Opin visindi
Not a member yet
2982 research outputs found
Sort by
Building Smart Materials by Tuning the Self- assembly Modes in Supramolecular Gels
No full textThe astounding capacity of nature to self-assemble is a fundamental principle that is seen at many different scales, ranging from micro to macromolecular structures. The study of self-
assembly continues to be a vibrant area of research, but understanding self-assembly in nature is a challenging task because of its dynamic nature. Therefore, studying the role of such interactions provides valuable insights into designing smart materials. This doctoral work aimed to study the role of various non-bonding interactions and the spatial arrangement of the functional groups in dictating the self-assembly modes in individual and multi-
component low molecular weight gels (LMWGs). The primary focus was on LMWGs with functionalities such as amide, urea, thiourea, and carbamate moieties with extended hydrogen bonding capability, which could result in gel fibrils with intriguing properties. Furthermore, antibacterial agents and drug-mimicking moieties were incorporated in addition to the above functionalities, and the applications of LMWGs in sensing, antibacterial studies, and gel phase crystallization were investigated. LMWGs were designed and synthesized, and the structure-property correlation was studied using rheology, scanning electron microscopy, circular dichroism, FT-IR, UV-visible spectroscopy, and X-ray diffraction techniques. The gelation properties in the presence of metal salts were investigated, which showed that the presence of metal salts leads to the making/breaking of gels. The interactions of polymorphic drugs in gels with drug-mimicking and non-mimicking functionalities were examined to evaluate the specific role of functionalities in the crystal growth of active pharmaceutical ingredients (APIs). The self-assembly in the multi-
component gels based on chiral or enantiomeric compounds was studied in detail and the specific co-assembly modes in mixed enantiomeric gels was confirmed by various analytical techniques. In general, the doctoral thesis aimed at understanding the crucial role of particular functionalities or substituents in tuning the gelation properties in individual and enantiomeric multi-component systems. This doctoral thesis gives a detailed outlook towards tuning the self-assembly in both individual and multi-component gels via various internal and external factors, which will help us to predict the mechanism of supramolecular gel formation and design LMWGs with tunable properties.Náttúran sýnir í eðli sínu ótrúlega hæfileika til að raða, setja eða hvarfa sjálfkrafa saman
grunneiningar til að mynda smásameindir, fjölliður svo og risasameindir. Rannsóknir og
þekking á náttúrulegum ferlum í sjálfkrafa hvörfum grunneininga til fjölliðumyndunar er
krefjandi og heillandi viðfangsefni, sér í lagi þar sem lífheimurinn hannar og býr til
„snjallefni“ á einfaldan hátt. Í þessu rannsóknaverkefni til doktorsprófs voru rannsökuð gel
efnasambönd með lága sameindamassa (LMWG). Hlutverk ýmissa ótengdra þátta og
víxlverkana milli virkra efnahópa voru rannsakaðir með það markmið að ákvarða hvaða
þættir stjórna sjálfkrafa byggingu sameindanna í gelunum. Valin voru fjölþátta kerfi með
tveimur virkum hópum og aðallega litið til virkni eftirfarandi hópa: amíð, þvagefni,
thíoþvagefni og karbamat vegna eiginleika virku hópanna og hæfileika til að mynda
vetnistengi í trefjakenndum gelum. Áhrif efna eins og salta/jóna, bakteríudrepandi efna og
lífrænna lyfjaefna voru einnig rannsökuð með tilliti til bakteríudrepandi virkni,
gelmyndunar, og breytinga á kristöllun trefjanna í gelforminu. Mismunandi LMWG gel voru
hönnuð og smíðuð og uppbygging eða byggingaeiginleikar þessara gela rannsökuð og greind
með togþolsmælingum, seigju, og styrkleika gelsins, rafeindasmásjá, ljósbrotseiginleikum,
FT-IR, litrófsmælingum á útfjólubláa og sýnilega sviðinu og röntgen kristal greiningu. Áhrif
málmsalta á gelin voru rannsökuð, bæði við myndun þeirra og niðurbrot. Víxlverkun
lífvirkra efna og efna er líkja eftir lyfjavirkum sameindum var rannsökuð til að öðlast
skilning á hlutverki virku hópanna við kristöllun lyfvirkra efna (API). Hlutverk og áhrif
handhverfuhreinna efna við sjálfvirka byggingu fjölþátta kerfa við gelmyndun var rannsökuð
og greind. Sértæk samsetning í blöndum af handhverfu gelunum var staðfest með ýmsum
greiningaraðferðum svo og afgerandi hlutverk tiltekinna virkra hópa til að stýra
byggingareiginleikum þessara gela. Rannsóknaverkefnið svaraði ýmsum spurningum
varðandi gelmyndun og getur leitt til betri og skilvirkari aðferðafræði við hönnun og myndun
LMWG með fyrirsjáanlega eiginleika.University of Iceland Doctoral fund, Teaching Assistantship Grant, Aðalsteinn Kristjánsson Memorial Fund, Rannis Iceland, Erasmus+ gran
Mobility Patterns in Time and Space. Planning and Managing for Sustainable Tourism.
Full text linkUniversity of Iceland’s Eimskip Fund.This study evaluates a novel methodological approach for analyzing tourism mobility patterns in time and space within regions characterized by core-periphery mobility patterns, with Iceland and its key nature-based destinations serving as the study area. Traditional analyses often rely on overnight stay data; however, this approach fails to capture the full scope of visitor behavior in core-periphery contexts, where tourists frequently base themselves in urban cores and undertake day trips to rural peripheries. This study aims to enhance understanding of tourism mobility patterns in Iceland in relation to the aims of the Icelandic tourism authorities to improve sustainable tourism planning and management.
The study emphasizes methodological advancements and the integration of diverse datasets to enhance analytical accuracy. Vehicle counters at nature-based destinations were employed to track visitor movements, enabling comparison with overnight stay data and departure data from Keflavík International Airport. Converting vehicle counts into visitor estimates formed the basis of the methodological exploration detailed in Papers 1 and 2. Paper 3 utilized these data to analyze mobility patterns across Iceland. Paper 4 tested Bluetooth sensors in the Jökulsárlón area, assessing their utility for tracking directional vehicle flows.
The findings highlight the efficacy and cost-efficiency of automated methods. These tools overcome limitations related to recall bias and provide robust baseline data on mobility patterns. While these methods offer valuable insights, understanding the underlying motivations behind mobility patterns necessitates supplementary approaches. This methodology represents a significant advancement in studying tourism mobility in core-periphery regions, such as the Arctic regions.Markmið rannsóknarinnar er að prófa og meta nýjar aðferðir til að greina ferðaleiðir
ferðamanna á svæðum sem einkennast af sterkum kjarnasvæðum, oft borgum, sem stýra
flæðinu út á jaðarsvæðin. Rannsóknarsvæðið er Ísland og vinsælir náttúrstaðir.
Gistináttagögn hafa mikið verið notuð til að greina ferðaleiðir. Slík gögn segja einungis hálfa
söguna á stöðum eins og Íslandi, þar sem ferðamenn dvelja mikið til í þéttbýli og fara þaðan
í dagsferðir á nærliggjandi náttúrustaði. Gert er ráð fyrir að niðurstöður rannsóknarinnar geti
aðstoðað stjórnvöld til að ná markmiðum sínum um að skipuleggja og stjórna
ferðaþjónustunni á sjálfbæran hátt.
Rannsóknin leggur áherslu á að bæta aðferðafræði og nýtingu ólíkra gagnasetta til að fá
skýrari mynd af stöðunni. Til að greina ferðaleiðirnar, var að mestu notast við bifreiðateljara
á náttúrustöðum. Gögnin voru borin saman við gagnasett um gistinætur og fjölda ferðamanna
um Keflavíkurflugvöll. Í greinum 1 og 2 var nýting bifreiðateljara til að áætla fjölda
ferðamanna á náttúrustöðum lýst. Í grein 3 voru gögnin svo notuð til að greina ferðaleiðir
um Ísland. Í grein 4 voru tveir Bluetooth skynjarar notaðir til að greina stefnu farartækja.
