Akita University Institutional Repository System (秋田大学学術情報リポジトリ)

秋田大学Akita University博士（理学

MUHAMMAD, SULHUZAIR BURHANUDDIN

English

炭酸塩岩根源岩における有機物の濃集と保存に関する研究：インドネシア・スラウェシ島南東部中生界堆積岩の場合

佐藤, 光

氏  名 ・（本籍）     佐藤 光（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1124 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 森 菜緒子 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  中永 士師明 教授    新山 幸俊 教授 
Unicompartmental Knee Arthroplasty for Osteoarthritis Eliminates 
Lateral Thrust: Associations between Lateral Thrust Detected by Inertial 
Measurement Units and Clinical Outcomes 
（変形性膝関節症に対する人工膝関節単顆置換術はラテラルスラストを消失させる：慣
性センサーにより検出したラテラルスラストと臨床的アウトカムの関連） 
学位論文内容要旨 
 
 
論文題目 
（論文題目の和訳） 
Unicompartmental Knee Arthroplasty for Osteoarthritis Eliminates Lateral 
Thrust: Associations between Lateral Thrust Detected by Inertial Measurement 
Units and Clinical Outcomes 
（変形性膝関節症に対する人工膝関節単顆置換術はラテラルスラストを消失させ
る：慣性センサーにより検出したラテラルスラストと臨床的アウトカムの関連） 
 
申請者氏名 佐藤光 
 
研究目的 
 
中高年者の膝痛原因のほとんどを占める変形性膝関節症に対する人工膝関節単顆置換術(UKA）
は変形した骨と摩耗した軟骨のみを置換する術式であり、膝の安定性の回復を目的としたも
のではないため、不安定な膝では疼痛は軽減しても長期成績が劣ることが危惧されてきた。
つまり、ラテラルスラストと呼ばれる歩行時において観察される膝関節の外側方向への横ぶ
れを有するほどの不安定な膝が UKA で安定化できないのであれば別の術式を検討すべき可能
性があるが、UKA 前後の膝関節の安定性の変化は今までほとんど調査されていなかった。特
にこのラテラルスラストは光学式カメラの映像による解析などでの評価が試みられてきたが、
この方法ではカメラの性能に限界があるためラテラルスラストのような速く細かい動きは捉
えきれない。一方、慣性センサーは速く細かい動きを加速度として正確に捉えることができ
る。したがって、本研究の目的は UKA 前後のラテラルスラストを、慣性センサーを使用して
測定し、臨床成績との関連を調査することとした。 
 
研究方法 
 
対象は、変形性膝関節症に対して UKA を受けた患者のうち、2022 年 6 月から 2023 年 11 月ま
での間に UKA 前と UKA 後 6 ヵ月以上経過時に歩行解析が可能だった 11 膝とした。慣性センサ
ーを腰部・両大腿・両下腿に装着し、10m 歩行を 3 回行った。ラテラルスラストの有無のカ
ットオフ値は内反角速度 28.1°/秒とし、下肢アライメントは下肢全長立位正面 X 線写真で
大腿骨軸と脛骨軸のなす角度(FTA)、大腿骨機能軸と脛骨機能軸のなす角度(HKA)を用いて評
価した。臨床成績は医師が評価する日本整形外科学会膝痛疾患治療成績判定基準(JOA スコ
ア)と患者立脚型評価である Oxford Knee Score (OKS)を用いて調査した。 
 
研究成績 
 
対象の平均年齢は 75 歳（64-82 歳）、男性 4 名、女性 4 名であり、平均追跡期間は 9.1 ヵ月
であった。UKA 前の平均内反角速度は 37.1°/秒であり、11 膝中 9 膝(81.8%)でラテラルスラ
ストを有していた。一方 UKA 後では内反角速度は平均 28.8°/秒であり、内反角速度は UKA
によって有意に改善していた(p=0.00003)。また、UKA 前にラテラルスラストを有していた 9
膝のうち、UKA 後にラテラルスラストが消失したのは 5 膝であり、UKA によりラテラルスラス
トは 55.6%の症例で消失した。臨床成績は OKS が術前 28.3、術後 40.1（p=0.003）、JOA スコ
アは術前 62.5、術後 89.1（p=0.003）といずれも改善を認めた。下肢アライメントは FTA が
術前 181.4°、術後 178.4°（p=0.012）、HKA が術前-7.9°、術後-5.8°（p=0.024）と改善
を認めた。術前では OKS/JOA スコアと HKA/FTA の間にいずれも相関はみられなかったが、術
後は JOA スコアと FTA の間に正の相関がみられた（r=0.682、p=0.02）。 
 
結論 
 
本研究では、慣性センサーを用いてラテラルスラストを定量化した結果、術前には 80%以上
でラテラルスラストを有するほどの不安定性の強い膝に対し UKA を行ったが、術後には横ぶ
れの程度を表す内反角速度は有意に減少し、半数以上でラテラルスラストが消失することを
初めて明らかにした。また、UKA により下肢アライメントも改善し、それが臨床成績と相関
することも確かめられた。つまり UKA が疼痛のみでなく下肢全体のアライメントを改善し、
膝全体の安定性を獲得できることを示している。今後センサー技術がより進歩し、慣性セン
サーによる不安定性の評価が汎用化されることで、さらに多くの症例で本研究と同様の評価
が可能となる。そうなれば、変形性膝関節症に対する手術療法、とりわけ UKA の適応も拡大
し、より多くの変形性膝関節症患者に貢献できる方法となることが考えられる。本研究はそ
のような将来の大規模な臨床研究やその先の変形性膝関節症治療の進歩に対する重要な第一
歩となるエヴィデンスを提供している。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：森菜緒子 
 
申請者：佐藤光 
 
 
論文題名：Unicompartmental Knee Arthroplasty for Osteoarthritis 
Eliminates Lateral Thrust: Associations between Lateral Thrust 
Detected by Inertial Measurement Units and Clinical Outcomes 
変形性膝関節症に対する人工膝関節単顆置換術はラテラルスラストを消失させる： 
慣性センサーにより検出したラテラルスラストと臨床的アウトカムの関連 
 
 
要旨 
本研究は変形性膝関節症（OA）患者に対する片側膝関節置換術（UKA）の前後におけるラテ
ラルスラストの変化と臨床転帰との関係を調査した．8 例 11 膝を対象に，慣性計測装置（IMU）
を用いた歩行分析を実施した．手術前の平均外側スラスト角速度は 37.1°/s であり，手術後
には 28.8°/s に減少した（p = 0.00003）．UKA 手術により，81.8%の患者で認められた外側
スラストは手術後に 55.6%に減少した．UKA 手術後に臨床転帰（OKS スコアと JOA スコ
ア）も改善した．IMU を用いて外側スラストの消失を定量的に評価し，UKA が不安定な膝
に対して安定性をもたらすことを示した． 
１) 斬新さ 
本研究の斬新さは， UKA の前後におけるラテラルスラストの変化を定量的に評価し，その
臨床転帰との関連性を明らかにした点にある．従来、ラテラルスラストは視覚的評価や光学
モーションキャプチャによって評価されていたが，本研究では IMU を使用することでラテ
ラルスラストをより精密かつ短時間の検査で測定し，UKA による膝の安定性の改善を客観
的に示した．また UKA がラテラルスラストのある不安定な膝に対しても有効であることを
示し，新たな知見を提供した． 
２）重要性 
臨床的重要性は，UKA がラテラルスラストを伴う不安定な膝に対しても有効であり，術後の
膝の安定性を改善することを示した点にある．従来，ラテラルスラストを持つ患者には TKA
が主に推奨されていたが，この研究は UKA でも同様にラテラルスラストを減少させ，患者
の痛みや機能を改善できることを示した．これにより，UKA がより多くの患者に適用できる
可能性が示され，手術の選択肢を広げるとともに，患者の生活の質の向上が期待される．ま
た，IMU を使用した定量的評価により，術後の膝の安定性を客観的にモニタリングでき，個
別化された治療が実現しやすくなる点も臨床的に重要である．これらの知見は，臨床現場で
の手術適応の判断や術後ケアの向上に大きく寄与すると考えられる． 
３）研究方法の正確性 
本研究はラテラルスラストの測定において正確である．IMU を用いることで，小さな動きを
正確かつ迅速に捉え，膝の角速度を高精度に測定することが可能となったためである．さら
に，歩行分析を 3 回繰り返し実施し，その平均値を使用することで，偶発的な誤差を減らし，
データの信頼性を高めている．患者の筋力が完全に回復し，歩行が安定する 6 ヶ月後のフォ
ローアップを行ったことで，術後の安定性やリハビリテーションの効果を正確に評価できて
いる．統計解析においても，適切な手法を用いることでデータの関係性を信頼性高く解析し
ており，サンプルサイズが小さく 3 例では両側の評価を行ったという限界はあるものの，有
意な結果が得られており，研究の信頼性を補完しているといえる． 
４）表現の明瞭さ 
IMU の使用や歩行分析の詳細が具体的に説明されているため，データの取得と解析のプロセ
スが理解しやすい．また，統計結果や臨床転帰との関連も明瞭に示され，専門的な内容であ
りながら，理解しやすい構成がなされている． 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


