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Modulation of filamin C interactions and function by mechanical stress-induced phosphorylations
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China und die Corona-Pandemie in der Wahrnehmung der deutschen Öffentlichkeit : Analyse der Berichterstattung in der deutschsprachigen Presse
Full text linkSeit dem Ausbruch der Corona-Pandemie in Wuhan sind insbesondere im ersten Halbjahr viele Beiträge über China in den deutschen Medien erschienen, allmählich haben sie im Laufe der Zeit ihr Interesse an China bezüglich der Pandemie verloren. In dieser Dissertation wurde das Chinabild während der Corona-Pandemie in fünf deutschen Leitmedien, nämlich der FAZ, der SZ, der ZEIT, dem Spiegel und der Bild-Zeitung, untersucht. Und der Untersuchungszeitraum beginnt mit dem Ausbruch in Wuhan im Januar 2020 und endet mit den Olympischen Winterspiele in Peking im Februar 2022.
Um das Chinabild in diesen Medien herauszuarbeiten, wurden zwei Fragen auf der Grundlage der Interkulturellen Hermeneutik und der diskursanalytischen Theorien untersucht: Warum und wie Menschen kulturelle, soziale und andere Gegebenheiten anderer Länder lernen und reflektieren, und wie die deutschen Diskursstrukturen und Argumentationsmuster durch die Analyse der China-Berichterstattung in den deutschen Medien herausgearbeitet werden können. Im Kontext der deutschen China-Berichterstattung wurden auch erläutert, dass Medien die Rezipienten beeinflussen können.
Anschließend wurden zwei Analysen jeweils auf der Makro- und Mikroebene durchgeführt: In der quantitativen Analyse wurden zuerst die Beiträge mit Chinabezug in der China-Berichterstattung identifiziert, und durch tabellarische und grafische Darstellungen wurde ein statistischer Überblick über die Interessen- und Schwerpunkteverteilung, sowie die statistische Entwicklung der China-Berichterstattung sowohl in jedem einzelnen Medium als auch in allen Leitmedien herausgearbeitet und verglichen.
In der qualitativen Analyse, dem Hauptteil der Dissertation, wurden die durch die quantitative Analyse identifizierten 3248 Beiträge mit Chinabezug ausführlich analysiert. Die Positionen und Argumentationen deutscher Medien gegenüber China wurden anhand wichtiger Themenfelder durch 31 Diskursstränge detailliert präsentiert, welche darauf basieren, dass die fünf Leitmedien verschiedene Meinungen gegenüber einem gleichen Thema vertreten, und selbst das gleiche Medium oft keine einheitliche Meinung zu dem gleichen Thema vertritt. Zum Schluss wurden die problematischen Aspekte diskutiert
Die Rolle von Fraktalkin in der Aristolochiasäure-induzierten Nephropathie
No full textDie Fraktalkin (CX3CL1/R1) Achse spielt eine bedeutende Rolle in der Rekrutierung von Immunzellen in verschiedenste Organe. In dieser Arbeit untersuchten wir die Rolle von CX3CR1 exprimierenden Immunzellen in der Aristolochiasäure-induzierten Nephropathie im Mausmodell. Diese Erkrankung zeichnet sich durch eine fulminante interstitielle Inflammation, einen proximalen Tubulusepithelzellschaden sowie eine subsequente Fibrose aus. Wir konnten zeigen, dass eine bestimmte Makrophagen-Subpopulation (sog. Typ M2a Makrophagen) sowohl in vitro als auch in vivo eine CX3CL1/R1 abhängige Protektion der Nieren vermittelt
ESCRT in der Makrophageninfektion durch <em>Rhodococcus equi</em>
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Entwicklung von selektiv exprimierbaren RNA (seRNA) Molekülen und Optimierung derselben für medizinische Anwendungen
Full text linkIn weiten Bereichen ist die Behandlung von Krebs noch immer mit großen Nebenwirkungen verbunden. Daher wird an gezielteren, weniger invasiven Therapiemethoden gearbeitet. Durch den erfolgreichen Einsatz von RNA bei der SARS-CoV-2 Impfung, wird großer Aufwand betrieben, RNA auch für Krebstherapien zu nutzen. Allerdings zögen einfache mRNAs als Therapeutikum bei der Behandlung von Krebs massive Nebenwirkungen nach sich, da sie nicht nur in Krebszellen, sondern auch in gesunden Zellen aktiv sind. Daher wurde in dieser Arbeit eine neuartige, selektiv exprimierbare RNA (seRNA) entwickelt. Diese setzt sich modular zusammen aus verschiedenen