Niðurstöðurnar sýna fram á mikilvægi sjálfvirkra rannsóknaaðferða. Þær eru hagkvæmar í
framkvæmd og ekki þarf að treysta á minni þátttakenda um hvert þeir fóru. Aðferðafræðin
sem hér er kynnt veitir góð grunngögn um ferðamynstur og leiðir og er mikilvæg viðbót við
aðrar aðferðir. Aðferðafræðin er mikilvæg framþróun í rannsóknum á ferðaleiðum á svæðum
eins og Íslandi og heimskautasvæðunum, sem einkennast af sterkum kjarna þaðan sem
flæðið er út á jaðarsvæðin
An isoform specific role of the autophagy protein ATG7 in cancer
No full textAutophagy is a cellular degradation process, important for maintaining cellular homeostasis. It has been shown to be involved in cancer initiation and development, either in a tumour-suppressive or promotive manner. The protein ATG7 is known to be essential for autophagy initiation by catalysing the lipidation of ATG8 proteins. Previously, we identified a short isoform, termed ATG7(2), which lacks 27 amino acids in the active domain of the protein, compared with the full-length ATG7(1), and is unable to lipidate ATG8 proteins.
ATG7 is known to play a role in cancer progression and metastasis, and this role has long been associated with autophagy. However, recent studies suggest that this role could be, in part, autophagy-independent. Additionally, ATG7 has been shown to regulate YAP translocation to the nucleus, which is associated with poor prognosis in pancreatic adenocarcinoma (PAAD). Indeed, YAP is active in the nucleus, where it binds with a transcription factor, TEAD, to regulate the expression of genes involved in proliferation, migration, and immune regulation. Its activity is negatively regulated by the Hippo pathway, which is often dysregulated in cancer.
To understand the role of ATG7(2), we analysed clinical data from publicly available databases. First, we analysed the correlation between ATG7(1) or ATG7(2) expression with survival across cancers. This showed that high ATG7(2) expression is linked with poor prognosis in PAAD. Then, we quantified the mRNA expression of ATG7(1) and ATG7(2) in healthy versus cancerous pancreatic samples and observed an increase in the expression of both isoforms in the tumour samples. When analysing this in PAAD clinical stages, we observed increased ATG7(2) expression in Stage IV compared with other stages. Finally, our analysis revealed that immuno-active tumours express higher levels of ATG7(2) than immunologically quiet ones, across cancers.
Using CRISPR/Cas9 in a PAAD cell line, we selectively knocked out the canonical isoform ATG7(1) or total ATG7. We performed proliferation and migration assays on clones expressing different levels of endogenous ATG7(2). While total knock-out of ATG7 was linked with slow migration, ATG7(1)-/- showed faster proliferation and migration, especially with high levels of ATG7(2). To further explore the effect of ATG7(2) on PAAD, we performed cell fractionation to study the nuclear translocation of YAP in the different CRISPR cell lines. ATG7(1)-/- cells exhibited accumulation of YAP in both the cytoplasm and nucleus, while total ATG7 knock-out cells showed limited accumulation of YAP, and decreased nuclear translocation compared with the control cells. Together, these results suggest that ATG7(2) could regulate YAP activity in PAAD cells and drive migration and proliferation in an autophagy-independent manner.
Finally, we used siRNA to specifically knock down ATG7(2) in control and ATG7(1)-/- cells. This led to decreased migration and proliferation rates in both cell types, as well as decreased YAP nuclear translocation and transcriptional activity in ATG7(1)-/- cells compared with control siRNA. This project highlights the importance of ATG7(2) in cancer, as well as its potential interest as a therapeutic target.Sjálfsát er niðurbrotsferli frumna og er mikilvægt til að viðhalda frumujafnvægi. Sýnt hefur verið fram á að það tekur þátt í myndun og þróun krabbameins, annað hvort á æxlisbælandi eða -örvandi hátt. ATG7 er nauðsynlegt fyrir upphaf sjálfsáts með því að tengja ATG8 prótein við lípíð. Við höfum greint stutt ísóform, kallað ATG7(2), sem skortir 27 amínósýrur í virka svæði próteinsins samanborið við fullu lengd próteinsins, ATG7(1). ATG7(2) getur ekki bundið ATG8 prótein við himnur og skortir því skilgreinda virkni ATG7.
Vitað er að ATG7 gegnir hlutverki í framvindu krabbameins og meinvörpum, og það hlutverk hefur lengi verið tengt sjálfsáti. Hins vegar benda nýlegar rannsóknir til þess að þetta hlutverk gæti að hluta til verið óháð sjálfsáti. Að auki hefur verið sýnt fram á að ATG7 stjórnar YAP flutningi í kjarna, sem tengist slæmum horfum í briskrabbamein (PAAD). YAP er prótein sem er virkt í kjarnanum þar sem það binst umritunarþætti, TEAD, til að stjórna tjáningu gena sem taka þátt í fjölgun, frumuskriði og ónæmisstjórnun. Virkni þess er bælt af Hippo ferlinu, sem er oft trufluð í krabbameini.
Til að skilja hlutverk ATG7(2) greindum við klínísk gögn úr opnum gagnagrunnum. Í fyrsta lagi greindum við fylgni milli tjáningar ATG7(1) eða ATG7(2) og lifun í krabbameinum. Þetta sýndi að há ATG7(2) tjáning tengist slæmum horfum í PAAD. Síðan mældum við mRNA tjáningu ATG7(1) og ATG7(2) í heilbrigðum sýnum borið saman við briskrabbamein og sáum aukningu í tjáningu beggja ísóforma í æxlissýnunum. Þegar þetta var greint á klínískum stigum PAAD sáum við aukna tjáningu ATG7(2) á stigi IV samanborið við önnur stig. Að lokum leiddi greining okkar í ljós að ónæmisvirk æxli tjá hærra magn af ATG7(2) en ónæmisóvirk æxli, í öllum krabbameinum.
Með því að nota CRISPR/Cas9 í PAAD frumulínu slógum við út meginísóformið ATG7(1) eða heildar ATG7. Við gerðum fjölgunar- og frumuskriðspróf á klónum sem tjáðu mismunandi magn af ATG7(2). Þó að heildarútsláttur ATG7 hafi verið tengdur hægu frumuskriði, sýndi ATG7(1)-/- hraðari útbreiðslu og skrið, sérstaklega með háu magni ATG7(2). Til að kanna frekar áhrif ATG7(2) á PAAD, greindum við flutning YAP til kjarna í mismunandi CRISPR frumulínum. ATG7(1)-/- frumur sýndu uppsöfnun YAP bæði í umfrymi og kjarna, en heildar ATG7 útsláttarfrumur sýndu takmarkaða uppsöfnun YAP og minni kjarnaflutning miðað við samanburðarfrumurnar. Saman benda þessar niðurstöður til þess að ATG7(2) gæti stjórnað YAP virkni í PAAD frumum og þannig knúið áfram skrið og fjölgun á sjálfsátsóháðan hátt.
Að lokum notuðum við siRNA til að slá sérstaklega niður ATG7(2) í samanburðar- og ATG7(1)-/- frumum. Þetta leiddi til minni skrið- og fjölgunarhraða í báðum frumugerðum, auk minni flutnings YAP til kjarna og umritunarvirkni í ATG7(1)-/- frumum miðað við samanburðar-siRNA. Þetta verkefni varpar ljósi á mikilvægi ATG7(2) í briskrabbameini, sem og hugsanlega nýja meðferðarmöguleika.The Icelandic Research Fun
The role of acoustic signals in interactions within and between species of cetaceans
No full textSound is an important mode for communication and mediates a variety of interactions within and between species. Sociality is thought to promote complexity in communication systems. Cetaceans are highly vocal and social and thus provide excellent models to study acoustic communication. This thesis aimed to investigate the role of acoustic signals in mediating interactions within and between species by examining the acoustic communication of Icelandic killer whales (Orcinus orca), their interactions with long-finned pilot whales (Globicephala melas) and the role of acoustics within the interactions. A detailed description of the acoustic repertoire of killer whales showed that it is largely shared across locations around Iceland, but that some locations also have unique call types that are not recorded elsewhere. Specific combinations of calls occurred more often than expected by chance and were recorded from several locations and different social clusters. Interactions between long- finned pilot whales and killer whales were common whenever both species co-occurred. While varying in intensity, these interactions appeared to be antagonistic and mediated acoustically. Killer whales showed clear avoidance responses to playbacks of long-finned pilot whale sounds, marked by fast and directed movement away from the sound source, initial increases in calling rate followed by a strong decrease, and increased cohesion and alignment of group members. These results show that Icelandic killer whales have a complex acoustic communication system, and that acoustics also plays an important role in mediating interactions with long-finned pilot whales, therefore demonstrating the importance of sound to these highly social marine top predators.Hljóð eru mikilvæg í tjáskiptum margra dýra og eru nýtt jafnt í samskiptum innan tegundar og á milli tegunda. Félagskerfi dýra eru talin stuðla að margbreytilegum samskiptum. Hvalir eru mjög háværar eða söngglaðar félagsverur og eru því fyrirtaks viðfangsefni fyrir rannsóknir á tjáskiptum með hljóðum (oft nefnd köll). Markmið doktorsverkefnisins var að meta hlutverk kalla (hljóðtákna eða bendingar) í mótun samskipta bæði innan tegundar og á milli tegunda, með því að kanna hljóðsamskipti meðal háhyrninga (Orcinus orca), samskipti þeirra við grindhvali (Globicephala melas) og hlutverk hljóðeðlisfræði í samskiptunum. Ítarleg lýsing á s.k. hljóðefnisskrá háhyrninganna leiddi í ljós að hún var að mestu leyti eins á mismunandi hafsvæðum við Ísland, en á sumum svæðanna reyndust þeir nota einstök köll, sem ekki heyrðust frá háhyrningum á öðrum svæðum. Ákveðnar samsetningar á köllum komu oftar fyrir en búast mætti við vegna tilviljunar, og fundust þessar samsetningar á ýmsum svæðum og frá mismunandi samfélagshópum háhyrninga. Tjáskipti milli grindhvala og háhyrninga voru tíð þegar báðar hvalategundirnar voru á sama svæði. Breytileiki var í fjölda og ákafa tjáskipta og virtust þau vera fjandsamleg og þeim miðlað með hljóðum. Þegar upptökur af hljóðum grindhvala voru spilaðar forðuðu háhyrningar sér yfirleitt hratt og beint frá uppsprettu hljóðsins. Fyrst fylgdu þessu tíðari köll háhyrninganna, en síðan fækkaði þeim og hópurinn þéttist (uppröðun einstaklinga innan hans breyttist). Niðurstöðurnar sýna að Íslenskir háhyrningar hafa flókið tjáskiptakerfi sem byggir á hljóðum og að hljóðin þjóni einnig mikilvægu hlutverki í samskiptum þeirra við grindhvali, og sýna þannig mikilvægi hljóða fyrir þessi mjög svo félagslyndu sjávarrándýr.Icelandic Research Fund (Rannís) grant numbers: 206808, 239641
Vísinda- og rannsóknarsjóður Suðurlands
Earthwatch Institut
Mechanistic insights into the role of KMT2D in Kabuki syndrome 1
No full textKabuki syndrome type 1 (KS1) is a Mendelian disorder of the epigenetic machinery (MDEM) caused by heterozygous pathogenic variants in the histone methyltransferase 2 D (KMT2D). KS is a multi-organ disorder with variable phenotypic presentations among different individuals. Among the most common features seen are distinctive facial characteristics, intellectual disability and growth deficiency. Beyond its established role in histone methylation, KMT2D has been suggested to play a role in additional cellular functions such as differentiation of various cell lines. The aims of this thesis were to get a better understanding of how KMT2D plays a role in KS disease phenotypes. To achieve this, we used three approaches. First, we generated a novel KS mouse model with the patient specific missense variant R5230H corresponding to R5179H in humans. This variant is located within the FYR-N domain, a domain that has been found enriched for KS specific missense variants. The patient harboring this variant had classical features of KS indicating that this is a disease-causing variant. To predict consequences of the R5230H substitution on protein structure we used AlphaFold3. The prediction did not suggest structural changes of the protein with this amino acid substitution. However, we observed changes in surface charge which might affect ability to interact with other proteins. A Western blot showed that the substitution does not alter KMT2D protein stability nor global H3K4 methylation. Our mouse model displays core KS features described in a previous loss-of-function mouse model with the exception of the defects in adult neurogenesis. Additionally, the model displayed a novel phenotype of unilateral renal agenesis.
To investigate the function of KMT2D specifically in bone development, we utilized a previously published chondrocyte model with KMT2D deficiency (Kmt2d-/-) that is known to display precocious differentiation. We found that these cells exhibit decreased cell cycling and proliferation capacity. Pathway enrichment analysis of differentially expressed genes revealed upregulation of factors participating in hypoxic response and glycolysis. Consistently, we observed upregulation of Hif1a expression and increased lactate secretion throughout differentiation. To determine whether dysregulation of these pathways contributes to premature hypertrophy, we knocked down Hif1a in Kmt2d-/- cells during differentiation to inhibit the hypoxia response, but did not observe any changes in the differentiation rate. Additionally, we induced hypoxia signaling in Kmt2d+/+ cells by lowering the oxygen levels during differentiation, thereby promoting anaerobic glycolysis. However, this did not accelerate differentiation, suggesting that neither hypoxia nor glycolysis is the primary driver of the observed precocious differentiation. To examine the underlying cause of pathway dysregulation in Kmt2d-/- cells, we performed a Seahorse Mito Stress test to assess mitochondrial function. We observed reduced mitochondrial respiration in Kmt2d-/- cells compared with Kmt2d+/+ cells, accompanied by increased superoxide (•O2-) production. Under low energy requirements, hydrogen peroxide (H2O2) accumulation was neutralized through an upregulation of the antioxidant response via Nfe2l2. However, with increasing energy demand during differentiation, Kmt2d-/- cells showed a nine-fold increase in H2O2 accumulation compared with Kmt2d+/+ cells. By limiting oxygen availability or targeting mitochondrial reactive oxygen species (ROS) with drugs, we successfully reduced ROS levels, rescuing early senescence and preventing terminal hypertrophy.
To elucidate the role of KMT2D in defective chondrocyte differentiation, we performed CUT&RUN for H3K4me1, H3K4me3 and KMT2D. Our analysis revealed that KMT2D was primarily located at promoter regions and consistently, we observed the most significant effect on H3K4me3. Previous research in the same chondrocyte model reported a bidirectional transcriptional effect following KMT2D loss. Cross-examination of these datasets showed that the transcriptional changes were largely associated with H3K4me3 but not H3K4me1 alterations. Motif analysis of KMT2D genomic binding suggested that KMT2D co-localizes with multiple transcription factors involved in chondrocyte differentiation and metabolism. Notably, one of the enriched transcription factors was E2F4, a known cell cycle repressor and a potential regulator of mitochondrial metabolism. Furthermore, mass spectrometry suggests a direct interaction between KMT2D and E2F4, which was absent in Kmt2d-/- cells. Finally, among the KMT2D target genes, four: Mpc2, Aco1, Acly and Mdh1, are known to be directly involved in mitochondrial metabolism.
Collectively, our findings highlight the complexity of KMT2D function in organ development, which appears to be both cell type- and stage-specific. We established a novel mouse model that serves as a valuable tool for studying KS disease progression and potential therapeutic strategies. Lastly, our results provide compelling evidence that in chondrocytes, KMT2D plays a critical role in differentiation through its regulation of mitochondrial metabolism.Kabuki heilkenni týpa 1 (KS1) er Mendelskur erfðasjúkdómur í umframerfðakerfinu sem orsakast af arfblendnum stökkbreytingum í geni sem táknar fyrir histón-metýltransferasa 2D (KMT2D). Birtingarmynd KS er breytileg milli einstaklinga en meðal algengustu einkenna eru sérstæðir andlitsdrættir, þroskaskerðing og vaxtarskerðing. Þó svo að KMT2D hafi þekkt hlutverk í histón-metýleringu, hefur verið lagt til að það gegni einnig mikilvægum hlutverkum í annarri frumustarfsemi eins og sérhæfingu ýmissa frumutegunda. Markmið þessarar doktorsritgerðar er að auka skilning á hlutverki KMT2D og áhrifum þess á sjúkdómsmynd KS. Til að ná þessu markmiði beittum við þremur nálgunum. Fyrst þróuðum við nýtt músalíkan fyrir KS með sjúklingasértæku mislestursbreytingunni R5230H sem samsvarar R5179H í mönnum. Þessi breyting er innan FYR-N hneppis þar sem KS sértækar breytingar finnast í auknum mæli. Einstaklingurinn með þessa tiltæku breytingu sýndi klassísk einkenni KS sem bendir til þess að þetta sé sjúkdómsvaldandi stökkbreyting. Til að spá fyrir um áhrif R5230H á prótínbyggingu notuðum við spálíkanið AlphaFold3. Spálíkanið sýndi engar byggingarbreytingar af völdum amínósýruskiptanna, en leiddi hins vegar í ljós breytingar í rafhleðslu á þessu sama svæði sem gæti haft áhrif á prótín-prótín samskipti. Prótín litun leiddi í ljós að breytingin hafði hvorki áhrif á stöðugleika KMT2D-prótínsins né á almenna H3K4-metýleringu. Músalíkanið okkar sýndi helstu einkenni KS sem áður höfðu sést í músalíkani með tapi á KMT2D virkni fyrir utan truflun á nýmyndun taugafruma á fullorðinsskeiði. Þar að auki sýndi líkanið nýja svipgerð þar sem í mörgum KS dýranna myndaðist aðeins eitt nýra.
Til að rannsaka hlutverk KMT2D sérstaklega í eðlilegum beinþroska notuðum við áður birt brjóskfrumulíkan með tap á KMT2D (Kmt2d-/-) en þessar frumur sýna ótímabæra sérhæfingu miðað við Kmt2d+/+ frumur. Við komumst að því að þessar frumur fara síður í gegnum frumuhringinn og hafa þar að leiðandi minnkaða getu til frumufjölgunar. Greining á boðferlum hjá mistjáðum genum sýndi aukningu í virkjun boðferla tengdum súrefnisskorti og aukningu á þáttum sem tengjast glýkólýsu. Það samræmdist aukinni tjáningu á Hif1a og seytingu á laktati í gegnum sérhæfingarferlið. Til að kanna hvort truflun í þessum boðferlum sé orsök fyrir ótímabærri sérhæfingu, bældum við Hif1a í Kmt2d-/- frumum til að draga úr ofvirkjun á svari við súrefnisskorti. Það hafði hins vegar engin áhrif á sérhæfingarhæfni frumnanna. Einnig virkjuðum við svar við súrefnisskorti í Kmt2d+/+ frumum með því að lækka súrefnisstyrk í ræktunarskáp og ýta þannig undir aukna notkun á glýkólýsu. Það hraðaði hins vegar ekki sérhæfingu, sem bendir til þess að hvorki Hif1a né glýkólýsa séu aðalhvatarnir í ótímabærri sérhæfingu. Til að rannsaka undirliggjandi orsakir truflunar á þessum boðferlum í Kmt2d-/- frumum framkvæmdum við streitupróf fyrir hvatbera (e. Seahorse assay) til að meta hvatberavirkni. Við sáum minnkaða hvatberaöndun í Kmt2d-/- frumum miðað við Kmt2d+/+ frumur ásamt aukinni framleiðslu á súperoxíði (•O2−). Við lága orkuþörf var dregið úr áhrifum á uppsöfnun vetnisperoxíðs (H2O2) með virkjun andoxunarviðbragða í gegnum aukna tjáningu á Nfe2l2. Hins vegar, þegar orkuþörf jókst í sérhæfingarferlinu, sýndu Kmt2d-/- frumur níföldun í uppsöfnuðu H2O2 miðað við Kmt2d+/+ frumur. Með því að minnka súrefnisstyrk eða hindra oxunarálag (ROS) frá hvatberum með lyfjum gátum við dregið úr ROS myndun og komið í veg fyrir ótímabæra þroskun brjóskfrumna.
Til að skýra hlutverk KMT2D í gallaðri sérhæfingu brjóskfruma framkvæmdum við greiningu á CUT&RUN gögnum þar sem H3K4me1, H3K4me3 og KMT2D merki voru greind. Greiningin sýndi að KMT2D var að mestu staðsett við stýrilsvæði gena og hafði mest áhrif á H3K4me3. Fyrri rannsóknir á sama brjóskfrumulíkani sýndu að tap á KMT2D leiddi bæði til virkjunar og bælingar á umritun gena. Með því að bera saman þessi gagnasett, sáum við að breytingar í umritun tengdust að mestu H3K4me3, en ekki H3K4me1. Mynsturgreining á umritunarþáttum á KMT2D bindisvæðum benti til þess að KMT2D vinni með fjölmörgum umritunarþáttum sem tengjast bæði brjóskfrumusérhæfingu og efnaskiptum. Einn af áhugaverðustu umritunarþáttunum var E2F4, sem er með þekkt hlutverk í bælingu frumuhringsins og mögulegur þáttakandi í stjórnun hvatberastarfsemi. Þar að auki sýndi massagreining á próteinmagni bein tengsl milli KMT2D og E2F4, sem voru ekki til staðar í Kmt2d-/- frumum. Að lokum kom í ljós að meðal bindiseta KMT2D, voru fjögur bendluð við genin: Mpc2, Aco1, Acly og Mdh1, sem voru minna tjáð í Kmt2d-/- frumum heldur en Kmt2d+/+ frumum, og beintengd hvatberaefnaskiptum.
Niðurstöður okkar undirstrika margvíslega virkni KMT2D í líffæraþroskun, þar sem hlutverk þess virðist vera bæði frumugerðarsértækt og háð þroska- og sérhæfingarstigi. Við þróuðum nýtt músalíkan sem getur verið gagnlegt tól til að rannsaka framgang KS og mögulegar meðferðarleiðir. Að lokum sýna niðurstöður okkar að í brjóskfrumum gegnir KMT2D lykilhlutverki í sérhæfingu með því að stjórna hvatberaefnaskiptum
"Tell all the Truth but tell it slant—": A Slant Approach to Analyzing Literature after 9/11
Full text linkThis dissertation argues for a new, “slant” approach to analyzing post-9/11 literature, defined here as any work of literature published after September 11, 2001. Existing scholarship on post-9/11 literature tends to focus exclusively on novels that deal directly and explicitly with the attacks and their aftermath. I lay out a different strategy for conceptualizing and analyzing post-9/11 literature—a strategy that considers not only works that bear an obvious link to 9/11, but also, and perhaps more importantly, works whose engagement with 9/11 is indirect and/or oblique. The central assumption of this project is that just as the effects of 9/11 are often implicit in our contemporary world, so too are they often implicit in contemporary literature.
The study is divided into five chapters. The first chapter reviews existing scholarship on post-9/11 literature, and then conducts close readings of three novels: Mohsin Hamid’s The Reluctant Fundamentalist (2007), Amy Waldman’s The Submission (2011), and Ayad Akhtar’s Homeland Elegies (2020). These books engage directly with 9/11 but do so in a fashion much different from the first wave of 9/11 fiction, where most of the unofficial canon of 9/11 literature resides.
The next four chapters include case study analyses of nine novels published after 9/11. The purpose of these chapters is to demonstrate different ways in which seemingly non-9/11 novels can be productively read through a 9/11 lens. Chapter Two analyzes Cormac McCarthy’s The Road (2006), Kevin Powers’ The Yellow Birds (2012), and Celeste Ng’s Our Missing Hearts (2020) with respect to 9/11, paying special attention to the waves of panic, confusion, and trauma that characterized the early days after the attacks. Chapter Three considers novels that humanize the post-9/11 “Other” and offer tempered notes of hope regarding the redemptive power of art: Khaled Hosseini’s The Kite Runner (2003) and Christy Lefteri’s The Beekeeper of Aleppo (2019). Chapter Four analyzes works that explore post-9/11 belonging and identity, particularly among characters of color: Jhumpa Lahiri’s novel The Namesake (2003), Mira Nair’s adaption of The Namesake to the big screen (2007), and Chimamanda Ngozi Adichie’s novel Americanah (2013). Finally, Chapter Five analyzes works that evidence a renewed interest in and relevance of religion after 9/11 and wrestle with big existential questions: Marilynne Robinson’s Gilead (2004) and Ruth Ozeki’s A Tale for the Time Being (2013).