Japanese

変形性膝関節症に対する人工膝関節単顆置換術はラテラルスラストを消失させる：慣性センサーにより検出したラテラルスラストと臨床的アウトカムの関連

ONG'AU, THOMAS MIYORA

 
  
氏 名 （ 本 籍 ） オンガウ トーマス ミヨラ（ケニア共和国） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号 国博甲第１９号 
学位授与の日付 令和 6年 3月２２日 
学位授与の要件 学位規則第 4条第 1・2項該当 
研 究 科 ・ 専 攻 国際資源学研究科・資源学専攻 
学位論文題目（英文） 地熱井掘削時の掘屑運搬のモデル化：ケニア共和国パカ地熱
フィールド PW-03B坑井におけるケーススタディ 
(Modelling of Geothermal Well Cuttings Transportation 
during Drilling: A Case Study of Well PW-03B in Paka 
Geothermal Field, Kenya) 
論 文 審 査 委 員 （主査）教授 長縄 成実 
（副査）教授 藤井  光 
（副査）教授 今井 忠男 
（副査）教授 古井 健二 
  
 
論文内容の要旨 
 
 地熱井の掘削コストは掘削時間に大きく依存するため、掘削工程中の非生産時間を最小限に抑
えることが重要である。ケニア共和国の大地溝帯北部で掘削される地熱井では、従来のローラー
コーンビットの代わりに PDC（多結晶ダイヤモンド焼結体）ビットを使用することで、より高い
掘進率（掘削速度）を達成できることが経験から示されてきた。しかし、高掘進率での掘削はド
リルパイプの抑留など重大な坑内トラブルの発生の増加につながると考えられ、ケニアの地熱開
発業者はこれまで高掘進率で掘削することに慎重であった。PDC ビットの使用により達成可能で
あることが示されている高掘進率での安全な掘削を可能にするためには、高掘進率でも坑内トラ
ブルを最小限に抑制できる最適な掘削パラメータ設定を確立することが必要である。 
 本学位請求論文は、ケニア共和国の大地溝帯内に位置するパカ地熱フィールドで新規に進めら
れている地熱開発において、以上のような問題に対して坑内の掘屑運搬効率の改善に着目し地熱
井掘削効率の向上を図ることを試みたものである。 
 第 1 章は序論であり、地熱井掘削に伴う技術的課題を明確にし、本研究の目的について述べて
いる。地熱井掘削の時間解析によれば総掘削時間の20%以上が非生産時間であり、そのうちの50%
以上を占める高トルク・ドラグや抑留、坑壁不安定、逸泥といった坑内トラブルの多くはホール
クリーニングすなわち掘屑運搬の不良に起因している。掘削時の坑内掘屑運搬挙動のモデル化お
よび数値シミュレーションを行い、掘屑運搬効率を改善することで坑内トラブルを回避できる最
適な地熱井掘削操業条件を見出すことが本論文の目的である。 
 
 第 2 章では、先行研究の文献調査をまとめており、掘屑運搬効率を改善するためには、単に泥
水循環流量を増加するだけでなく流動圧力損失や掘進率についても同時に考慮する必要があるこ
とを指摘している。また、ケニア共和国でこれまでに開発が進められてきたオルカリアおよびメ
ネンガイの両地熱フィールドでの地熱井掘削実績との比較に基づいて、本論文が対象とするパカ
地熱フィールド固有の課題の特定を行っている。 
 第 3 章では、本論文の研究手法について述べている。まず空気混合泥水を使用した掘削を仮定
した気固液 3 相の 1 次元非定常坑内流動モデルの構築および数値シミュレーション手法について
解説している。本研究では、植松（2003）および長縄・野村（2006）が開発した非定常掘屑運搬
（TCT; Transient-Cuttings-Transport）シミュレータに対して、逸泥層での掘屑の地層中への逸
失および空気混合泥水の使用を考慮した改良を行った。 次にパカ地熱フィールドで掘削された
PW-03B 坑井の詳細諸元、掘削操業条件および現場にて実際の掘削中に収集した回帰掘屑量など
のデータの計測手法についてまとめている。 
 第 4 章では、PW-03B 坑井の 12-1/4 インチ坑径の約 300～1100 m の深度区間を掘削したとき
の掘屑運搬挙動シミュレーションの結果をまとめている。このフィールドでは、掘屑運搬効率の
低下による坑井アニュラス部での掘屑の堆積および等価循環泥水比重（ECD; Equivalent 
Circulating Density）の上昇による坑壁不安定が原因となってドリルストリングの埋没・抑留が
引き起こされることが最も懸念される。そこで、空気混合泥水を用いた掘削時の掘屑運搬挙動が
適切にモデル化できていることを確認したうえで、単相の水系泥水を使用した場合よりも空気混
合泥水を用いた場合のほうが坑内の掘屑堆積量がおよそ 1/10 に低減され、ECD も坑壁不安定を
起こさない程度に十分に小さく維持できることをシミュレーションにより示した。また、逸泥に
伴う掘屑の地層中への逸失や坑径拡大を考慮した地上への回帰掘屑量の実測データとのマッチン
グによるモデルパラメータの調整を行っている。 
 第 5 章では、パラメータ調整を行ったモデルを用いて、掘削泥水の循環流量と空気混合量を変
数とした感度解析ケーススタディを行っている。先行研究から導かれた掘屑運搬効率の評価基準
に基づき、掘削泥水の循環流量と空気混合量の最適化を図るとともに掘進率や必要な泥水ポンプ
能力についても考察している。 
 第 6 章は結論であり、本研究で得られた知見を総括し、推奨される地熱井掘削の操業条件を提
示している。具体的には、パカ地熱フィールドでは、空気混合量を 700 scfmとして泥水循環流量
を従来の 1500 l/min から 1800 l/min に増加させることで、従来の掘削実績値の 2.5 倍の掘進速
度での掘削が可能であり、掘管の付け替え時のザク上げ循環時間も 45分から 30分に短縮できる
ことを示している。 
 以上のように、本論文では、ケニア共和国パカ地熱フィールドをモデルとして、最適な掘進率
を達成するための効果的なホールクリーニングを行える空気混合泥水の水と空気の流量の最適な
組み合わせをシミュレーションにより推定した。同時に、掘削現場においてデータ計測・モニタ
リングを行い、掘削時の掘屑運搬挙動をシミュレーションすることによって地熱井掘削操業条件
の最適化を図ることが重要かつ有効であることを実証したものである。ここで得られた知見は、
有望な地熱地帯の開発が続いているケニア共和国大地溝帯での空気混合泥水を使用した地熱井掘
削の効率向上に資するだけでなく、当該地熱フィールド以外での地熱開発の促進にも大いに貢献
するものである。 
 