bereits bekannten RNA lementen, die in der neuen Kombination eine erweiterte Funktionalität entwickeln. seRNAs beinhalten alle Elemente einer natürlichen mRNA, mit einigen zusätzlichen Modulen. Durch diese Module wird die Translation der seRNA unterdrückt. Stattdessen erfolgt die Translation über eine interne Ribosomenbindestelle (IRES), die durch Interaktion mit einem IRES-Blocker ebenfalls im Volllängen-RNA Molekül inhibiert wird. Werden nun seRNA Konstrukte in Zellen übertragen, verbleiben diese in gesunden Nicht-Zielzellen vollständig inaktiv. In Zielzellen wie Tumorzellen dagegen erfolgt eine Interaktion der seRNA über eine eingebaute Antisense-Sequenz mit einer zuvor definierten, Zielzell-spezifischen RNA. Diese Interaktion resultiert in einer dsRNA die effizient erkannt wird und einen partiellen Abbau der seRNA induziert. Die IRES innerhalb des verbleibenden Teils der seRNA wird aktiviert und zelltypspezifisch in die Lage versetzt, die kodierende Sequenz, beispielsweise ein therapeutisch aktives Protein, zu exprimieren.
In dieser Arbeit wurde der zugrundeliegende Aktivierungsmechanismus der seRNA experimentell nachgewiesen und die Funktionalität seRNA-kodierender Plasmide zunächst in vitro demonstriert. Durch Analysen der RNA Sekundärstruktur konnte dabei die spezifische Interaktion zwischen IRES-Blocker und IRES nachgewiesen werden. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurde die Wirksamkeit in einem in vivo Glioblastom Modell untersucht, wobei bereits durch einmalige Behandlung mit seRNA kodierenden Plasmiden eine Tumorremission von über 60% beobachtet werden konnte. Aufgrund insgesamt niedriger IRES-abhängiger Expressionsraten von seRNAs wurde anschließend die Transkription von seRNA kodierenden Plasmiden weiter analysiert und optimiert. Neben der Übertragung mittels Lipidnanopartikeln konnte ich in dieser Arbeit nachweisen, dass auch AAVs als virales Genübertragungsvehikel genutzt werden können, um seRNA Sequenzen zu übertragen. Hierbei bleibt die selektive Expression in Zielzellen unabhängig der eingesetzten Menge an AAVs erhalten. Da sowohl Plasmid- als auch AAV-kodierte seRNAs in der medizinischen Anwendung mit massiven Nachteilen verbunden sind, wurde durch mich die Technologie auch auf Ebene in vitro transkribierter seRNAs (IVT-seRNA) etabliert. Ihre Wirksamkeit konnte in vitro eindrucksvoll in verschiedenen Co-Kulturmodellen demonstriert werden. Weitere Optimierung der IVT-seRNA gelang durch Anwendung von translational inaktiven 5‘-Cap Strukturen und terminalen Hairpin Strukturen, die die Stabilität und Effektivität weiter erhöhen. Final konnte auch die Wirksamkeit von IVT-seRNA in einem primären Leberkrebs-Mausmodell nachgewiesen werden.
Diese Arbeit beschreibt damit die grundlegende Entwicklung, Funktionalitätsanalyse und Wirksamkeit der seRNA Expressionsplattform
Implementing a meningioma organoid platform for testing new treatment approaches
No full textMeningioma represents the most common type of brain tumor, accounting for approximately 38.3% of all cases. Despite its prevalence, severe symptoms and potential lethality in high-grade forms, current therapeutic strategies remain limited to surgery and radiotherapy. The risk of recurrency is high. Up to date there are no established pharmacological treatments available.
This thesis explores the development of meningioma organoids. Various culturing techniques were evaluated. Suspension-based methods, such as low-attachment plate cultures and the CERO bioreactor were the most effective. Those methods led to the best meningioma organoid growth in size as well as in number. The resulting organoids resembled the fresh tumor samples derived from patients. Additionally, the feasibility of establishing a meningioma organoid biobank was demonstrated by successfully generating organoids from cryopreserved tumor tissue. Drug testing using the AKT-inhibitor capivasertib and the CDK 4/6-inhibitor abemaciclib showed decreased proliferation, determined by reduced Ki-67 mRNA expression. Interestingly, capivasertib treatment led to an unexpected increase in phosphorylated GSK protein levels, suggesting complex pathway dynamics.