The seeds of this slant approach to analyzing post-9/11 literature can be found in much of the existing scholarship in this field, including in foundational works by Richard Gray, Kristiaan Versluys, Martin Randall, Birgit Däwes, Ann Keniston, Jeanne Follansbee Quinn, and Arin Keeble, among others. However, no scholars have as yet fleshed out this fledgling approach. The ultimate goal of this research is to expand the notion of what can be considered a 9/11 novel, and, in so doing, to broaden the understanding of how 9/11 shows up—often undercover, often hidden in nooks and crannies—in contemporary literature, and also in contemporary life.Þessi ritgerð færir rök fyrir nýrri, óbeinni nálgun við greiningu á bókmenntum eftir 11.
september 2001. Núverandi rannsóknir á bókmenntum eftir 11. september hafa tilhneigingu til
að einblína eingöngu á skáldsögur sem fjalla beint og beinlínis um árásirnar á Tvíburaturnana
og eftirmála þeirra. Þessi ritgerð setur fram aðra stefnu til að skilgreina/móta hugmyndir um
og greina bókmenntir eftir 11. september—stefnu sem tekur ekki aðeins til greina verk sem
hafa augljós tengsl við 11. september, heldur einnig, og það sem er kannski mikilvægara, verka
þar sem tengsl við 11. september eru óbein og/eða dulin. Meginforsenda þessarar ritgerðar er
sú að rétt eins og áhrif 11. september eru oft óbein í samtímanum, þá eru þau oft óbein í
samtímabókmenntum.
Rannsókninni er skipt í fimm kafla. Fyrsti kaflinn kortleggur stöðuna í núverandi
fræðum um bókmenntir eftir 11. september og greinir síðan þrjár skáldsögur: The Reluctant
Fundamentalist (2007) eftir Mohsin Hamid, The Submission (2011) eftir Amy Waldman og
Homeland Elegies eftir Ayad Akhtar (2020). Þessar bækur fjalla um 11. september á beinan
hátt, en nálgast viðfangsefnið öðruvísi en fyrstu skáldsögurnar sem komu út eftir árásirnar. Næstu fjórir kaflar innihalda greiningar á einstökum verkum, á alls níu skáldsögum sem
gefnar voru út eftir 11. september. Tilgangurinn er að sýna hvernig hægt er að túlka skáldsögur
sem virðast ótengdar 11. september, í samhengi við þennan ógnarlega viðburð. Kafli tvö greinir
The Road (2006) eftir Cormac McCarthy, The Yellow Birds (2012) eftir Kevin Powers og Our
Missing Hearts (2020) eftir Celeste Ng með tilliti til 11. september, með sérstaka athygli á
öldur skelfingar, ringulreiðar og áfalla sem einkenndu fyrstu dagana eftir árásirnar. Þriðji kafli
fjallar um skáldsögur sem sýna „hina“ (e. the Other) í mannlegu ljósi eftir 11. september og
vekja varkára von um mátt listarinnar: The Kite Runner (2003) eftir Khaled Hosseini og The
Beekeeper of Aleppo (2019) eftir Christy Lefteri. Kafli fjögur greinir verk sem kanna það að
tilheyra og sjálfsmynd eftir 11. september, sérstaklega meðal persóna með fjölbreyttan
menningarlegan bakgrunn: skáldsaga Jhumpa Lahiri, The Namesake (2003), aðlögun Mira Nair
á The Namesake á hvíta tjaldið (2007) og skáldsaga Chimamanda Ngozi Adichie, Americanah
(2013). Fimmti kafli greinir verk sem sýna fram á endurnýjaðan áhuga og mikilvægi
trúarbragða eftir 11. september og glíma við grundvallarspurningar um tilveruna: Gilead
(2004) eftir Marilynne Robinson og A Tale for the Time Being (2013) eftir Ruth Ozeki. Fræ þessarar óbeinu nálgunar við greiningu á bókmenntum eftir 11. september er að
finna í stórum hluta núverandi fræðimennsku á þessu sviði, þar á meðal í grunnverkum eftir
4
Richard Gray, Kristiaan Versluys, Martin Randall, Birgit Däwes, Ann Keniston, Jeanne
Follansbee Quinn, og Arin Keeble, meðal annarra. Hins vegar hafa engir fræðimenn enn útfært
þessa nýju nálgun. Lokamarkmið þessarar rannsóknar er að víkka út hugmyndina um hvað
hægt er að líta á sem „11. september skáldsögu“ og með því að víkka skilninginn á því hvernig
11. september birtist—oft leynilega, oft falið í krókum og kimum—í samtímabókmenntum og
einnig í samtímanum.This research was funded by the University of Iceland PhD Grants Fund
Care needs in home care: Predictors of nursing home transition and caregiver distress
Full text linkThe global population is aging, and policymakers emphasize the importance of
enabling older people to continue living in their private homes for as long as possible,
even as they experience health decline and physical or cognitive impairment. While
most older individuals prefer to live independently, many require assistance from
formal care systems and family caregivers. By mapping the health, physical, and
cognitive abilities of home care clients over time, their care needs as well as the needs
of their caregivers for support can be identified. Such analysis facilitates the
establishment of strategies for the development and improvement of home care
services.
This doctoral research project draws on a study conducted in six European countries—
Belgium, Finland, Germany, Iceland, Italy, and the Netherlands—between 2014 and
2016. The study—named as Identifying Best Practices for Care-dependent Elderly by
Benchmarking Costs and Outcomes of Community Care (IBenC)—focused on
individuals aged 65 years and older who lived independently and received assistance
from formal home care services as well as support from family caregivers. The sample
included 2,884 older home care clients, who were assessed using the comprehensive
interRAI-Home Care (HC) assessment tool, at three timepoints during twelve-months
follow-up.
The project included three studies. The first study examined the changes in health and
functional profile of home care clients and the services provided between 2001 and
2014 in five European countries. The study compared the findings of two studies using
the same data collection method, the Aged in Home Care (AdHOC) study from 2001
and the IBenC study from 2014. Results revealed a significant decline in home care
clients' physical and cognitive abilities between 2001 and 2014, with an increase in
formal care services provided during the same period. Cross-tabulations and chi-square
tests were used for the comparison. These findings suggest that government policies
aiming at enabling older people to remain at home, even with advanced impairment,
have been partially realized. Moreover, data from the IBenC study were analysed to
examine the distribution of home care services, specifically to investigate whether
individuals with the highest care needs received substantial assistance from the formal
care system. The findings revealed that, approximately half of home care clients with
the highest care needs received the most minutes of assistance. However, this
distribution varied significantly between countries. In Germany, nearly 90% of home
care clients with severe care needs received the highest level of assistance, whereas in
Italy, only 10% of home care clients in similar situation received substantial home care. The second study focused on caregiver distress among home care caregivers, as more
older people rely on family or informal caregivers for support to continue to live at
home. Descriptive statistics and logistic regression models were used to identify
predictive variables for caregiver distress. This cross-sectional study across six countries
revealed that caregiver distress was markedly higher in Iceland (34%) than in other
countries (9%–22%). Key predictors of caregiver distress included the care recipient's
depression, bladder incontinence, recent hospitalizations, risk of significant health
decline or those with increased care needs. These findings emphasize the importance
of monitoring caregiver well-being and addressing factors that contribute to their
burden.
The third study examined the changes in health, physical and cognitive abilities, and
circumstances among home care clients over a 12 month period. The results showed a
general decline in health and abilities, as measured by the outcome scales from the
interRAI-HC assessment tool, e.g. cognitive scale, a scale that assess activities of daily
living, a scale that measures symptoms of depression and another assesses changes in
health status and diseases. Additionally, the findings revealed that the formal care
increased slightly over the one year study period. The results from four of the
participating countries also showed that 12% of clients moved to nursing homes over
the study period. Home care clients who moved to nursing homes were, on average,
older and showed more significant declines in health and overall ability, than those still
living at home. An investigation of the predictors of transition to nursing homes among
home care clients showed that the factors influencing this transition varied significantly
by country. In Iceland, caregiver distress emerged as the strongest predictor, whereas
in Finland, physical ability was the primary determinant. In Belgium and Germany, the
strongest predictor was the client’s or caregiver’s belief that the older individual would
be better off living elsewhere.
The findings of this thesis highlight the increasing complexity of home care services
and the critical role of caregivers in supporting older people to age in place. The
findings underscore the need for tailored care strategies that address the care
recipient’s health and functional needs, alleviate caregiver distress, and consider the
diverse predictors of nursing home transition across countries. By understanding these
challenges, healthcare systems can develop targeted interventions to effectively
enhance home care services and support aging populations.Eldra fólki fjölgar um allan heim og stjórnvöld leggja áherslu á að gera þeim kleift að
búa áfram á eigin heimili eins lengi og mögulegt er, þrátt fyrir heilsubrest og
líkamlega og vitræna skerðingu. Flest eldra fólk kýs að búa áfram á heimilum sínum
þrátt fyrir þörf fyrir aðstoð frá formlegri þjónustu og aðstandendum. Með því að
kortleggja heilsufar, líkamlega færni og vitræna getu einstaklinga sem njóta
heimaþjónustu yfir tíma, er hægt að leggja mat á umönnunarþarfir þeirra sem og
stuðningsþarfir aðstandenda. Slík greining er mikilvæg við þróun og úrbætur
heimaþjónustu.