 
論文審査結果の要旨 
 
 本学位請求論文は、ケニア共和国の大地溝帯内に位置するパカ地熱フィールドで新規に進めら
れている地熱開発において、坑内の掘屑運搬効率の改善により地熱井掘削効率の向上を図ること
を試みたものである。 
 第 1 章は序論であり、地熱井掘削に伴う技術的課題を明確にし、本研究の目的について述べて
いる。地熱井掘削の時間解析によれば総掘削時間の20%以上が非生産時間であり、そのうちの50%
以上を占める高トルク・ドラグや抑留、坑壁不安定、逸泥といった坑内トラブルの多くはホール
クリーニングすなわち掘屑運搬の不良に起因している。掘削時の坑内掘屑運搬挙動のモデル化お
よび数値シミュレーションを行い、掘屑運搬効率を改善することで坑内トラブルを回避できる最
適な地熱井掘削操業条件を見出すことが本論文の目的である。 
 第 2 章では、先行研究の文献調査をまとめており、掘屑運搬効率を改善するためには、単に泥
水循環流量を増加するだけでなく流動圧力損失や掘進率についても同時に考慮する必要があるこ
とを指摘している。また、ケニア共和国でこれまでに開発が進められてきたオルカリアおよびメ
ネンガイの両地熱フィールドでの地熱井掘削実績との比較に基づいて、本論文が対象とするパカ
地熱フィールド固有の課題の特定を行っている。 
 第 3 章では、本論文の研究手法について述べている。まず空気混合泥水を使用した掘削を仮定
した気固液 3 相の 1 次元非定常坑内流動モデルの構築および数値シミュレーション手法について
解説している。次にパカ地熱フィールドで掘削された PW-03B坑井の詳細諸元、掘削操業条件お
よび現場にて実際の掘削中に収集した回帰掘屑量などのデータの計測手法についてまとめている。 
 第 4 章では、PW-03B 坑井の 12-1/4 インチ坑径の約 300～1100 m の深度区間を掘削したとき
の掘屑運搬挙動シミュレーションの結果をまとめている。空気混合泥水を用いた掘削時の掘屑運
搬挙動が適切にモデル化できていることを確認するとともに、単相の水系泥水を使用した場合よ
りも空気混合泥水を用いた場合のほうが坑内の掘屑堆積量がおよそ 1/10 に低減されることが示
されている。また、逸泥に伴う掘屑の地層中への逸失や坑径拡大を考慮した地上への回帰掘屑量
の実測データとのマッチングによるモデルパラメータの調整を行っている。 
 第 5 章では、パラメータ調整を行ったモデルを用いて、掘削泥水の循環流量と空気混合量を変
数とした感度解析ケーススタディを行っている。先行研究から導かれた掘屑運搬効率の評価基準
に基づき、掘削泥水の循環流量と空気混合量の最適化を図るとともに掘進率や必要な泥水ポンプ
能力についても考察している。 
 第 6 章は結論であり、本研究で得られた知見を総括し、推奨される地熱井掘削の操業条件を提
示している。具体的には、パカ地熱フィールドでは、空気混合量を 700 scfmとして泥水循環流量
を従来の 1500 l/min から 1800 l/min に増加させることで、従来の掘削実績値の 2.5 倍の掘進速
度での掘削が可能であり、掘管の付け替え時のザク上げ循環時間も 45分から 30分に短縮できる
ことを示している。 
 以上のように、本論文は、掘削現場においてデータ計測・モニタリングを行い、掘削時の掘屑
運搬挙動をシミュレーションすることによって地熱井掘削操業条件の最適化を図ることが重要か
 
つ有効であることを実証したものである。ここで得られた知見はケニア共和国大地溝帯での空気
混合泥水を使用した地熱井掘削の効率向上に資するだけでなく、当該地熱フィールド以外での地
熱開発の促進にも大いに貢献するものである。 
 よって、本論文は博士（工学）の学位請求論文として合格と認められる。 


Modelling of Geothermal Well Cuttings Transportation during Drilling: A Case Study of Well PW-03B in Paka Geothermal Field, Kenya

竹之下, 真一

氏  名 ・（本籍）     竹之下 真一（鹿児島県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1109 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 3 月 22 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 長谷川 仁志 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  中山 勝敏 教授    及川 沙耶佳 教授 
Scale Development for “Great Research Mentors” and Its Relationship to 
Mentees’ Psychological Burnout in Young Physician Researchers 
（若手医師研究者における「優れた研究メンター」の尺度開発とメンティー
の心理的バーンアウトとの関係） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Scale Development for “Great Research Mentors” and Its Relationship to 
Mentees’ Psychological Burnout in Young Physician Researchers 
（若手医師研究者における「優れた研究メンター」の尺度開発とメンティーの心理
的バーンアウトとの関係） 
申請者氏名 竹之下 真一 
 
 
 
研  究  目  的 
 
日本の深刻な医師不足が長期化している現状では、短期間に医師研究者を増やすこ
とは現実的ではなく現状のリソース活用が必須である。その中でも、若手医師研究
者の育成において研究メンターの役割は重要である。そこで本研究では、1）よき
研究メンターの特性を測定する尺度を開発し、2）開発した尺度の妥当性を検証す
ることを目的に、競争的研究助成金を獲得した若手医師研究者達におけるメンティ
ーの心理的バーンアウトとの関連を検証した。 
 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は 2015 年に、2014 年から 2015 年の間に新規の若手科学研究助成金を獲
得した医師研究者 258 人を対象に自記式アンケート調査をおこなった。優れたメン
ターの尺度開発に際して、著者達は医師、研究者、看護師などの医療従事者からな
るタスクチームを構成し、研究メンターの特性に関する 35 項目のアンケートを作
成した。この項目を対象者に 5 段階で回答してもらった。なお、本調査においては
メンターを、特定の専門研究分野において、メンティーを指導する経験や知識が豊
富な人と定義した。参加者に 2 人以上のメンターがいる場合は、本研究の時点で主
要な研究メンターの特定をお願いした。 
アンケート調査ではメンティーに関する項目（年齢、性別、労働条件、研究タイプ、
研究メンターの有無、配偶者の有無、診療科、勤務先の種類、1 週間の勤務時間、
医師経験年数、医学博士の有無、認定医の有無、フェローシップ修了の有無）、メ
ンターに関する項目（性別、所属、面談頻度、メンターとメンティーの関係性）、
現在のメンターに対する満足度、Copenhagen Burnout Inventory 等を質問した。 
優れた研究メンターの尺度開発は因子分析を用いて行った。開発した尺度のどの特
性が、Copenhagen Burnout Inventory で測定した心理的バーンアウトレベルの低
下と関連するかを単変量解析および多変量線形回帰モデルを用いて解析をおこな
った。 
 
 
研  究  成  績 
優れた研究メンターの尺度開発はバリマックス回転を用いた因子分析で行い、16
項目からなる 3 つの因子が見出された。3 つの因子は、「良好な信頼関係の構築」
（6 項目、Cronbach alpha=0.889）、「研究におけるメンターシップ」（6 項目、α＝
0.853）、「確立された権威あるメンター」（3 項目、α＝0.882）とした。 
バーンアウトとの関連については単変量解析および多変量線形回帰モデルによる
解析を行った。多変量線形回帰モデルの解析結果、「研究におけるメンターシップ」
は、個人的バーンアウト（β＝-6.25、p＝0.014）および仕事に関連するバーンア
ウト（β＝-4.76、p＝0.029）と逆相関し、「良好な信頼関係の構築」は、患者に関
連するバーンアウト（β＝-4.91、p＝0.014）と逆相関することが示された。 
 
 
結    論 
 
本研究では、若手医師研究者における研究メンターの尺度開発を行い、15 項目か
ら成る 3 つの因子が抽出された。高い Cronbach alpha より信頼性（reliability)
が、バーンアウトとの高い相関より併存的妥当性（concurrent validity）が得ら
れたと考えられた。 
学 位 （博士―甲）論文審査結果の要旨 
  
 
 