Overall, this work establishes a platform for meningioma organoid culture and highlights its potential as a tool for drug screening and the future development of targeted pharmacological therapies
Control of pulmonary immunity by physical exercise
No full textSedentary lifestyles combined with high caloric nutrition are widely known to severely contribute to the rise of metabolic diseases like diabetes, atherosclerosis, or obesity in recent years. While endurance training has been shown to induce the secretion of adipokines, and so-called myokines (muscle-derived cytokines), the impact of physical exercise on the host immune response in the context of bacterial or viral infections remains largely unknown. Here, we aimed to investigate the impact of voluntary wheel running (VWR), mimicking an active lifestyle, on the pulmonary immune system and to which extent a lack of exercise might affect the severity of pneumonia induced by bacterial L. longbeachae or viral influenza A virus (IAV) infection.
We observed that VWR enhanced stamina to exercise and reduced visceral adipose tissue. Moreover, VWR induced the expression of myokines and lipolysis-associated genes and decreased the number of circulating monocytes. Notably, neither acute nor long-term (2 and 8 weeks, respectively) physical exercise significantly affected the abundance or metabolism of pulmonary immune cells in healthy mice.
However, upon infection with L. longbeachae, acute physical training reduced pathogen burden, dampened anorexia-induced weight loss, and decreased the recruitment of neutrophils and monocytes to the airways. Additionally, pro-inflammatory cytokines associated with bacterial clearance, including IFN-γ & TNFα increased in the lungs of exercised mice. Notably, VWR enhanced the potential to produce TNFa in both alveolar macrophages and infiltrating monocytes early and late in infection with L. longbeachae. Furthermore, in running mice we found increased mitochondrial and glucose dependency in myeloid cells, crucial for the inhibition of pathogen replication. Our results also show that CD4+ T cells from trained animals display reduced IFN-γ production, suggesting that exercise may predominantly boost the innate immune response.
In contrast, during IAV infection, we observed significantly decreased numbers of activated type 1 helper T (Th1) cells in running mice, critical for viral clearance. However, the frequency of tetramer CD4+ and CD8+ T cells was increased, indicating higher antigen specificity of the immune response. Additionally, we found higher viral RNA content in lung tissue from exercising mice, and elevated production of pro-inflammatory cytokines including type I interferons. Moreover, we found higher expression of interferon-signalling genes in the pulmonary tissue of exercising mice. VWR increased the gene expression of Ifng in CD44+ CD4+ T cells in running mice, suggesting an enhanced capacity of CD4+ T cells to produce IFN-γ. Notably, VWR increased the expression of tissue-residency markers on CD8+ T cells.
Taken together, our results suggest that VWR might have opposing effects on pulmonary immunity during infection. Hence, we conclude that acute physical exercise might enhance protection against bacterial invasion (L. longbeachae) by specifically boosting the innate immune response. In contrast, VWR reduces Th1-mediated anti-viral responses and increases the pulmonary viral RNA content, suggesting that physical exercise might enhance the susceptibility to IAV infection. However, by boosting the adaptive IFN-γ-mediated anti-viral response, antigen-specificity, and increasing tissue residency, exercise may enhance the defence against secondary viral infections
Grundlagen zur automatischen intrinsischen metabolischen Defibrillation von ventrikulären Herzrhythmusstörungen mittels säuresensitiver Ionenkanäle
No full textDiese Studie untersucht die Möglichkeit, überexprimierte säuresensitive Kationenkanäle (ASICs) in Kardiomyozyten als Werkzeug zur selbständigen Beendigung hämodynamisch relevanter Herzrhythmusstörungen wie ventrikuläre Tachykardien zu nutzen. Die Ergebnisse legen die Grundlage für das innovative Konzept der automatisch intrinsisch metabolischen Defibrillation. Dieser alternative Methode zur Terminierung ventrikulärer Tachykardien würde keinen Einsatz implantierbarer Defibrillatoren erfordern
Enhancing Nitrogen Fertilisation Efficiency by Developing Novel Nitrification Inhibitors for a Greener Agriculture
No full textNitrogen fertilization in agriculture has serious environmental consequences, including production of the greenhouse gas nitrous oxide (N2O), pollution of groundwater with nitrate (NO3-), and river eutrophication. