Akita University Institutional Repository System (秋田大学学術情報リポジトリ)

宮内, 隼弥

氏  名 ・（本籍）     宮内 隼弥（兵庫県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1138号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 田中 正光 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  寺田 幸弘 教授    髙橋 直人 教授 
Association between NLRP3 Inflammasome and Tumor-Node-Metastasis 
Staging in Prostate Cancer: Immunohistochemical Studies of Prostate 
Needle Biopsy and Radical Prostatectomy Specimens 
（前立腺癌における NLRP3 インフラマソームと TNM 因子による病期分類
の関連：前立腺針生検標本と根治的前立腺全摘除標本の免疫組織化学的研究） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
論 文 題 目 
（論文題目の和訳） 
Association between NLRP3 Inflammasome and Tumor-Node-Metastasis Staging in 
Prostate Cancer: Immunohistochemical Studies of Prostate Needle Biopsy and 
Radical Prostatectomy Specimens 
前立腺癌における NLRP3 インフラマソームと TNM 因子による病期分類の関連：前
立腺針生検標本と根治的前立腺全摘除標本の免疫組織化学的研究 
 
申請者氏名 宮内隼弥 
 
 
 
研  究  目  的 
 
前立腺癌は経過観察で良いものから手術や放射線療法が必要ものまで、症例により悪性度
に差があり、進展に関わる因子を同定することは意義がある。NLRP3 インフラマソームは、
NLRP3、PYCARD、caspase-1 からなるタンパク質複合体であり、炎症性サイトカインの産生を
誘導することで、周囲に炎症を引き起こすことが知られている。近年、NLRP3 インフラマソ
ームの炎症を惹起する機能が腫瘍微小環境の形成を通して癌の進展や転移に寄与する可能性
が様々な癌で報告されているが、前立腺癌における役割は明らかになっていない。本研究で
は、免疫組織化学染色を用いて NLRP3 インフラマソームの前立腺癌における発現と病期分類
との関連を検討した。 
 
 
研  究  方  法 
 
 2011 年から 2015 年の期間に秋田大学医学部附属病院で前立腺針生検により前立腺癌と診
断された 184 例の患者を対象とした。該当する患者の前立腺針生検検体から作製された病理
組織標本において、NLRP3 インフラマソームの主要因子である、NLRP3、PYCARD、caspase-1
の発現を免疫組織化学染色により評価した。さらに、184 例の患者のうち、根治的前立腺全
摘除術を施行された 39 例の手術標本を免疫組織化学染色により評価した。NLRP3、PYCARD、
caspase-1 の発現と臨床的パラメーターとの関係を統計学的に検討した。臨床的パラメータ
ーとして、組織学的悪性度を示す Gleason Grade Group と進行度を示す TNM 因子による病期
分類を用いた。 
 
 
研  究  成  績 
 
 最初に、前立腺針生検標本の結果を記す。 Gleason Grade Group が高くなるほど、
NLRP3(P<0.001)と PYCARD(P<0.001)の高発現となる割合が有意に高くなる傾向があることが
Cochran-Armitage の傾向検定で示された。NLRP3 の高発現が臨床的 T3-4(P=0.0056)と遠隔転
移(P=0.011)と有意に関連していることが単変数ロジスティック回帰分析で示された。PYCARD
の高発現が臨床的 T3-4、所属リンパ節転移、遠隔転移と有意に関連していることが単変数ロ
ジスティック回帰分析で示された(いずれも P<0.001)。caspase-1 は 184 例中 177 例で高発現
を認められ、Gleason Grade Group や臨床的 TNM 因子との有意な関連は認められなかった。
多変数ロジスティック回帰分析では NLRP3 インフラマソームの各因子と臨床的 TNM 因子との
有意な関連は認められず、有意な因子は初診時の血清 PSA 値と Gleason Grade Group であっ
た。さらに、NLRP3 と PYCARD が前立腺癌の領域で高発現、隣接する非腫瘍性の領域で低発現
となる症例があり、免疫組織化学染色が前立腺癌の領域と隣接する非腫瘍性の領域を区別す
るのに有用である症例があった。 
 次に、根治的前立腺全摘除検体では、NLRP3 インフラマソームの発現と Gleason Grade Group
や病理学的 TN 因子との有意な関連は認められなかった。根治的前立腺全摘除術を施行された
患者 39 例のうち 12 例が術前にホルモン療法や化学療法を施行されていた。 
 
 
結    論 
 
前立腺癌の前立腺針生検標本において NLRP3 インフラマソームが Gleason Grade Group が
高い症例や病期が進行した症例で高発現であることが明らかになり、NLRP3 インフラマソー
ムが前立腺癌の進展や転移において重要な役割を果たしている可能性が示唆された。さらに、
NLRP3 と PYCARD の免疫組織化学染色が前立腺癌の診断において有用な症例があり、病理診断
に応用できる可能性が示唆された。一方で、根治的前立腺全摘除標本では NLRP3 インフラマ
ソームと病理学的 TN 因子との有意な関連は認められなかったが、これは本研究の解析の対象
となった手術症例数が比較的少なかったことに加えて、術前のホルモン療法や化学療法によ
り NLRP3 インフラマソームの発現が変化した症例が一定数存在していたためと推察された。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：  田中正光     
 
申請者：  宮内 隼弥    
 
論文題名： Association between NLRP3 inflammasome and Tumor-Node-Metastasis 
staging in prostate cancer: Immunohistochemical studies of prostate needle biopsy and 
radical prostatectomy specimens. (前立腺癌における NLRP3 インフラマソームと TNM 因
子による病期分類の関連：前立腺針生検標本と根治的前立腺全摘除標本の免疫組織化学的研
究)  
 
要旨 
著者の研究は、論文内容要旨に示すように、NLRP3インフラマソームに関わるNLRP3、
PYCARD、Caspase-1 の蛋白質発現状態を前立腺癌の病理標本（針生検および手術標本）で
検討し、意義付けを行ったものである。本論文の斬新さ，重要性，実験方法の正確性，表現
の明瞭さは以下の通りである。 
 
１) 斬新さ 
炎症に関わるインフラマソームが腫瘍の悪性度に関わることが一般的に指摘されている
が、前立腺癌における組織学的な評価は確立されていなかった。申請者らは、標本内で非
癌性腺管と癌腺管における上記 3 分子の発現を構成細胞ごとに分けて評価し、統計学的処
理により、その有意性を示した。また前立腺癌における既存の癌マーカーや組織学的悪性
度のスコアとの比較、対応づけを行い、インフラマソーム分子の検討の意義を明らかにし
た点に斬新性が見られる。 
 
２）重要性 
 非腫瘍性の前立腺腺管において、上皮が二層（二相）構造を保持している事は病理診断
上重要な要素であるが、インフラマソームに関わる NLRP3、PYCARD、Caspase-1 の発
現は一様ではなく、また癌化およびその悪性度の進行に伴いそれぞれ特徴がある事を、分
子毎に明らかにした事は重要と考えられる。こうした解析を今後深める事で、その新たな
病理学的意義の解明に道筋をつけたものだと言える。 
 
３）研究方法の正確性 
 NLRP3、PYCARD、Caspase-1 の免疫染色を行い判定するにあたり、まず適切なサン
プルを抽出しており、染色強度や陽性細胞の占める面積の判定要素については予め判定者
間でスコアのつけ方のコンセンサスをとり、公正に評価している。染色結果は明瞭なイン
パクトのある画像取得がなされている。とくに非癌性腺管での陽性判定は、上皮細胞を基
底細胞と分泌性細胞に分けて評価しており、癌腺管と比較する基準が正しく設定されてい
た。また、統計学的解析方法もクリアで適切ある。 
 
４）表現の明瞭さ 
 研究目的、方法、実験結果の表現は適切であり、現時点での病理学的意義に対する考察
においても、明瞭に発表したと考える。 
 
 以上述べたように、本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


Japanese

前立腺癌におけるNLRP3 インフラマソームとTNM 因子による病期分類の関連：前立腺針生検標本と根治的前立腺全摘除標本の免疫組織化学的研究

Ozawa Akiko

Nakano Tomoyuki

Tanaka Toshiaki

Hozumi Yasukazu

Iseki Ken

Goto Kaoru

English

Diacylglycerol kinase ε depletion suppresses LPS‐stimulated NF‐κB activation and reduces free radical‐induced DNA damage

大髙, 新

氏  名 ・（本籍）     大髙 新（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1127号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 脇 裕典 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  飯島 克則 教授    水野 大 教授 
Serum secretory acid sphingomyelinase activity as a potential biomarker 
of obesity and its comorbidities in children and adolescents: a study of 
pediatric out-patients 
（小児および青年における肥満およびその併存疾患の潜在的なバイオマー
カーとしての血清分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性：小児外来患者の
研究） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
論 文 題 目 
Serum secretory acid sphingomyelinase activity as a potential biomarker 
of obesity and its comorbidities in children and adolescents: a study of 
pediatric out-patients 
（小児および青年における肥満およびその併存疾患の潜在的なバイオマーカーと
しての血清分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性：小児外来患者の研究） 
 