Scale Development for “ Great Research Mentors” and Its Relationship to 
Mentees’ Psychological Burnout in Young Physician Researchers  
 
（若手医師研究者における「優れた研究メンター」の尺度開発とメンティーの心理  
的バーンアウトとの関係） 
 
 
主 査 長谷川 仁志 
申請者 竹之下 真一 
 
 
要旨 
著者の研究では、 優れた研究メンターの特性を測定する尺度を開発し、 開発し
た尺度の妥当性を検証することを目的に、競争的研究助成金を獲得した若手医師研
究者達におけるメンティーの心理的バーンアウトとの関連を検証している。  
2014 年から 2015 年の間に新規の若手科学研究助成金を獲得した医師研究者
258 人を対象に自記式アンケート調査をおこなった。医療従事者からなるタスク
チームにより研究メンターの特性に関する  35 項目のアンケートを作成し、対象
者から 5 段階で回答を得ている。それでは、メンティーに関する項目（年齢、性
別、労働条件、研究タイプ、  研究メンターの有無、配偶者の有無、診療科、勤務
先の種類、  1 週間の勤務時間、  医師経験年数、医学博士の有無、認定医の有無、
フェローシップ修了の有無）、メンターに関する項目（性別、所属、面談頻度、メ
ンターとメンティーの関係性）、  現在のメンターに対する満足度、  Copenhagen 
Burnout Inventory 等を質問した。 優れた研究メンターの尺度開発は因子分析を
用いて行い、開発した尺度のどの特性が Copenhagen Burnout Inventory で測定
した心理的バーンアウトレベルの低下と関連するかを単変量解析および多変量線
形回帰モデルを用いて解析した。  
優れた研究メンターの尺度開発はバリマックス回転を用いた因子分析で行った。 
16 項目からなる「良好な信頼関係の構築」 （  6 項目、Cronbach alpha=0.889）、
「研究におけるメンターシップ」（  6 項目、α＝  0.853）、「確立された権威あるメ
ンター」（  3 項目、α＝  0.882）3 つの因子が見出された。 バーンアウトとの関連
について多変量線形回帰モデルの解析結果、「研究におけるメンターシップ」  は、
個人的バーンアウト（β＝  -6.25、  p＝  0.014）および仕事に関連するバーンアウ
ト（β＝  -4.76、p＝  0.029）と逆相関し、「良好な信頼関係の構築」は、患者に関連
するバーンアウト（β＝  -4.91、 p＝  0.014）と逆相関することが示された。「確立
された権威あるメンター」は、相関を示さなかった。  
１） 斬新さ 
過去の研究では、優れたメンターとメンティーの間の良好な関係を構築するため
の潜在的な重要な要因を質的に明らかにしているものがあるが、どの因子が優れた
メンターになるために必要なのかを定量的なデータを使用して示している研究は
なかった。本研究は、メンティーから収集した定量的なデータを使用してチェック
リストを開発した初めて検討しており斬新な研究である。  
 
２） 重要性 
「良好な信頼関係の構築」および「研究におけるメンターシップ」のスコアは、
心理的なバーンアウトの低いレベルと関連していることを示した。優れた研究メン
ターの特性を測定するチェックリストは、現在アカデミアで働いているメンターと
メンティーにとっての自己モニタリングツールとして実装でき、メンティーの心理
的な健康に肯定的な影響を与えるメンターの特性を理解し、メンター-メンティー
関係に何が不足しているかを評価するために利用できること、将来のメンターとな
る個人はメンティーの心理的なバーンアウトを防ぐために必要な重要なメンター
の特性を知るためにこのチェックリストを参照できることなど、将来の研究充実に
向けて、本研究の重要性は高い。 
 
３） 研究方法の正確性 
 本研究の評価は、いずれも確立された方法であり、正確に統計解析している。 
 
 
４） 表現の明瞭さ 
 これまでの課題の解決するための研究目的、方法、結果、考察、さらには研究結
果解釈の留意点を簡潔、明瞭に記載している。 
  
 
 
以上述べたきたように、本論文は学位を教授するのに十分値する研究と判定され
た。 


Scale Development for “Great Research Mentors” and Its Relationship to Mentees’ Psychological Burnout in Young Physician Researchers

渡辺, 圭介

氏  名 ・（本籍）     渡辺 圭介（宮城県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1119 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 大森 泰文 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  松村 欣宏 教授    水野 大 准教授 
Genetic ablation of PDK4 gene enhances recovery from hyperoxic lung 
injury: insights into antioxidant and inflammatory mechanisms 
（PDK4 遺伝子の欠損は高酸素性肺障害からの回復を促進する：抗酸化と炎
症性メカニズムへの洞察） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Genetic ablation of PDK4 gene enhances recovery from hyperoxic lung injury: 
insights into antioxidant and inflammatory mechanisms 
（PDK4 遺伝子の欠損は高酸素性肺障害からの回復を促進する：抗酸化と炎症性
メカニズムへの洞察）  
 
申請者氏名 渡辺 圭介 
 
 
 
研  究  目  的 
 
 気管支肺異形成症（BPD）は機械的人工呼吸や酸素吸入療法を受けた未熟児にし
ばしば合併し、神経発達や医学的転機の不良と関連する。超未熟児の長期予後の
改善とともに BPD の発生率は増加傾向にあり、BPD 発症の危険因子の特定は効果的
な予防・治療戦略にとって重要である。 
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDK）はヒトおよびげっ歯類で 4 種類のアイソザ
イム（PDK1、2、3、4）が同定されている。PDK4 はピルビン酸デヒドロゲナーゼ活
性を阻害することでトリカルボン酸サイクルへのピルビン酸流入を制御し、細胞
のエネルギー代謝をミトコンドリアでの酸化的リン酸化から細胞質での解糖系へ
とシフトさせる。さらに PDK4 は炎症カスケードにおいて重要な NF-κB と TNF シ
グナル伝達経路に影響を与えることにより、細胞増殖とアポトーシスを調節する。
基礎研究により急性肺傷害における PDK4 の関与が明らかにされている。 
今回の研究では PDK4 遺伝子の欠損が新生仔マウスにおける高酸素性肺傷害を軽
減できるかどうかを調べることを目的とした。 
 
 
研  究  方  法 
 
PDK4 ノックアウト（KO）マウスと野生型（WT）マウスの新生仔を室内気群と高
濃度（95% ）酸素群にランダムに割り付け、高濃度酸素曝露は 96 時間行い、以降
は室内気で飼育した。日齢 4、日齢 14 の時点でそれらの肺を摘出した。それぞれ
の肺組織において、① HE 染色、エラスチン染色を用いた組織学的な検討、②
Cytometric Bead Array（CBA）法を用いた炎症性サイトカイン（IL-6、IL-10、IL-12、
TNF-α、INF-γ、MCP-1）のタンパク発現レベルの定量、③リアルタイム PCR 法を
用いた PDK4, IL-6, MCP-1 遺伝子発現レベルの定量を行った。いずれにおいても
出生時から室内気下で飼育したマウスをコントロールとした。 
 
 
研  究  成  績 
 
高濃度酸素曝露を受けた新生仔マウスでは KO 群、WT 群でともに日齢 4 の段階で
肺胞発達の障害が生じていた。WT 群では日齢 14 の時点でもこの障害が持続してい
た。KO 群では日齢 14 の時点で平均肺胞径（Lm）の回復と二次中隔の増加がみられ、
肺胞発達の改善を認めた。 
CBA 法を用いた評価では、高濃度酸素曝露後を受けた日齢 4 の KO 群の肺組織で
は MCP-1 の発現量が有意に増加し、一方で WT 群の肺組織では IL-6 の発現量が有
意に増加していた。リアルタイム PCR 法での評価においても KO 群では MCP-1 mRNA
の発現量が増加し、WT 群では IL-6 mRNA の発現量が増加しており、日齢 14 の時点
で発現量に有意差はみられなかった。これらの変化は一過性で日齢 14 の時点では
持続していなかった。WT 群の日齢 4 での肺組織では PDK4 mRNA 発現レベルが有意
に増加しており、この変化は一過性で日齢 14 での肺組織では有意差はみられなか
った。 
 
 
結    論 
 
今回の検討では新生仔 PDK4 KO マウスが WT マウスに比べて高酸素性肺障害から
の優れた回復を示すことを明らかにした。この回復効果は PDK4 欠損による抗酸化
活性および抗炎症活性の促進によって生じ、炎症性サイトカインである IL-6 およ
び MCP-1 の調節が重要な役割を果たしていると考えられた。これらの変化による
長期的な影響や詳細な機序の解明により新生児の肺機能の予後の改善につながる
可能性がある。 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：  大森泰文     
 
申請者：  渡辺圭介     
 
 
論文題名： Genetic ablation of PDK4 gene enhances recovery from hyperoxic lung injury: 
Insights into antioxidant and inflammatory mechanisms  
（和訳）PDK4遺伝子の欠損は高酸素性肺障害からの回復を促進する：抗酸化と
炎症性メカニズムへの洞察  
 
要旨 
 気管支肺異形成症（BPD）は未熟児に対する機械的人工呼吸や酸素吸入療法により発症す
ることの多い疾患であり，予防や治療の戦略を構築するためにリスク因子を特定することは
重要である。そのような危険因子候補の1つとして，pyruvate dehydrogenase kinase isoform 
4 (PDK4)が提唱されている。PDK4 は pyruvate dehydrogenase の活性を抑制することでク
エン酸回路を阻害，解糖系依存のATP産生を誘導する。本研究ではPDK4ノックアウト（KO）
マウスの新生仔を高濃度酸素環境下におくことで，肺にどのような変化がもたらせるのか，
ヒト BPD の病態が再現されるのかについて検討した。PDK4 KO および野生型(WT)マウス
の新生仔を 4 日間高濃度酸素(95%O2)下もしくは通常室内気で飼育し，その後 10 日間，室内
気で飼育を継続した。日齢 4 および 14 で肺を摘出し，組織学的に観察するとともに，肺に
おける炎症性サイトカインのタンパクおよび mRNA の発現量を解析した。高濃度酸素下 4
日で KO 群も WT 群も同程度に肺胞発達障害がみられた。その後，室内気で 10 日間飼育し
続けたところ，KO 群は正常レベルに肺胞発達が回復したが，WT 群は肺胞発達障害が遷延
した。また，高濃度酸素下 4 日の時点では，KO 群の肺で MCP-1 の，WT 群の肺で IL-6 の
タンパクおよび mRNA 発現量が有意に上昇していたが，室内気にして 10 日後には，これら
因子の発現量に有意差は見られなくなった。さらに WT 群の肺の PDK4 mRNA は高濃度酸
素で発現が誘導されたが，室内気で 10 日間飼育を継続したところ，発現量は元の値に戻っ
た。これらの結果は，PDK4 が高濃度酸素により生じた肺胞発達障害の回復を遅延させるこ
と，これに IL-6 が関連する炎症反応が関与していること，逆に PDK4 の欠損により MCP-1
が関連する抗酸素化反応が肺胞発達障害の回復を促進することを示唆している。 
 
 本論文の斬新さ，重要性，実験方法の正確性，表現の明瞭さは以下の通りである。 
１) 斬新さ 
 BPD の病態やその機序，またその治癒過程に関しては，検体採取の困難さにより病理学的
解析が進んでいなかった。今回，PDK4 KO マウスを使用することで，高濃度酸素環境によ
る肺胞発達障害の遷延化がPDK4により増悪することを見出したことは，新しい発見であり，
BPD 解明にとって一筋の光となっている。 
２）重要性 
 未熟児の生命を維持するために必要な機械的人工呼吸や酸素吸入療法は，他方で BPD を
引き起こし，出生後の 10～20 年という長期にわたりその後遺症に悩まされる状況を生んで
しまう。しかしながらその病態には不明な点が多く，予防や治療法が確立していない現状が
あり，本研究の結果は非常に重要な知見と考えられる。 
３）研究方法の正確性 
 十分数の戻し交配を経ることで遺伝的に安定化した KO マウスを使用している。様々な動
物実験，分子生物学的・生化学的実験は正しく対照を取りながら，また再現性を検討しなが
ら進めており信頼がおける。実験方法も，既に確立された信頼のある方法をとっている。い
ずれのデータに関しても統計学的検討を加えられており，客観的な評価法で，正確性がある
と考えられる。 
４）表現の明瞭さ 
 研究の目的，方法，結果に関して詳細かつ簡潔に記載されている。また，可能性のある多
くの解釈を公正に扱い，論理的な考察を展開している。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 


PDK4遺伝子の欠損は高酸素性肺障害からの回復を促進する：抗酸化と炎症性メカニズムへの洞察

佐藤, 保奈実

氏  名 ・（本籍）     佐藤 保奈実（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1123 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 清水 宏明 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  三浦 昌朋 教授    後藤 明輝 教授 
Prognostic impact of peripheral blood WT1 mRNA dynamics in patients 
with acute myeloid leukemia treated with venetoclax combination 
therapy 
(急性骨髄性白血病のベネトクラクス併用療法における末梢血 WT1 mRNA
動態の予後への影響) 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
論 文 題 目 
（論文題目の和訳） 
 
Prognostic impact of peripheral blood WT1 mRNA dynamics in patients with 
acute myeloid leukemia treated with venetoclax combination therapy 
(急性骨髄性白血病のベネトクラクス併用療法における末梢血 WT1 mRNA 動態の予
後への影響) 
 
申請者氏名 佐藤 保奈実 
 
 
研  究  目  的 
 
強力化学療法の適応とならない急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia:AML)は予後不
良であるが、BCL-2 阻害薬のベネトクラクス(VEN)とアザシチジン(AZA)または低用量シタラ
ビン(LDAC)の併用療法の登場により予後は改善している。 
先行研究で VEN+AZA 療法後の測定可能残存病変(measurable residual disease:MRD)陰性
が、良好な全生存期間 (overall survival:OS)と関連すること(HR 0.285)が示された。一方、
同研究の MRD 評価方法は骨髄を用いたフローサイトメトリー解析であり、MRD 評価に骨髄検
査が必要であること、VEN 併用療法後はしばしば骨髄が低形成であること、10-3 レベルまで
の深度の MRD しか評価できないこと、フローサイトメトリーによる MRD 解析手法は標準化さ
れていないことなど様々な課題があった。 
Wilms' tumor gene 1(WT1)は小児腎ウィルムス腫瘍の腫瘍抑制遺伝子として当初同定され、
その後約 90%の AML 患者で WT1 が過剰発現していることが判明し、AML における普遍的な MRD
マーカーとしての有用性がいくつか報告されている。 
前述の VEN 併用療法後の MRD 評価の課題を踏まえ、我々は末梢血 WT1 mRNA 動態が VEN 併用
療法で治療された AML の予後予測として有用であるか前向き観察研究で探索した。 
 
 
 
研  究  方  法 
 
当院を含む県内の関連病院で AML と診断され、主治医判断で VEN 併用療法の治療が選択さ
れ、治療前後に末梢血 WT1 mRNA を評価できた未治療または再発/難治 AML 患者を解析対象と
した。VEN 併用療法は 28 日を 1 サイクルとした。病勢増悪、再発またはあらゆる原因による
死亡のいずれかをイベントと定義した。OS は初回 VEN 投与日から死亡日まで、無イベント生
存期間(event-free survival:EFS)は初回 VEN 投与日からいずれかのイベント発生日までと
した。 
 
研  究  成  績 
 
2021 年 6 月から 2022 年 9 月までの期間で 33 症例(未治療 AML が 14 例、再発・難治性 AML
が 19 例)が解析対象となった。年齢中央値は 73 歳(範囲 39-87 歳)、30 例(91%)で AZA が併用
され、3 例(9%)で LDAC が併用された。治療サイクル数の中央値は 5(範囲 1-14 サイクル)、
観察期間中央値は 211 日(範囲 60-536 日)であった。全患者の OS 中央値は 334 日(95%CI 210-
482)、最善奏功としての完全寛解(complete remission:CR)/血球数回復が不完全な完全寛解
(CR with incomplete hematologic recovery:CRi)達成率は 59%であった。治療前の末梢血 
WT1 mRNA 値の中央値 3900 コピー/μgRNA(範囲 190-77000)で 2 群に層別化しても OS に有意
差は認めなかったが、治療後の末梢血 WT1 mRNA の最小値である中央値 690 コピー/μgRNA
で 2 群に層別化すると WT1 mRNA が低い群(n=16)で WT1 mRNA が高い群(n=17)より有意に OS が
良好であった(OS 中央値 482 日 vs 210 日、p=0.004)。 
VEN 併用療法を病勢増悪まで継続した患者(n=25)を対象に解析したところ、VEN 併用療法 2
サイクル目終了時までの治療後末梢血 WT1 mRNA が治療前より 1log 以上減少した患者(n=9)
は減少しなかった患者(n=12)と比べて OS および EFS が有意に良好であった(OS 中央値 482 日 
vs 237 日、p=0.049 および EFS 中央値 270 日 vs 125 日、p=0.02)。また、治療後に WT1 mRNA
が陰性化した患者(n=8)は陰性化していない患者(n=17)と比較して OS および EFS が有意に良
好であった(OS 中央値 482 日対 256日、p=0.02 および EFS 中央値 未到達 vs 150 日、p=0.005)。
多変量 Cox 比例ハザード回帰分析により、これら 2 つの因子が EFS の独立した予後因子であ
ることが示された(それぞれ HR 0.26、p=0.024、HR 0.15、p=0.013)。 
CR/CRi を達成した 15 例において、WT1 mRNA 値が治療後に 100 コピー/μgRNA 未満を維持
していた患者(n=5)では EFS が有意に良好であり(中央値未到達 vs 180 日,p=0.009)、CR/CRi
群においても WT1 mRNA 定量は MRD として有用であった。また、WT1 mRNA 値とイベント発生
の関連を時系列で評価できた 8 症例全例でイベント発生に先行して WT1 mRNA 値の上昇を認
めた(WT1 上昇からイベント発生までの期間は中央値で 49 日)。 
 
 
 
結    論 
 
VEN 併用療法で治療中の AML 患者における末梢血 WT1 mRNA 動態が予後予測として有用で
あることを初めて報告した。末梢血 WT1 mRNA 値の治療後早期の変動、治療後の最低値、治療
後の動態のいずれの時点においても末梢血 WT1 mRNA 定量が VEN 併用療法の良好な OS、EFS
およびイベント発生と関連することが示され、末梢血を用いて簡便に評価できる点からも有
用な MRD マーカーである。 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：清水 宏明 
 
申請者：佐藤 保奈実 
 
論文題名：Prognostic impact of peripheral blood WT1 mRNA dynamics in patients with 
acute myeloid leukemia treated with venetoclax combination therapy (急性骨髄性白血病
のベネトクラクス併用療法における末梢血 WT1 mRNA 動態の予後への影響) 
 
要旨 
 強力化学療法の適応とならない急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia:AML)に対す
る BCL-2 阻害薬のベネトクラクス(VEN)とアザシチジンまたはシタラビンの併用療法（以下
VEN 併用療法）の予後改善効果が報告されているが、その効果を予測あるいは判定する簡便
な方法は確立されていない。そこで本研究では、約 90%の AML 患者で Wilms' tumor gene 
1 (WT1)が過剰発現していることから、末梢血 WT1 mRNA 動態が VEN 併用療法で治療さ
れた AML の予後予測として有用であるか前向き観察研究を行った。 
 28 日を 1 サイクルとして VEN 併用療法を行った 33 症例(未治療 AML が 14 例、再発・
難治性 AML が 19 例)において、治療後の末梢血 WT1 mRNA 最小値が低い群(n=16)で、高
い群(n=17)より有意に OS が良好であった(OS 中央値 482 日 vs 210 日、p=0.004)。また、
VEN 併用療法 2 サイクル目終了時までの治療後末梢血 WT1 mRNA が 1 log 以上低下する
ことや、治療後の WT1 mRNA 陰性化は予後良好因子であった。以上より、VEN 併用療法
中の様々な時期において、末梢血 WT1 mRNA 動態が予後予測として有用であることが明ら
かになった。 
 
 以下、本研究の評価を述べる。 
１) 斬新さ 
 これまで VEN 併用療法の予後予測法として骨髄を用いたフローサイトメトリー解析の報
告があったが、侵襲性や普遍性の点で問題があった。今回、AML 患者で WT1 が過剰発現し
ていることに着目し、末梢血 WT1 mRNA での予後予測を試みた点が本研究の斬新な点であ
り、今回その有用性が初めて明らかとなった。 
 
２）重要性 
 AML は成人で最も多い白血病であり患者数も多いが、高齢者などでは強力な寛解導入療
法の適応にならないことも多い。こうした患者に対する治療として本邦では、2021 年に VEN
併用療法が可能となった。適切に治療を実施するうえで治療効果や予後予測のマーカーは必
須であるが、本研究で有用性が示された末梢血 WT1 mRNA 動態は、これまでの侵襲的で標
準化されていない方法に代わる可能性がある点で、臨床的重要性が大きい。 
 
３）研究方法の正確性 
 対象症例の選定方法、VEN 併用療法の実施、末梢血 WT1 mRNA の測定とデータの統計
解析など、研究方法は正確で適切である。また、結果の解釈は過不足なく、特に、治療後の
末梢血 WT1 mRNA 最小値の高低が予後予測に有用なだけでなく、治療途中（2 サイクル目
終了時）での 1 log 以上低下という動態が有用であることを示したことは、副作用も少なく
ない同療法を、病状に合わせて調整できる可能性を示唆している。 
 
４）表現の明瞭さ 
 論文中に使用された用語は明確に定義され、方法の表現も紛れがなく追試可能な明瞭なも
のとなっている。研究結果や考察においても、末梢血を用いた低侵襲な方法であることや、
治療経過中の様々な時期で予後予測可能であることなどを、これまでの文献的知見とも照ら
し、簡潔明瞭に過不足なく述べている。 
 
 以上より，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


急性骨髄性白血病のベネトクラクス併用療法における末梢血WT1 mRNA動態の予後への影響

張, 磊

磁気デバイス統合型モータの特性算定に関する研究

五十嵐, 駿

氏  名 ・（本籍）     五十嵐 駿（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1111 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 3 月 22 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 中永 士師明 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  沼田 朋大 教授    新山 幸俊 教授 
Teriparatide and etelcalcetide improve bone, fibrosis, and fat parameters 
in chronic kidney disease model rats 
（慢性腎臓病モデルラットの骨，線維化，脂肪パラメーターに対するテリパ
ラチドとエテルカルセチドの併用効果） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Teriparatide and etelcalcetide improve bone, fibrosis, and fat parameters 
in chronic kidney disease model rats 
 
慢性腎臓病モデルラットの骨，線維化，脂肪パラメーターに対する  
テリパラチドとエテルカルセチドの併用効果 
 
申請者氏名 五十嵐 駿 
 
 
研  究  目  的 
 
続発性骨粗鬆症の原因疾患の一つである慢性腎臓病(chronic kidney disease; CKD)の罹患
率は高齢化により世界的に増加している． CKD では病期の進行に伴いミネラル骨代謝異常 
(CKD-mineral and bone disorder; CKD-MBD)や 二 次 性 副 甲 状 腺 機 能 亢 進 症 (secondly 
hyperparathyroidism; SHPT)を合併し更なる骨脆弱性をきたす．SHPT では副甲状腺ホルモン
(parathyroid hormone; PTH)が過剰分泌され骨吸収が亢進し骨量が減少する．CKD における
脆弱性骨折リスクは健常者の 2-14 倍と高く，骨折を起こした場合には日常生活動作の制限や
生活の質の低下のみならず死亡率の上昇まできたす．そのため CKD 患者の骨障害に対する治
療は非常に重要である．副甲状腺ホルモン薬であるテリパラチド（TPTD）は骨形成促進薬で
あり，骨粗鬆症に対する有力な治療法のひとつである．しかしながら実臨床において TPTD は
CKD や透析患者に対しては慎重投与であり，特に SHPT により PTH 分泌の亢進している場合で
は禁忌である．また，カルシウム受容体作動薬であるエテルカルセチド(EC)は PTH 分泌抑制
効果を持ち CKD-MBD や SHPT の治療に用いられる．このような背景から SHPT を伴う CKD 患者
の骨障害に対して 2 剤を併用することで有益な効果が得られる可能性があるが，これまでこ
れら 2 剤の併用効果は明らかになっていない．本研究の目的は，CKD モデルラットにおいて，
TPTD と EC の併用効果を検証することである． 
 
