studio di organismi marini volti a cercare nuovi composti biologicamente attivi,
iniziato solo cinquanta anni fa, ha ormai assunto un ruolo importante in questo tipo di studi. La
mia attività di ricerca, condotta durante il corso di Dottorato, è stata focalizzata sulla ricerca in tale
ambito ed in particolare ha riguardato lo studio chimico del soft coral Indonesiano Sinularia sp.
(order Alcyonacea, family Alcyoniidae). Tale studio ha condotto all’isolamento di undici nuovi
composti, appartenenti a differenti classi strutturali, alcune delle quali dotati di interessanti
proprietà farmacologiche. La caratterizzazione stereostrutturale di tutti i composti isolati o
sintetizzati è stata effettuata mediante indagini spettroscopiche (UV, IR, NMR mono- e
bidimensionale) e spettrometriche (ESI-MS).
L’analisi chimica delle frazioni meno polari dell’estratto organico ottenuto da Sinularia sp. ha
fornito due noti e tre nuovi C-4 norcembranoidi, chiamati cloroscabrolide A e B e prescabrolide.
Cloroscabrolide A è un norcembranoide pentaciclico che comprende un anello tetraidrofuranico
senza precedenti che connette il C-13 e il C-15; inoltre, esso è solo il secondo derivato cembranoide
clorurato riportato in letteratura finora. La configurazione relativa del cloroscabrolide A è stata
determinata attraverso la comparazione dei valori di chimical shift 13C NMR sperimentali e quelli
ottenuti da calcoli quantomeccanici. Tutti i norcembranoidi isolati sono stati saggiati per
l’inibizione della proteina iNOS.
Lo studio della frazione steroidea ottenuta dallo stesso organismo, ha condotto all’isolamento di tre
noti e cinque nuovi steroli, caratterizzati da scheletri 24-metilcolestano o gorgostano. Gli steroidi
isolati sono stati valutati per la loro interazione con il recettore dei farnesoidi (FXR). Alcuni di essi,
incluso il nuovo composto 3 ed il gorgosterolo, hanno mostrato una consistente attività antagonista,
potenzialmente utile per il trattamento della colestasi. L’attività antagonista FXR del gorgosterolo è
stata anche supportata da esperimenti di espressione genica. La mia ricerca rappresenta la prima
valutazione di steroidi da soft coral per l’interazione con recettori nucleari e ha consentito di
idenificare il gorgosterolo come un nuovo chemotipo di antagonisti FXR.
I soft coral, in particolar modo quelli appartenenti al genere Lobophytum e Sinularia, sono ben noti
come produttori di diterpenoidi e steroidi. Tuttavia, un’analisi delle frazioni più polari dell’estratto
organico di Sinularia sp. ha rivelato la presenza di metaboliti polari caratterizzati da una porzione
Riassunto
glicosidica legata ad una sfingosina o ad una porzione di alcol. In particolare, la mia analisi ha
condotto all’isolamento di un cerebroside noto e di un nuovo glicolipide, chiamato sinularioside
caratterizzato da una porzione diarabinosil-triacetilata legata ad un residuo di alcol miristilico (C14
staturo). Questo composto è unico: in possesso di tre posizioni acetilate sulla porzione zuccherina.
La comparsa di metaboliti secondari naturalmente acetilati è ragionevolmente comune, tuttavia, gli
zuccheri naturalmente acetilati sono molto più rari. Un'altra frazione polare da Sinularia sp ha
fornito due nuovi alcaloidi chiamati sinulasulfoxide e sinulasulfone caratterizzato da lunghe catene
alifatiche che formano legami ammidici con la porzione contenente lo zolfo. Tra questi metaboliti
polari, i nuovi eteri lipidici hanno mostrato una potenziale attività antiinfiammatoria inibendo in
maniera consistente l’espressione della proteina iNOS