申請者氏名  大高 新 
 
 
研  究  目  的 
 
小児および思春期の肥満は世界的に深刻な公衆衛生問題であり、その管理には健康状態を
把握するためのバイオマーカーの重要性が高まっている。現在、さまざまなバイオマーカー
が提案されているが、臨床現場で実用化するためには、さらなる重要な生物学的要因の探求
が必要とされている。AST と ALT の比率や ALT 値は、肥満患者の肝機能異常を示唆する有用
な検査指標とされている。 
酸性スフィンゴミエリナーゼ (ASM)は、スフィンゴミエリン (SM)をセラミド(Cer)に分解す
るリソソーム酵素で、細胞膜の性質やスフィンゴ脂質代謝において重要な役割を果たす。ASM
にはリソソーム内の L-ASM と、ストレス条件下で分泌される S-ASM の 2 形態があり、後者は
血清中で活性を測定できる。近年、心疾患や 2 型糖尿病など、多くの疾患で S-ASM 活性が上
昇していることが報告され、その病態生理に関与する可能性が示唆されている。本研究は、
肥満およびその関連疾患における血清 S-ASM 活性をバイオマーカーとして評価し、肥満が Cer
を含む血清 SM 代謝産物に与える影響を解明することを目的としている。 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は、2022 年 2 月から 2023 年 5 月に秋田大学医学部付属病院を受診した 47 名（男児
28 人、女児 19 人）の肥満小児および思春期児童を対象とし、肥満および併存疾患の評価を目
的として行った。参加者には単純肥満、早発性思春期、2 型糖尿病、プラダー・ウィリー症候
群、ダウン症、クローン病など、さまざまな疾患が含まれており、肥満は体重に対する身長
別の標準体重を基に、日本で用いられている臨床基準により評価した。肥満度（Percent of 
wight: POW）が 20%以上を肥満と定義し、軽度、中等度、重度に分類した。体組成や血清検査
データ（AST、ALT、コレステロール値など）を収集し、肝機能障害の可能性を ALT 値および
AST/ALT 比により評価した。S-ASM 活性は Zn2+依存性測定法により測定し、SM 代謝物は LC-
MS/MS 法で解析を行った。統計解析では SPSS および GraphPad を用い、ROC 曲線解析により診
断性能を評価した。本研究は秋田大学医学部付属病院倫理委員会の承認を受け、書面による
同意を取得した上で実施された。 
研  究  成  績 
 
本研究では、小児および思春期の肥満患者における血清 S-ASM 活性の臨床的意義を評価し
た。重度肥満群（POW ≥ 50%）は、軽度・中等度肥満群（POW < 50%）と比較して、血清 S-ASM
活性が有意に高い値（7.2 ± 3.6 nmol/ml/h vs. 4.7 ± 2.2 nmol/ml/h, p=0.03）を示し
た。また、S-ASM 活性は AST/ALT 比と負の相関を示し（r = -0.389, p < 0.01）、ROC 曲線解
析では肥満関連肝機能障害の診断における S-ASM 活性の AUC が 0.732（カットオフ値 4.70 
nmol/ml/h、感度 0.75、特異度 0.78, p=0.006）であることが示された。血清 S-ASM 活性は
BMI-SDS、POW、ウエスト周囲径、体脂肪率、AST、IRI などの肥満指標とも関連が認められた。 
一方、軽度から中等度肥満群と重症肥満群の間で SM 代謝物の血清レベルには有意差は認め
られなかったが、S-ASM 活性と SM C24:1 および Cer C14:1 の血清濃度との関連が認められ、
肥満や肥満関連疾患による ASM の活性化が一部のスフィンゴ脂質代謝に影響を与える可能性
が示唆された。 
これらの結果は、血清 S-ASM 活性が肥満および肥満関連肝機能障害に関与している可能性
を示唆する。先行研究でも ASM が肝脂肪化や肥満関連疾患に関与することが報告されており、
ASM 阻害薬の使用により体重増加が抑制される可能性がある。以上の結果から、血清 S-ASM 活
性は小児肥満の病態評価および肥満関連肝機能障害の診断指標として有用である可能性が示
唆された。 
 
結    論 
 
血清 S-ASM 活性は小児肥満患者における肥満関連肝機能障害を検出するための潜在的なバ
イオマーカーであり、この疾患の病態生理を反映している可能性が示唆された。しかし、S-
ASM を小児および思春期の肥満モニタリングのための標準的な検査として確立するためには、
さらなる研究が必要である。 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：脇 裕典 
 
申請者：大高 新 
 
 
論文題名： 英文 Serum Secretory Acid Sphingomyelinase Activity as a Potential 
Biomarker of Obesity and Its Comorbidities in Children and Adolescents: A 
Study of Pediatric Out-Patients 
（和訳）小児および青年における肥満およびその併存疾患の潜在的なバイオマ
ーカーとしての血清分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性：小児外来患者の
研究 
 
要旨 
 本研究では、血清分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ（S-ASM）活性が、小児および思春
期における肥満とその合併症のバイオマーカーとして有用であるか検討するために、47 名の
小児肥満患者を軽度・中等度肥満群（POW < 50%）および重度肥満群（POW ≥ 50%）に分
類し、それぞれの群における S-ASM 活性を比較した。その結果、S-ASM 活性は重度肥満群
で有意に高く（7.2 ± 3.6 nmol/ml/h vs. 4.7 ± 2.2 nmol/ml/h, p=0.03）、AST/ALT 比との間に
有意な負の相関（r = -0.389, p < 0.01）を示した。また、ROC 曲線解析により、肥満関連肝
機能障害を予測する最適な S-ASM のカットオフ値は 4.70 nmol/ml/h であり（AUC = 0.732, 
感度 0.75, 特異度 0.78, p=0.006）、診断マーカーとしての有用性が示唆された。 
 
１）斬新さ 
 酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）はリソソーム酵素で、スフィンゴミエリン（SM）
をセラミド（Cer）に分解し、細胞膜の性質やスフィンゴ脂質の代謝を調節する。分泌型（S-
ASM）はストレス条件下で細胞外に分泌され、ASM の活性化によって S-ASM の分泌が増
加することが知られている。血清 S-ASM 活性の上昇は、これまで心疾患、2 型糖尿病、アル
ツハイマー病、アルコール依存症、敗血症や COVID-19、NAFLD（非アルコール性脂肪肝疾
患）など、多くの疾患と関連していることが報告されているが、本研究で申請者は、血清 S-
ASM 活性が小児の肥満およびその合併症のバイオマーカーとして有用性である可能性を初
めて明らかにした。 
 
２）重要性 
 小児における肥満関連の肝機能障害を評価する方法として、本研究により S-ASM 活性が
新たな指標として有用であることが示された。特に、S-ASM 活性は肥満による肝機能障害を
反映し、肥満関連合併症の早期診断や病態の進行予測に貢献する可能性がある。S-ASM 活性
は肥満児の健康管理において新たなバイオマーカーとして活用できることが示された点で、
学術的な重要性は大きい。 
 
３）研究方法の正確性 
 本研究では適切な研究方法と統計学的な手法により各種測定の実施と解析が実施されてお
り、科学的な正確性は十分である。 
 
４）表現の明瞭さ 
 研究目的、背景、方法、結果、考察が簡潔かつ明瞭に記載されており、科学的な表現の明
瞭さは十分である。 
 
 以上により、本論文は学位を授与するに値する研究であると判定された。 
 


小児および青年における肥満およびその併存疾患の潜在的なバイオマーカーとしての血清分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性：小児外来患者の研究

森川, 梢

氏  名 ・（本籍）     森川 梢（愛知県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1134号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 三島 和夫 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  長谷川 仁志 教授    及川 沙耶佳 教授 
Sociodemographic and environmental characteristics associated with 
thoughts of death and suicidal ideation in community‑dwelling residents 
of a rural town in Japan: analyses from a perspective of accompanying 
problems 
（秋田県の農村地域に居住する住民の希死・自殺念慮に関連する個人の社会
環境的特徴：自殺念慮に付随する問題別からの分析） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Sociodemographic and environmental characteristics associated with 
thoughts of death and suicidal ideation in community‑dwelling 
residents of a rural town in Japan: analyses from a perspective of 
accompanying problems 
 
（秋田県の農村地域に居住する住民の希死・自殺念慮に関連する個人の     
社会環境的特徴：自殺念慮に付随する問題別からの分析） 
 
申請者氏名   森川 梢 
 
 
 
研  究  目  的 
 
WHO（2021）によると、世界では年間 70 万人以上が自ら命を絶っており、自殺は主要な
死因のひとつである。わが国（2023）では、10～39 歳の死因の第 1 位は自殺であり、自殺
対策基本法が制定されてから 20 年が経過したが、未だ日本の自殺率は減少していない。
厚生労働省によると、自殺の問題として最も多く挙げられているのは「健康問題」であり、
「経済・生活問題」、「家庭問題」、「勤務問題」、「交際問題」、「学校問題」と続く。これま
での自殺対策は、一次予防として個人ではなく集団に焦点が当てられてきたが、自殺予防
対策の新たな知見として、これらの付随する問題ごとへのアプローチが有用であると考え
られる。したがって、本研究の目的は、希死・自殺念慮に関連する社会人口統計学的およ
び環境学的特徴を、それに付随する問題によって明らかにすることを目的とした。  
 
 
 
研  究  方  法 
 
 本横断研究は、2015 年 3 月に、秋田県北部の農村地域の 20 歳以上の住民を対象に、過
去 1 ヵ月間の希死・自殺念慮に関する自記式質問票を用いた訪問調査を実施した。希死・
自殺念慮に伴う問題別、周囲での自殺の有無、助けを求められる人の有無、助けを求めら
れる家族の有無、K6（Kessler Psychological Distress Scale）を含めた参加者の特徴を、
χ２検定、t 検定を用いて男女間で比較した。その上で、多変量ロジスティック回帰分析を
用いて、人間関係の問題（Human relation Problem, HRP）、健康の問題（Health Problem, 
HP）、経済の問題（Financial Problem, FP）を伴うモデルと、付随する問題を加味しない
モデルにおいて、希死・自殺念慮と関連する社会人口統計学的特徴と、環境的特徴を調査
した。 
 
 
 
研  究  成  績 
 
希死・自殺念慮に関する欠損値を除外した後、1,844 人の参加者のデータを解析した（回
答率 65％、女性 55％）。その結果、過去 1 ヵ月間の希死・自殺念慮のある人は 218 人で、
104 人（48％）が人間関係の問題（HRP）、112 人（51％）が健康の問題（HP）、72 人（33％）
が経済の問題（FP）を報告した。 
また、希死・自殺念慮に関連する因子として、多重代入法を用いて解析した付随する問
題を加味しないモデルのリスク因子は、女性であること（OR 2.18、95％CI：1.42-3.34）、
現在喫煙していること（OR 2.23、95％CI：1.34-3.71）、周囲での自殺の有無（OR 1.86、
95％CI：1.25-2.77）、K6≧9（OR 6. 36、95％CI：4.54-8.90）、助けを求められる家族の有
無（OR 1.65、95％CI：1.20-2.26）であり、緩和因子は、楽観主義（OR 0.84、95％CI：
0.76-0.93）であった。HRP モデルのリスク因子は、K6≧9（OR 4.73、95％CI：3.01-7.41）、
助けを求められる家族の有無（OR 2.63、95％CI：1.72-4.02）であり、緩和因子は、70 歳
代（OR 0.33、95％CI：0.16-0.69）、80 歳以上（OR 0.26、95％CI：0.10-0.64）、楽観主義
（OR 0.86、95％CI：0.76-0.98）であった。HP モデルのリスク因子は、周囲での自殺の有
無（OR 1.89、95％CI：1.14-3.14）、K6≧9（OR 7.84、95％CI：5.04-12.19）であり、緩和
因子は楽観主義（OR 0.86、95％CI：0.76-0.98）であった。FP モデルのリスク因子は、周
囲での自殺の有無（OR 4.24、95％CI：1.81-9.94）、K6≧9（OR 5.49、95％CI：3.24-9.32）、
助けを求められる人の有無（OR 3.82 95％CI：2.11-6.91）であった。  
 
 
 
結    論 
 
日本の農村住民における希死・自殺念慮には、社会人口統計学的特徴と環境的特徴が関
連し、付随する問題を加味しないモデル、HRP モデル、HP モデル、FP モデル、それぞれに
特徴があることが示された。日本における自殺予防対策の長い歴史の中で、これまでは個
人よりも集団を対象とした一次予防に焦点が当てられてきたが、K6≧9 など抑うつ傾向は
早期発見が可能であり、早期介入による二次予防へとつながる。今回の結果から、個人の
社会人口統計学的特性や環境的特性に注目することで、ハイリスク当事者への迅速なアプ
ローチが可能になり、問題ごとへの適切なアドバイスやサポートを提供することで、自殺
の予防に大いに役立つことを結論づけた。  
今後の研究課題として、認知行動療法や教育プログラムへの介入に加え、自殺を身近に
経験した遺族や地域住民が、心身にどのような影響を受けているのか、相談や援助を受け
ることも含めて、三次予防として検討する必要があることが示唆された。 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：三島 和夫 
 
申請者：森川 梢 
 
論文題名：Sociodemographic and environmental characteristics associated with thoughts 
of death and suicidal ideation in community‐dwelling residents of a rural town 
in Japan: analyses from a perspective of accompanying problems 
（秋田県の農村地域に居住する住民の希死・自殺念慮に関連する個人の社会環境
的特徴：自殺念慮に付随する問題別からの分析） 
 
要旨 
 本研究は自殺念慮のある個人の社会人口統計学的および環境学的特徴を明らかにすること
を目的として行われた。秋田県の農村町で横断的な訪問調査を実施し、20 歳以上の住民 1,844
名（回答率 65％）が、過去 1 ヵ月間の自殺念慮に関する自記式質問票に回答した。多変量ロ
ジスティック回帰分析を用いて、人間関係の問題（HRP）、健康問題（HP）、経済的問題（FP）
を加味したモデル、またはこれら付随問題を加味しないモデルにおいて、自殺念慮と関連す
る社会人口統計学的および環境的特徴を調査した。その結果、合計 218 人（男性 9.4％、女
性 13.8％）が、HRP（n= 104）、HP（n= 112）、FP（n= 72）問題を伴う自殺念慮を有して
いた。リスク特性は、HRP、HP、FP を加味したモデルまたは付随問題を加味しないモデル
に共通した「K6 スコア≧9」、付随問題を加味しないモデルにおける「女性であること」、「喫
煙中であること」、FP モデルにおける「助けを求められる家族の不在」、HRP のモデルまた
は付随問題を加味しないモデルにおける「助けを求められる家族の不在」であった。緩和因
子は、HRP、HP、FP のモデルでは楽観主義、HRP のモデルでは 70 歳以上であることであ
った。 
 
１) 斬新さ 
自殺は日本における公衆衛生学上の最重要問題の一つである。従来の自殺の一次予防の取
り組みは個人ではなく集団に焦点が当てられてきた。自殺予防対策の新たな取り組みとして、
自殺問題に付随する社会・環境要因に着目したアプローチが有用であると考えられている。
本研究はその一助となる希死念慮・自殺念慮に関連する社会人口統計学的および環境学的特
徴を明らかにすることを目的としており、その着眼点は斬新かつ優れている。 
 