研  究  方  法 
 
8 週齢の雄性 Wistar ラットに 0.75%アデニン飼料を 4 週間与え CKD モデルを作製し，20 週齢
で CKD 群（溶媒投与），TPTD 群（30 μg/kg 皮下注，3 回/週），EC 群（0.6 mg/kg 皮下注，連
日），Comb 群（TPTD と EC の併用）の 4 群に分け，アデニン飼料を投与しない非 CKD コントロ
ール（Cont 群）を加えた 5 群を設定した（各群 n=9-10）．た．EC は 20 週齢から 12 週間，TPTD
は 24 週齢から 8 週間投与し，32 週齢で血中尿素窒素(BUN)，クレアチニン(CRE)，血清カル
シウム(Ca)，リン(IP)，副甲状腺ホルモン(Intact-PTH)，大腿骨の骨密度、μCT による皮質
骨領域と海綿骨領域の骨微細構造，骨強度，脛骨近位の骨と脂肪の形態計測を施行した．Cont
群と CKD 群の比較を Student t-検定で，CKD 群，EC 群，TPTD 群，Comb 群の比較を一元配置分
散分析と Post hoc 検定で統計解析し，P 値＜0.05 を有意差ありとした．  
 
 
 
 
 
研  究  成  績 
 
Cont 群と比較して CKD 群では有意に血清 BUN 値，血清 CRE 値，血清 Intact-PTH 値が高く（p 
< 0.05〜p < 0.01），大腿骨の骨密度が低く(p < 0.05)，大腿骨骨幹部の骨強度が低下し(p < 
0.05〜p < 0.01)，皮質骨と海綿骨の骨微細構造が悪化し(p < 0.05〜p < 0.01)，骨髄の線維
化率と骨代謝回転が亢進し(p < 0.05)，骨髄の脂肪量が増加した(p < 0.05).EC 群では血清
Ca 値，血清 Intact-PTH 値，皮質骨の多孔率，骨髄の線維化率，骨代謝回転が CKD 群と比較し
て有意に低かった(p < 0.05〜p < 0.01)．TPTD 群では大腿骨の海綿骨領域の骨密度，大腿骨
の皮質骨および海綿骨の強度，海綿骨の微細構造，海綿骨の骨量が CKD 群と比較して有意に
改善した（p < 0.05～p < 0.01）．Comb 群では EC 群や TPTD 群と比較して皮質骨の骨強度，
皮質骨と海綿骨の骨微細構造，骨髄の脂肪変性の改善効果が増強した（p < 0.05～p < 0.01）． 
 
 
結    論 
 
CKD モデルラットにおいて，EC と TPTD の併用は，腎機能やミネラル代謝に明らかな悪影響を
及ぼすことなく，より効果的に皮質骨厚や皮質骨強度を増加させ，皮質骨の空隙率を減少さ
せ、骨髄の脂肪変性や線維化の進行と海綿骨の構造特性の劣化を抑制した．EC の皮質骨の骨
吸収の抑制および骨代謝回転の改善作用と，TPTD の海綿骨における骨形成促進作用が効果的
に作用し，海綿骨と皮質骨の両方に良好な影響を及ぼしたと考えられた．本研究の結果は併
用療法が CKD における骨劣化を改善する上で，単独療法では達成できない有益な効果をもた
らす可能性を示している．EC と TPTD の併用療法は CKD 患者の骨脆弱性に対する新たな治療
選択肢となり得ると考えられる．  
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：中永 士師明 
 
申請者：五十嵐 駿 
 
 
論文題名： 英文 Teriparatide and etelcalcetide improve bone, fibrosis and fat 
parameters in chronic kidney disease model rats. 
（和訳）慢性腎臓病モデルラットの骨、線維化、脂肪パラメーターに対するテ
リパラチドとエテルカルセチドの併用効果 
 
 
要旨 
慢性腎臓病（CKD）においては、ミネラル骨代謝異常（CKD-MBD）や二次性副甲状腺機能亢
進症（SHPT）を合併することで、さらなる骨脆弱性をきたす。副甲状腺ホルモン薬であるテ
リパラチド（TPTD）は骨形成促進薬ではあるが、副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌亢進がみら
れる SHPT では禁忌になっている。カルシウム受容体作動薬であるエテルカルセチド（EC）は
PTH 分泌抑制効果を持ち CKD-MBD や SHPT の治療に用いられる。筆者は CKD モデルラットに
おいて、TPTD と EC の併用効果を検証した。 
TPTD と EC の併用は腎機能やミネラル代謝に明らかな悪影響を及ぼすことなく、より効果
的に皮質骨厚や皮質骨強度を増加させ、皮質骨の空隙率を減少させ、骨髄の脂肪変性や線維
化の進行と海綿骨の構造特性の劣化を抑制した。これは EC の皮質骨の骨吸収の抑制および
骨代謝回転の改善作用と TPTD の海綿骨における骨形成促進作用が効果的に作用し、海綿骨
と皮質骨の両方に良好な影響を及ぼしたと考えられた。 
TPTD と EC の併用療法が CKD における骨劣化を改善する上で、単独療法では達成できない
有益な効果をもたらす可能性を示唆するものである。 
本論文の斬新さ、重要性、研究方法の正確性、表現の明瞭さは以下のとおりである 
 
１) 斬新さ 
従来、CKD に対して慎重投与や禁忌であった TPTD を EC と併用することで、効果を検証す
るという発想自体に新奇性がある。そして、本研究により EC の皮質骨の骨吸収の抑制および
骨代謝回転の改善作用と TPTD の海綿骨における骨形成促進作用が効果的に作用し、海綿骨
と皮質骨の両方に良好な影響を及ぼすことが見出された。以上、着想、研究結果、その結果
がもたらす臨床応用への道筋などに斬新さがある。 
 
２）重要性 
 筆者は CKD モデルラットにおいて、TPTD と EC の併用療法が CKD における骨劣化を改善す
る上で、単独療法では達成できない有益な効果をもたらす可能性を示唆した。続発性罹患率
の原因疾患の一つである CKD の罹患率は高齢化により世界的に増加傾向にある。そのような
社会情勢を鑑みても、TPTD が EC との併用療法により CKD 患者でも安全に使用できることに
なれば、高齢者の自立と生活の質の維持に大きな影響を及ぼし、最終的には医療費の節減に
も繋がるであろう。そのような観点からも本研究で得られた知見は極めて重要である。 
 
３）研究方法の正確性 
 研究は適切に行われている。CKD モデルラット作成、骨の性状、強度、腎機能および腎の性
状などに対して複数の方法で多角的に評価できている。また、収集したデータに対して適切
に解析・考察が行われている。 
 
４）表現の明瞭さ 
 論文には本研究の背景、目的、評価項目、得られた結果、考察が簡潔かつ明瞭に記載され
ている。また，審査の際のプレゼンテーションも的確かつ簡潔で分かりやすく、質疑応答も
適切であった。 
 
 以上、本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 


Teriparatide and etelcalcetide improve bone, fibrosis, and fat parameters in chronic kidney disease model rats