Doktorsverkefni þetta byggir á gögnum úr rannsókn sem framkvæmd var í sex
Evrópulöndum — Belgíu, Finnlandi, Þýskalandi, Íslandi, Ítalíu og Hollandi, á árunum
2014 til 2016. Rannsóknin, sem kallast Identifying Best Practices for Care-dependent
Elderly by Benchmarking Costs and Outcomes of Community Care (IBenC), skoðaði
einstaklinga 65 ára og eldri sem bjuggu sjálfstætt og nutu aðstoðar frá formlegri
heimaþjónustu ásamt stuðningi frá aðstandendum. Í úrtakinu voru 2.884 eldri
einstaklingar, sem metnir voru með interRAI-Home Care (HC) matstækinu á þremur
tímapunktum yfir tólf mánaða tímabil.
Doktorsverkefnið inniheldur þrjár rannsóknir. Í þeirri fyrstu var kannað hvort breytingar
hefðu orðið á heilsufari og færni skjólstæðinga heimaþjónustu, auk þess hvort framboð
þjónustu hefði breyst á tímabilinu 2001 til 2014 í fimm Evrópulöndum. Niðurstöður
tveggja rannsókna, þar sem interRAI-HC mælitækið var notað, Aged in Home Care
(AdHOC) frá 2001 og IBenC frá 2014, voru bornar saman. Við samanburðinn voru
notaðar krosstöflur og kí-kvaðrat próf. Niðurstöður sýndu að líkamlegri og vitrænni
færni einstaklinganna hafði hnignað á milli áranna 2001 og 2014 og á sama tímabili
hafði heimaþjónusta aukist, sem bendir til að stjórnvöld hafi brugðist við auknum
umönnunarþörfum, eldra fólks, að einhverju marki. Þá voru gögn frá IBenC
rannsókninni greind enn frekar með tilliti til þess hvort þeir sem höfðu mestar
umönnunarþarfir hefðu fengið verulega aðstoð frá heimaþjónustu. Niðurstöðurnar
sýndu að um helmingur þeirra sem voru í mestri þörf fyrir aðstoð fengu flestar mínútur í
aðstoð, en þetta hlutfall var mjög breytilegt milli landa. Í Þýskalandi fengu nær 90%
einstaklinga með mikla þörf umfangsmikla þjónustu, en á Ítalíu voru aðeins 10% þeirra í
sömu stöðu sem fengu umfangsmikla aðstoð.
Í rannsókn tvö var athyglinni beint að umönnunarbyrði aðstandenda þeirra sem njóta
heimaþjónustu. Lýsandi tölfræði og aðhvarfsgreiningarlíkön voru notuð til að greina
þætti sem tengdust álagi á aðstandendur. Þessi þversniðsrannsókn, gerð í sex löndum,
sýndi að hærra hlutfall umönnunaraðila á Íslandi upplifði umönnunarbyrði, eða 34% þeirra, miðað við 9%–22% í hinum þátttökulöndunum. Helstu forspárþættir fyrir
umönnunarbyrði voru einkenni um þunglyndi umönnunarþegans, þvagleki, nýleg
sjúkrahúsinnlögn og vísbendingar um versnandi heilsufar. Þessar niðurstöður
undirstrika mikilvægi þess að fylgjast með líðan aðstandenda og bregðast við þáttum er
stuðla að álagi á þá.
Þriðja rannsóknin kannaði breytingar á heilsufari, líkamlegri og andlegri færni og
aðstæðum einstaklinga er njóta heimaþjónustu yfir tólf mánaða tímabil. Niðurstöðurnar
sýndu hnignun á heilsu og færni, metnar út frá niðurstöðum kvarða úr interRAI-HC
matstækinu, s.s. kvörðum sem meta líkamlega og vitræna getu, einkenni þunglyndis og
breytingar á heilsufari og sjúkdómum. Niðurstöðurnar sýndu einnig að formleg
þjónusta jókst lítillega á rannsóknartímabilinu. Um 12% skjólstæðinganna í löndunum
fjórum fluttu á hjúkrunarheimili á tímabilinu. Þeir sem fluttu á hjúkrunarheimili voru að
meðaltali eldri og höfðu verri vitræna og líkamlega færni, en þeir sem enn bjuggu
heima. Þættir sem spáðu fyrir um flutning á hjúkrunarheimili voru mismunandi á milli
landanna. Á Íslandi var umönnunarbyrði aðstandenda sterkasti forspárþátturinn, á
meðan líkamleg geta var lykilþáttur í Finnlandi. Í Belgíu og Þýskalandi var sterkasti
forspárþátturunni að einstaklingur eða umönnunaraðili taldi að honum hentaði betur að
búa annars staðar.
Niðurstöður doktorsverkefnisins varpa ljósi á vaxandi umönnunarþarfir eldra fólks og
mikilvægi stuðnings aðstandenda við þá til áframhaldandi búsetu þeirra á eigin heimili.
Leggja þarf áherslu á sérsniðna umönnun einstaklingsins og öflugan stuðning við
aðstandendur, sem tekur mið af heilsufari og færni hvers og eins og þeim fjölbreyttu
þáttum sem hafa áhrif á flutning á hjúkrunarheimili. Með því að greina
einstaklingsbundnar þarfir skjólstæðinga hámarkast líkur því að opinber stuðningskerfi
geti þróað markvissar íhlutanir til stuðnings áframhaldandi búsetu, eldra fólks, á eigin
heimili
Scaling limits of weighted random tree-like planar maps
Full text linkThe topic for this thesis lies in the scope of random planar maps. We investigate scaling limits of some models of discrete planar maps which are by construction “tree-like”. Specifically, we consider some models of “Halin-like” maps and series-parallel maps. The main aim is to study how some fundamental limiting objects appear as scaling limits of these models, hence affirming their universality properties. The Brownian Continuum Random tree (CRT), originally introduced by David Aldous is one of such limiting objects and has been known to be the limit of various different discrete models of uniformly sampled and weighted planar maps. The stable looptrees, due to Curien and Kortchemski is also of significant interest in this thesis. They are known to arise as scaling limit of models of tree-like maps for the case when each face in the maps is assigned a heavy tailed weight so that a typical face is in the domain of attraction of a stable law. One motivation for this thesis is to understand how these convergences generically happen for maps characterized via exclusion of minors. To our knowledge, series-parallel maps known to be characterized by not containing as a minor is the largest known collection of maps, defined by the exclusion of minors, which admits the CRT as a scaling limit.Í ritgerðinni er fjallað um slembin sléttukort. Við fáumst við flokk sléttukorta sem líkjast trjám og rannsökum skölunarmarkgildi þeirra. Nánar tiltekið skoðum við svokölluð
Halin-kort og rað-hliðtengd kort. Meginmarkmiðið er að sýna að ákveðin slembin firðrúm eru skölunarmarkildi þessara líkana og undirstrika þar með allsherjareiginleika
þeirra. Brownska tré Aldous (CRT) er eitt slíkra slembifirðrúma en sýnt hefur verið að
það er skölunarmarkgildi ýmissa ólíkra strjálla líkana af jafndreifðum slembikortum.
Stöðug lykkjutré, sem kynnt voru til sögunnar af Curien og Kortchemski eru annað
dæmi. Þau reynast vera skölunarmarkgildi ýmissi slembikorta sem líkjast trjám, þegar
þunghaladreifing er sett á möskvastærðir þeirra þannig að dæmigerður möskvi hefur
slembna stærð sem dregst að stöðugri dreifingu. Annað markmið er að skilja hvernig
mismunandi skölunarmarkgildi koma fram í flokkum jafndreifðra neta sem skilgreindir
eru þannig að netin innihalda ekki hlutnet grannmóta tilteknum netum. Rað-hliðtengd
net, sem má skilgreina þannig að þau eru net sem innihalda ekki hlutnet grannnmóta
K4, eru að okkar vitneskju stærsti slíki flokkur sem hefur CRT sem skölunarmarkgildi.Rannis project grant 185233-05
Mobilities in Melrakkaslétta. Ethnographic inquiry into placemaking, tourism and other mobilities on the margins
No full textThe PhD dissertation makes up for one part of the research project Mobilities on the Margins. Creative Process of Place-Making, funded by the Icelandic Centre for Research, RANNÍS 2020-2023 [Grant number 207144-051].This doctoral research explores the entanglements of placemaking, mobilities and the making of margins in the context of tourism. The research examines how places come to be and are transformed in relation to various mobilities within as well as through connections. This means investigating how mobilities can be both creators and undoers of margins, caused by distances, lacking connections, or both.