２）重要性 
社会人口統計学的特徴および環境的特徴が自殺念慮と関連すること、人間関係の問題、健康
の問題、経済的問題に関する特徴が同定された。本研究の結果は、個人の社会人口統計学的
特徴や環境的特徴に注目することで、ハイリスク者への迅速なアプローチを行い、具体的な
悩みを聴取し、その対処や医療的支援について助言をすることで自殺予防に貢献できる可能
性を示唆している。このような取り組みは、近隣のコミュニティを取り込むことで実施でき
るかもしれない。公衆衛生学的観点からも重要な知見が得られている。 
 
３）研究方法の正確性 
 研究デザインは適切で目的に合致している。測定データの統計処理および結果の解釈も適
切である。 
 
４）表現の明瞭さ 
 本研究の作業仮説、既存研究のレビュー、研究デザイン、結果、考察が簡潔、明瞭に記載
されている。 
 
以上のことから、本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


秋田県の農村地域に居住する住民の希死・自殺念慮に関連する個人の社会環境的特徴：自殺念慮に付随する問題別からの分析

成田, 幸彦

氏  名 ・（本籍）     成田 幸彦（愛知県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1144号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 髙橋 勉 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  髙橋 直人 教授    大森 泰文 教授 
The components of the AhR-molecular chaperone complex differ depending 
on whether the ligands are toxic or non-toxic 
（毒性または非毒性リガンドにより異なる AhR-分子シャペロン複合体の構成） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
論 文 題 目 
The components of the AhR-molecular chaperone complex differ depending on 
whether the ligands are toxic or non-toxic 
（毒性または非毒性リガンドにより異なる AhR-分子シャペロン複合体の構成） 
 
申請者氏名 成田 幸彦 
 
 
研  究  目  的 
 
細胞内の合成ポリペプチドには,自然にフォールディングされるものと,分子シ
ャペロンを介してフォールディングされ生理学的機能を発揮するものがある.哺
乳類の主要な分子シャペロンである HSP90 は,フォールディング以外に細胞内の成
熟 タ ン パ ク 質 の 構 造 安 定 化 , 生 理 機 能 制 御 , 生 理 機 能 活 性 化 に 寄 与
し,p23,HOP,CDC-37 などのコシャペロンの構成を変化させ,クライアントタンパク
質の生理機能を調節する.HSP90 の 300 種類以上のクライアントタンパク質の 1 つ
である芳香族炭化水素受容体(AhR)は細胞質内においてリガンドと結合して活性
化し,核移行後,転写因子として機能する.AhR は不安定タンパク質でありリガンド
フリーの状態では AhR-HSP90-XAP2-p23 複合体を形成し,細胞質で安定構造を形成
す る . 人 工 物 と し て は 最 も 強 い 急 性 毒 性 を 持 つ
TCDD(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin)などの芳香族炭化水素ダイオキシ
ン類は AhR リガンドであり, AhR-HSP90-p23-XAP2(hepatitis B Virus X-associated 
protein 2,別名 aryl hydrocarbon receptor(AhR)-interacting protein,AIP)複合
体と結合し,核移行後,毒物代謝酵素 CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1などのシトクロム P450
ファミリーである毒物代謝酵素を誘導する.毒性リガンドの分子シャペロン複合
体による AhR の活性化機構は多く研究されているが,非毒性リガンドでは十分に解
明されていない.近年,腸内細菌の一種であるプロピオン酸菌の醗酵乳清主要成分
を成す DHNA(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)がプロバイオティクスの AhR のリ
ガンドであることが報告され、腸内細菌関連の様々な臨床病態に関係する可能性
が示唆されている.本研究では,非毒性の DHNA をリガンドとした場合の AhR の活性
化機構として,分子シャペロン複合体の構成と生体内での AhR の生理機能について
解析した. 
 
研  究  方  法 
 
 DHNA が AhR のリガンド結合ポケット(PAS-B ドメイン)に結合する否かについて, 
リガンドとして DHNA,TCDD，3-MC,3-MI,β-NF を使用し, MF myPresto を用いたイ
ンシリコによるドッキングシミュレーションを行った.毒性/非毒性リガンドの結
合における AhR の二次構造の変化を,CD スペクトルにより比較した. AhR 分子シャ
ペロン複合体について, DHNA,3-MC,β-NFのアフィニティカラムを用いて実験を行
った.毒性/非毒性リガンドに結合した AhR 分子シャペロン複合体の構成成分をイ
ムノブロット,PLA(近接ライゲーションアッセイ)を用いて AhR の細胞内局在によ
り検討した.毒性/非毒性リガンドの違いによる AhR の核への移行時間を,PLA を用
いて分析した.AhR が核へ移行した後の CYP1A1 の発現レベルを, mRNA，タンパクレ
ベルにより比較した. 
 