富澤, 宏基

氏  名 ・（本籍）     富澤 宏基（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1121 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 海老原 敬 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  河野 通浩 教授    松村 欣宏 教授 
Characteristics and regulation of human eosinophil ETosis in vitro 
（好酸球 ETosis の特徴とその制御） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
論 文 題 目: Characteristics and regulation of human eosinophil ETosis  
in vitro 
（好酸球 ETosis の特徴とその制御） 
 
 
申請者氏名  富澤 宏基 
 
 
 
研  究  目  的 
 
ETosis は、Apoptosis や Necrosis とは異なるプログラムされた白血球細胞死の
一形態であり、自然免疫機構や炎症性疾患の病態と関連している。白血球は、抗菌
作用を持つ多様な蛋白質を含むクロマチン繊維を ETosis の過程で細胞外へと放出
し、細胞外トラップ（ETs）を形成する。ETosis は好中球、好酸球、好塩基球、単
球などの白血球でこれまで報告されているが、白血球間における ETosis と ETs の
構成蛋白質を比較した研究はない。本研究の目的は、好酸球 ETosis（EETosis）を
他の白血球 ETosis と比較してその特徴を明らかにし、また如何なる刺激が EETosis
を誘導するか、細胞外環境の違いが EETosis に及ぼす影響を明らかにすることであ
る。 
 
 
研  究  方  法 
 
 健常または軽度のアレルギー疾患をもつ 50 名のドナーの末梢血から、好酸球、
好中球、好塩基球、単球、リンパ球を分離した。既知の ETosis 誘導物質である PKC
活性化剤である PMA、またカルシウムイオノフォアである A23187 で 180 分間白血
球を刺激し、その細胞死の程度を SYTOX Green を用いて定量化し、抗ヒストン H1
抗体を用いて放出された ETs を蛍光免疫染色した。PMA 刺激で得られた好酸球およ
び好中球由来の ETs を回収し、DNase で ETs の構成 DNA を除去した後に、プロテオ
ミクス解析で ETs の構成蛋白質を網羅的に解析した。次に分離した好酸球を IgG、
IgA、IgE、ペリオスチン、PAF、IL-5、CCL11、IL-33、PGD2、TSLP、IFN-γで 180 分
間刺激し、EETosis の誘導刺激となり得るか細胞死を定量化することで検討した。
CCL11 と IL-5 で好酸球に共刺激を与えた際の細胞死の程度を SYTOX Green を用い
て定量し、ETs の放出や形態学的な変化を蛍光免疫染色と透過型電子顕微鏡等で観
察した。また、メディウムのアルブミン濃度と血清濃度を変えることで、細胞外環
境の違いが EETosis に与える影響を検討した。 
 
 
研  究  成  績 
 
PMA、 A23187 どちらの刺激においても、 NADPH-オキシダーゼ依存性に好酸球
ETosis と ETs 放出を誘導した。PMA は好中球にも NADPH-オキシダーゼ依存性の
ETosisを誘導したが、好塩基球、単球、リンパ球では刺激 180分後では有意な ETosis
は誘導されなかった。好酸球および好中球由来 ETs のプロテオミクス解析では、好
酸球で 997 個および好中球で 1415 個の蛋白質が同定された。好酸球 ETs では顆粒
蛋白やヒストンなどの 23 種類の蛋白質が有意に上昇しており、好中球 ETs では 118
個の蛋白質が有意に上昇していた。生理学的刺激のうち、IgA および IgG は EETosis
を誘導した。低いアルブミン濃度下では CCL11、IL-5 は単体では EETosis の弱い誘
導因子であったが、共刺激により EETosis を有意に誘導した。また CCL11、IL-5 で
共刺激することで、好酸球の核膜が崩壊し、細胞外トラップの構成成分であるクロ
マチン繊維が核外へ放出され ETosis を起こしていることを透過型電子顕微鏡で確
認した。高い血清やアルブミン濃度の条件下では、CCL11 と IL-5 の共刺激は逆に、
細胞のアポトーシスを防ぐことによって好酸球の生存を有意に延長した。 
 
 
結    論 
 
 
本研究では、EETosis の特徴とその制御について理解を深めるために、一連の in 
vitro 実験を行った。その結果、好酸球は好中球と共に ETosis を起こしやすい細
胞であり、豊富な ETs を放出すること明らかにした。またプロテオミクス解析で
ETs の構成蛋白質を網羅的に解析することで、好酸球 ETs に特異的な蛋白質を同定
した。低い血清、アルブミン濃度下では IL-5 と CCL11 の共刺激は EETosis を誘導
するが、高い血清、アルブミン濃度下では逆に細胞死を抑制し、同じ刺激であって
も細胞外環境の違いにより、細胞生存にも細胞死にもつながることが示唆された。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：海老原敬 
 
申請者：富澤宏基 
 
 
論文題名： 英文 Characteristics and regulation of human eosinophil ETosis in vitro 
（和訳）好酸球 ETosis の特徴とその制御 
 
 
要旨 
 Extracellular trap cell death（ETosis）は白血球細胞死の一形態であり、その過程で DNA
が放出され、細胞外トラップ（ETs）を形成する。ETs による粘調性の高い粘液は、好酸球
性気道炎症で臨床症状の増悪を誘導する。本研究では、1) 血球の中で ETosis を誘導しやす
い細胞を同定し、2) 好酸球と好中球の ETs に結合するタンパク質を網羅的に解析し、3)好酸
球 ETosis の誘導条件を in vitro の実験で明らかにした。血球成分のうち PMA 刺激で ETosis
を起こす細胞を検討した結果、好中球、好酸球が主な細胞であり、好塩基球にもわずかに
ETosis が誘導された。しかし、単球やリンパ球には ETosis が誘導されなかった。 好酸球と
好中球の ETs に結合するタンパク質を解析した結果、好中球でより多くのタンパク質が同定
された。CCL11 と IL-5 は、好酸球 ETosis を誘導する液性因子であり、その併用でより強い
ETosis が誘導された。しかし、血清濃度やアルブミン濃度が高いと、ETosis が減弱し、生存
とアポトーシスが誘導された。以上より、好酸球 ETosis における CCL11 と IL-5 の重要性
と低アルブミン環境の重要性が明らかになった。 
 本論文の斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭さは以下の通りである。 
 
１) 斬新さ 
 好中球と好酸球の ET 構成タンパク質を解析した報告はなく、本研究により新しい知見が
得られた。CCL11 と IL-5 の併用が ETosis を効率よく誘導すること、アルブミンの濃度でそ
の効果が変化することを初めて明らかにした。アルブミン濃度の低下は、抹消組織で起きる
ことが想定され、抹消組織における ETosis 誘導メカニズムが示唆された。 
 
２）重要性 
 好酸球性気道炎症においては、好酸球 ETs により粘調性の高い粘液栓を形成し、無気肺な
どの症状増悪を誘導するため、臨床上問題となっている。よって、好酸球 ETosis を誘導する
メカニズムが明らかにすることが出来れば、治療的アプローチが可能になる。本研究により、
CCL11 と IL-5 が好酸球 ETosis を誘導することが明らかになった。今後、好酸球 ETosis に
対して、CCL11 の受容体である CCR3 拮抗薬や IL-5 阻害薬が検討されるかもしれない。今
後の治療への可能性を示唆する研究であり、臨床的重要度が高い。 
 
３）研究方法の正確性 
 ETosis の顕微鏡的評価、電子顕微鏡による観察、ET 構成タンパク質の解析（LC-MS/MS）、
各種試薬の使用や各種試験管内実験など、統計学的に正確かつ適正に行われている。 
 
４）表現の明瞭さ 
 50 名のドナー末梢血を利用して ETosis 誘導実験を行い、好酸球と好中球における ET 構
成タンパク質を明らかにし、各試薬(PMA, TSLP, PGD2, IL-33, PAF, IFN-g, IL-5, CCL11, 
IgE, IgG, IgA)を用いて好酸球 ETosis を評価した。その研究目的、実験方法、実験結果、考
察は明瞭に記載されている。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


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