The research makes use of flat ontology and relational materialism which rejects traditional dualism to instead assume that reality is created through interconnected, ever-evolving entanglements of material human and more-than-human relations.
The research is qualitative, based on ethnographic investigation, and its main methods are participatory observation, interviews and conversations in the field of research, Melrakkaslétta peninsula. Melrakkaslétta is the northernmost area of the Icelandic mainland, situated far north of the main routes of domestic travel. The peninsula is furthermore about as far from the country’s main entering hub as is geographically possible within the country.
The research investigates what makes the place Melrakkaslétta, how it has evolved and transformed in relation to more-than-human mobilities. The novelty of the research is its approach of conducting tourism research in a non-touristy rural area and it demonstrates the agency of mobilities in the creation of centres and margins, not least in the context of the potential of rural tourism development.Þessi ritgerð fjallar um doktorsrannsókn á tengslum staðarmyndunar, hreyfanleika og
jaðarmyndunar í samhengi ferðamála. Í rannsókninni er horft til þess hvernig staðir verða
til og umbreytast í tengslum við og í gegnum hreyfanleika, bæði innan staða sem og í
tengingum þeirra við aðra staði og önnur svæði. Í ritgerðinni er því jafnframt velt upp
hvernig hreyfanleiki getur á sama tíma myndað tengingar sem og stuðlað að jaðarmyndun,
hvort sem það gerist vegna fjarlægða, vegna skorts á tengingum eða hvoru tveggja.
Rannsóknin byggir á kenningum um flata verufræði og efnislega tengslahyggju, sem gengur
út frá því að veruleiki okkar sé byggður á tengslum. Hefðbundinni tvíhyggju er hafnað og í
staðinn horft til þess hvernig veröldin er samansett af samofnum, síbreytilegum, efnislegum
þáttum þar sem hið mennska er hluti þess meira-en-mennska.
Rannsóknin er eigindleg og aðferðafræð hennar byggir á etnógrafískri nálgun þar sem helstu
aðferðir eru vettvangsathugun, viðtöl og samræður á rannsóknarsvæðinu. Það er
Melrakkaslétta á norðausturhluta Íslands. Melrakkaslétta er tangi sem teygir sig lengra til
norðurs en nokkurt annað svæði á meginlandi Íslands. Tanginn stendur jafnframt langt
norðan helstu ferðaleiða innanlands og eins langt frá helstu gátt til landsins og landið leyfir.
Til rannsóknar er hvar og hver staðurinn Melrakkaslétta er, hvernig hann hefur þróast og
umbreyst í tengslum við meira-en-mennskan hreyfanleika. Skoðað er hvernig þessi sami
hreyfanleiki hefur áhrif á og myndar miðju og jaðar og áhrif þessa á möguleika fámenns
svæðis utan alfaraleiða til uppbyggingar ferðaþjónustu. Nýnæmi rannsóknar felst í að beita
fræðilegri nálgun ferðamálafræða við framkvæmd rannsóknar á fámennu svæði utan
alfaraleiða og niðurstöður hennar sýna fram á þátt hreyfanleika sköpun miðju og jaðars,
sem ekki á síst við í samhengi ferðamála.RANNÍS 2020-2023 [Grant number 207144-051]
The role of the psychobiological stress response to a lung cancer diagnosis in tumor biology and survival.
No full textLung cancer is the second and third most common cancer among men and women in
the Nordic countries and the leading cause of all cancer deaths. Receiving a cancer
diagnosis, particularly lung cancer, is an extremely stressful experience that may have
further health consequences for the patients. Psychological distress activates the
sympathetic nervous system, which can enhance tumor progression. Data is scarce on
the psychobiological stress response during the diagnostic work-up and diagnosis of
lung cancer as well as its potential role in prognostic markers and survival.
The LUCASS study (LUng CAncer, Stress and Survival) is a prospective cohort study
designed to investigate the psycho-biological stress responses in patients undergoing a
diagnostic work-up for suspected lung cancer. Eligible participants were referred to the
University Hospital, Reykjavík, Iceland (2015-2018) and Uppsala, Sweden (2018-2020),
with clinical and/or radiographical changes suggestive of lung cancer. They underwent
a diagnostic work-up that led to a definitive lung cancer diagnosis in 201 out of 286
participants (70.3%). The assessment of psychological stress and relevant biomarkers of
stress was integrated with clinical evaluation at two time points, i.e., during the
diagnostic work-up and at a follow-up visit 1-3 weeks later, but before treatment. We
then assessed the development of these psychobiological indicators during the
diagnostic work-up, and their association with tumor markers and survival.
This thesis is based on two peer-reviewed published papers (Studies I and II) and two
manuscripts (Studies III and IV), with the overarching aim of determining the
development of symptoms and biomarkers of psychological distress during the
diagnostic process and its association with disease progression and survival.
In Study I, we assessed mental health symptoms and urinary catecholamines in 167
patients before and after diagnosis of lung cancer or non-malignant lung pathology.
Patients diagnosed with lung cancer experienced a post-diagnosis increase in
psychological distress (measured with HADS-T, Hospital Anxiety and Depression Scale,
Total score) (p=0.0096), while patients with non-malignant lung pathology showed a
reduction in distress (p=0.070). Both urinary epinephrine (E) (p=0.001) and
norepinephrine (NE) (p=0.032) levels were higher before the diagnosis among
patients diagnosed with lung cancer as compared to those with non-malignant lung
pathology. An indication of associations between changes from pre-to-post diagnosis in
perceived distress and changes in urinary catecholamine levels was detected. We
observed no cross-sectional association between psychological distress and urinary
levels of catecholamines before or after the diagnosis of lung cancer.
In Study II, we studied symptoms of acute traumatic stress (measured with the Impact
of Event Scale-Revised, IES-R) after the diagnosis of lung cancer, among 89 participantsin the Icelandic arm of the study. In this patient group, 52% reported medium to high
symptom levels of acute traumatic stress (IES-R > 23) at a median of 16 days after
diagnosis, with 24% meeting screening criteria of acute post-diagnostic traumatic stress
suggestive of clinical significance (IES-R > 32). Optimal doctor-patient (β= -9.1, 95%CI:
-14.9 to -3.3) and family communication (β= -8.6, 95%CI: -14.3 to -2.9) were associated
with lower symptom levels of acute traumatic stress after the lung cancer diagnosis.
In Study III, we studied pre-diagnostic perceived distress levels among 52 patients
undergoing thoracic surgery for non-small cell lung cancer (NSCLC), at a median of
28.5 days after diagnosis. Tumor cell β2-adrenergic receptors (β2AR), Ki-67 levels, and
CD31 microvessel density (MVD) were assessed in tumor tissue by immunostaining. We
observed a strong association between psychological distress (HADS total score of >13,
HADS-T >13) and tumor cell β2AR-levels (OR 12.6, p=0.010) as well as indications of
associations with a history of psychiatric disorder, resilience, and levels of social
support. We found no statistically significant associations between β2AR-levels with
tumor stage nor tumor proliferation.
In Study IV, we examined the association between pre-diagnostic distress levels and
urinary catecholamines with lung cancer-specific mortality among 145 patients
diagnosed with NSCLC. Pre-diagnostic symptoms of distress (HADS-T >13) were
associated with lung cancer-specific death among patients with early-stage disease
(TNM-stage I-II) during late (>3 years) (HR 8.6, 95%CI 2.1-35.1), but not early (<3
years) (HR 1.3, 95%CI: 0.3-5.1) follow-up period. No significant association between
distress levels and survival was observed among patients with advanced-stage disease
(TNM stage III-IV). Higher pre-diagnostic urinary norepinephrine levels were associated
with increased lung cancer-specific mortality (HR 2.0, 95%CI 1.1-3.5) among all
patients during the entire observation period.