研  究  成  績 
 
ドッキングシミュレーションの結果, 非毒性の DHNA が AhR のリガンドであるこ
とが確認され, CD スペクトルの比較により毒性の 3-MC と非毒性の DHNA は,AhR に
相互に異なる二次構造変化を引き起こすことが示唆された.DHNA,3-MC,β-NF のア
フ ィニテ ィカラ ム に よ り ,3-MC で は AhR 分 子 シ ャ ペ ロ ン 複 合 体 の 構 成 が
HSP90,XAP2,p23 であるのに対し,DHNA では HSP90,XAP2 で p23 が含まれないことが
示された.PLA を用いて AhR の細胞内局在を確認した結果においても,毒性 3-MC 存
在下において p23 は AhR-HSP90-XAP2 複合体に含まれものの,非毒性 DHNA 存在下で
は含まれなかった.PLA を用いて AhR の核への移行時間を確認した結果,3-MC では
30〜60 分と素早く,DHNA では 60〜120 分と核移行は遅かった.AhR が核移行後の
CYP1A1 の発現レベルを,mRNA,タンパク質レベルにより比較した結果,3-MC では経
時的に増加した一方,DHNA ではほとんど発現せず,また,CYP1A1 をタンパク質レベ
ルで解析した結果でもほとんど検出されなかった. 
 
結    論 
 
CD スペクトルを用いた二次構造解析と DHNA アフィニティーカラムを用いた結合
タ ン パ ク 質 解 析 に よ り ,3-MC で は HSP90-AhR-XAP2-p23 の ,DHNA で は
HSP90-AhR-XAP2 の,2 つの AhR-分子シャペロン複合体が存在することが示された. 
3-MC と結合した HSP90-AhR-XAP2-p23 複合体は速やかに核移行し,毒性代謝や生体
防御の転写因子として機能することが示唆された.一方 ,DHNA では複合体が
HSP90-AhR-XAP2 となり,p23 はリガンド結合とターゲット遺伝子の発現には必ずし
も必要ないことが示された.また,核への移行が遅い理由として, AhR の N末端の核
移行シグナル(NLS)構造の露出度に依存している可能性がある.p23 が結合してい
ない AhR の NLS は,結合しているときよりも露出が少ないことが示唆された.非毒
性の DHNA は毒性リガンドと比較して,AhR の核内への移行時間は遅く、CYP1A1 の
発現量も少ない.これにより DHNA は AhR を活性化するが,毒物代謝以外の生理機能
を提供することが示唆された.本研究ではプロピオン酸菌醗酵の乳清由来の DHNA
が AhR に対して,非毒性のリガンドであることが示された. 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：高橋 勉 
 
申請者：成田幸彦 
 
 
論文題名：The components of the AhR-molecular chaperone complex differ depending 
on whether the ligands are tocxic or non-toxic 
（和訳）毒性または非毒性リガンドにより異なる AhR-分子シャペロン複合体の  
構成 
 
 
要旨 
 著者の研究は，論文内容要旨に示すように，芳香族炭化水素受容体(AhR)は、細胞が有毒化
合物に暴露されると、HSP90-XAP2-p23 分子シャペロンと複合体を形成するが、最近同定さ
れた AhR に結合する非毒性のリガンドである 1,4-ジヒドロキシ-2-ナフト酸 (DHNA)につい
て、AhR に結合した場合の分子シャペロン複合体の構成成分を調べて、毒性リガンドである
3-メチルコランスレン (3-MC)が、AhR-HSP90-XAP2-p23 と複合体を形成して、核への移行
が 30 分以内に起こっているのに対して、非毒性リガンド DHNA については AhR-HSP90-
XAP2 と複合体を形成して、核への移行は 60 分以上と遅く起こっていることを明らかにし
た。以上から非毒性 DHNA がリガンドの場合に、AhR の活性機序が、有毒リガンドの場合
と比較して異なることを明らかにした。 
 本論文の斬新さ，重要性，実験方法の正確性，表現の明瞭さは以下の通りである。 
 
１) 斬新さ 
HSP90 のクライアントタンパク質の 1 つである AhR に対して、非毒性のリガンドである
DHNA の活性化が、毒性リガンドと違うことを、CD スペクトラムを用いた二次構造解析と
アフィニティーカラムを用いた結合蛋白解析により明らかにして、HSP90 のクライアント
タンパク質である AhR に対して、毒性リガンドがもたらす毒性代謝以外の非毒性リガンド
が違う生理機能を提供する可能性を示唆した。 
 
２）重要性 
 DHNA は腸内細菌の一種であるプロピオン酸菌の発酵乳清主要成分であり、プロバイオテ
ィクスの AhR のリガンドとしての腸内細菌関連の様々な臨床病態に関連する可能性をしめ
した。 
 
３）研究方法の正確性 
 上記の結果を導き出すのに、CD スペクトラムを用いた二次構造解析とドッキングシミュ
レーションを、またアフィニティーカラムを用いた結合タンパク質解析を用いて科学的に評
価している。いずれも統計学的検討を加えており，客観的な評価法で，正確性があると考え
られる。 
 
４）表現の明瞭さ 
 AhR に対する毒性リガンドと非毒性リガンド DHNA が、異なる活性化を引き起こすこと
を示すために研究目的，方法，実験結果，考察を簡潔，明瞭に記載していると考える。 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 
 