In summary, undergoing a diagnostic work-up and receiving a lung cancer diagnosis is
associated with an increase in psychological distress and high levels of acute traumatic
stress following the diagnosis. Urinary levels of catecholamines were already elevated
before the lung cancer diagnosis was established, with no clear link to distress levels at
that time point. Nevertheless, we demonstrate that pre-diagnostic psychological distress
is strongly associated with levels of β2-adrenergic receptor levels on the tumor cells,
which in previous studies have been linked to prognosis. Finally, high pre-diagnostic
distress and urinary-NE levels before lung cancer diagnosis were associated with lung
cancer-specific survival. Further studies are warranted on the complex links between
patients’ mental distress at diagnosis, tumor biology, and survival in lung cancer.Lungnakrabbamein er annað og þriðja algengasta krabbameinið meðal karla og kvenna
á Norðurlöndunum og er algengasta dánarorsök krabbameina. Að undirgangast
rannsóknarferli og greinast með krabbamein, sér í lagi lungnakrabbamein, veldur mikilli
streitu sem getur varað í lengri tíma. Sálræn streita virkjar drifkerfi sjálfvirka
taugakerfisins sem getur haft áhrif á framgang krabbameinsins. Lítið er vitað um
sállíffræðileg streituviðbrögð við greiningu lungnakrabbameins.
LUCASS rannsóknin (LUng CAncer, Stress and Survival) er framsýn ferilrannsókn á
streituviðbrögðum sjúklinga sem fara í gegnum greiningarrannsóknir vegna gruns um
lungnakrabbamein. Sjúklingum sem vísað var í greiningarrannsóknir, á Landspítalann í
Reykjavík, á árunum 2015-2018 og háskólasjúkrahúsið í Uppsala í Svíþjóð, á árunum
2018-2020, vegna gruns um lungnakrabbamein, var boðin þátttaka í rannsókninni.
Þessir sjúklingar fóru í gegnum greiningarrannsóknir sem leiddu til greiningar og
stigun lungnakrabbameins hjá 201/286 þátttakendum (70.3%). Mælingar á sálrænum
streituþáttum og lífmerkjum streitu fór fram, fyrir og eftir greiningu lungnakrabbameins,
en áður en nokkur meðferð var hafin. Í framhaldi voru upplýsingum safnað úr æxlunum
sjálfum í skurðtækum tilfellum, en síðar um þróun sjúkdómsins og lifun sjúklinga.
Þessi ritgerð er byggð á tveimur ritrýndum og birtum vísindagreinum (greinar I - II) og
tveimur handritum vísindagreina (greinar III – IV) sem bíða birtingar. Aðalmarkmið
rannsóknarinnar er að varpa ljósi á streituviðbrögð og lífmerki þeirra meðal einstaklinga
í greiningarferli vegna gruns um lungnakrabbamein og hvort þessir þættir hafi áhrif á
framþróun sjúkdómsins.
Í rannsókn I, voru breytingar á einkennum kvíða og þunglyndis (mæld með HADS,
Hospital Anxiety and Depression Scale, spurningalistanum) og streituhormónum
mældum úr næturþvagsöfnun skoðuð meðal 167 þátttakenda fyrir og eftir greiningu
lungnakrabbameins eða annarrar greiningar góðkynja lungnabreytinga. Eftir greiningu
lungnakrabbameins mældist aukið algengi einkenna þunglyndis og kvíða (p=0.0096) á
meðan sömu einkenni lækkuðu meðal þeirra sem ekki reyndust vera með
lungnakrabbamein (p=0.070). Þvagmæling á adrenalíni (p=0.001) og noradrenalíni
(p=0.032) voru hækkuð fyrir greiningu meðal þeirra sem seinna greindust með
lungnakrabbamein, í samanburði við þá sem reyndust vera með aðra orsök
lungnabreytinga. Vísbending var um tengsl milli breytinga á einkennum kvíða og
þunglyndis annars vegar og streituhormóna í þvagi hins vegar fyrir og eftir greiningu
lungnakrabbameins. Ekki fundust tengsl milli einkenna kvíða og þunglyndis og magn
streituhormóna í þvagi, hvorki fyrir eða eftir greiningu lungnakrabbameins.
Í rannsókn II, voru 89 þátttakendur, úr íslenska hluta rannsóknarinnar, sem greindust
með lungnakrabbamein og svöruðu spurningarlistum eftir greiningu um áfallatengd einkenni (mælt með IES-R, Impact of Event Scale – Revised, spurningalistanum).
Niðurstöður þeirra svara sýndu að 52% sjúklinga voru með miðlungs til mikil
áfallatengd einkenni (IES-R > 23) að miðgildi 16 dögum eftir greiningu
lungnakrabbameins, og 24% náðu skimunarmörkum bráðrar áfallastreituröskunar (IES-R
> 32). Góð samskipti við lækni (β= -9.1, 95%CI: -14.9 að -3.3) og fjölskyldu (β= -8.6,
95%CI: -14.3 að -2.9) voru tengd minni einkennibyrði áfallastreitu eftir greiningu
lungnakrabbameins.
Í rannsókn III, voru einkenni kvíða og þunglyndis skoðuð meðal 52 sjúklinga sem fóru
í skurðaðgerð vegna lungnakrabbameins annars en smáfrumukrabbameins (Non-Small
Cell Lung Cancer, NSCLC) 28.5 dögum eftir greiningu. Skoðuð voru tengsl sálrænna
einkenna við þéttni β2-adrenergra viðtaka (β2-adrenergic receptor (β2AR)), Ki-67 og
CD31 öræðaþéttleika (microvessel densitiy, MVD) í æxlisvef með ónæmislitunum. Sterk
tengsl komu fram milli einkenna kvíða og þunglyndis (HADS-total score, HADS-T >13)
og þéttni β2AR (OR 12.6, p=0.010) á æxlisfrumunum og vísbending fannst um tengsl
þess við fyrri geðsögu, seiglu og stöðu félagsstuðnings sjúklings. Ekki fundust marktæk
tengsl β2AR við stigun sjúkdómsins eða æxlisfjölgun.
Í rannsókn IV, voru könnuð tengsl sálrænna einkenna og streituhormóna við greiningu
lungakrabbameins við lifun 145 sjúklinga sem greindust með NSCLC. Einkenni kvíða
og þunglyndis (HADS-T >13) tengdust aukinni áhættu á andláti vegna
lungnakrabbameins meðal sjúklinga sem greindust með sjúkdóm á stigi I-II á seinni
hluta eftirfylgdartíma (>3 ár) (HR 8.6, 95%CI 2.1-35.1) en ekki í fyrri hluta eftirlits (<3
ár) (HR 1.3, 95%CI: 0.3-5.1). Ekki komu fram tengsl milli einkenna kvíða og þunglyndis
og lifunar hjá þeim sem voru með dreifðari sjúkdóm, á stigi III-IV. Hátt gildi
noradrenalíns í þvagi fyrir greiningu lungnakrabbameins tengdist einnig aukinni áhættu
á dauða vegna lungnakrabbameins (HR 2.0, 95%CI 1.1-3.5) meðal sjúklinga með
lungnakrabbamein á öllum stigum sjúkdómsins. Þessi tengsl voru sterkari meðal
sjúklinga með útbreiddan sjúkdóm (stig III-IV) (HR 2.1, 95%CI 1.0-4.2).
Samantekið, sýna niðurstöður ofangreindra rannsókna að greiningarferli og greining
lungnakrabbameins hefur mikil áhrif á andlega heilsu sjúklinga. Magn streituhormóna
var þegar hækkað í þvagi áður en greining lungnakrabbameins var staðfest, án skýrrar
tengingar við sálræna streitu. Engu að síður tengdust sálræn einkenni sjúklinga fyrir
greiningu lungnakrabbameins við þéttni β2-adrenergra viðtaka á krabbameinsfrumunum
sem í öðrum rannsóknum hafa verið tengdir verri sjúkdómsgangi. Að lokum benda
niðurstöður þessarar framsýnu rannsóknar til þess að tengsl séu á milli sálrænna
einkenna og streituhormóna (noradrenalíns) við greiningu og lifunar sjúklinga með
NSCLC. Fleiri rannsókna er þörf til að varpa frekara ljósi á þetta flókna samhengi
streituviðbragða sjúklinga við greiningu lungnakrabbameins, við æxlislíffræði og þróun
sjúkdómsins.The thesis was supported by funding from the Icelandic Research Fund (Rannis), the
University of Iceland Doctoral Grant, the Landspitali University Hospital Research Fund,
and the Swedish Cancer Society