毒性または非毒性リガンドにより異なるAhR-分子シャペロン複合体の構成

及川, 大輔

 
氏名（本籍） 及川 大輔（岩手県） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号 理博 第 281  号      
学位授与の日付 令和 7 年 3 月 22 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当   
研究科・専攻 理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目 
（英文）  
積雪地域における木橋の持続的供用システムの構築に関する基礎
的研究 
論文審査委員 
（主査）教授 後藤 文彦 
（副査）教授 徳重 英信 
（副査）教授 三島 望 
（副査）教授 佐々木 貴信 
 
論文内容の要旨 
自然材料を多用する木橋は、環境親和性が高いという長所が、同時に腐朽劣化しやすい
といった環境外力に対する弱点にもなるという避けようのないトレードオフを抱えている。
論文著者は、この根源的な課題に真正面から取り組むにはどうすべきかと、柔軟な発想力
で 2 つのアプローチから問題解決を試みた。一つは、環境外力（雨・雪などへの暴露）に
弱い木製構造物の構造自体を根本的に変えて環境外力を大きく軽減するため、有雪期に床
版を折り畳んで積雪を回避する構造を提案し、プロトタイプの制作、暴露試験、数値解析
等により、提案する構造の実用性と性能を評価した。一方、木製土木構造物の実用化のた
めには、構造上の実用性・性能の評価のみでは不十分であり、供用された際に現実的に可
能なメンテナンス手法を提案することも同時に求められる。そこで、もう一つのアプロー
チとして、劣化診断をタブレット等の身近な道具で役所の職員でも簡単に行えるような手
法を提案し、複数の木橋に対して実際にこの手法による固有振動等の測定が簡易に行える
ことを確認するとともに、数値解析によりこの手法が一定の精度を有すことを確認した。 
 本論文は 7 章で構成されており、各章の内容は以下の通りである。 
 
第 1 章は本研究の背景や目的、木橋の持続的供用システムの着想に至った経緯等を説明し
たものである。 
第 2 章は構造面からのアプローチとして、床版開閉式木橋の提案と、試験体の設計・製作
の詳細、暴露試験の結果と評価についてまとめたものである。 
第 3 章は床版開閉式木橋の構造的性能について、静的線形解析、座屈解析、振動モード解
析により評価したものである。 
第 4 章は加速度センサー搭載タブレットを用いた固有振動数の測定方法を提案し、その具
体的な手法、適用方法と実用性などについて説明している。 
第 5 章は第 4 章で述べたタブレットを用いた測定方法を形式の異なる複数の木橋に適用し
た振動試験の結果を示し、曲げ剛性の推定や振動使用性の確認を行っている。 
第 6 章は木橋の部分的な腐朽が固有振動数に与える影響について感度解析によるアプロー
チを行い、振動の腹の部分で感度が高くなることなどを示している。 
第 7 章は本研究で得られた知見を結論として取りまとめたものである。 
以上のように、本論文では、環境への調和しやすさが同時に劣化しやすさでもあるという
木製構造物特有のトレードオフを緩和する現実的な手法を、構造面と保全面の 2 つのアプ
ローチから具体的に提案しており、木橋に限らず、木製構造物の土木分野への利用拡大に
一定以上の貢献ができる内容がまとめられている。 
 
論文審査結果の要旨 
 最終試験は令和 7 年 2 月 5 日、博士論文公開審査会における本研究の発表内容をもとに、
各審査委員の口頭による質問と試問に対する応答の形式で行われた。主な質疑事項と内容
は以下の通りである。 
 
（1） 床版開閉式木橋の継手部の数値モデル化に関する具体案について 
（2） 鋼板挿入による腐朽防止を抑制するための対策について 
（3） 開閉式構造を取り入れることによって得られた効果の活用について 
（4） 床版開閉式木橋の床版が閉じている場合の部材の応力状態について 
（5） 携帯デバイスによる測定波形の自己ノイズについて 
（6） 携帯デバイスによる振動測定の加振方法について 
（7） 局所的腐朽が固有振動数に与える感度における鋼材と木材の接合部分の数値モデル
化について 
 以上の質問および試問に対して、それぞれ的確な説明や回答がなされたことから、本論
文に対する学位審査委員は、及川 大輔氏が最終試験に合格し、博士（工学）としての十分
な資格があるものと判定した。 


積雪地域における木橋の持続的供用システムの構築に関する基礎的研究

NGHOONGOLOKA, ABNER

ナミビア、Kunene地域、Kaoko帯における銅、鉛、亜鉛、銀鉱徴地の特徴と成因

佐々木, 一織

データ駆動型ジオフェンシング：位置インテリジェンスによる都市観光行動の促進

Mradipta Lintang Alifcanta, Moktikanana

インドネシア東ジャワ、ラウン火山の玄武岩質安山岩質ーデイサイト質プリニー式噴火におけるマグマ進化、マグマ供給系、噴火トリガーと火道プロセス

富樫, 親

廃止石油坑井から排出される天然ガスの環境への影響とその削減に資する政策の展開

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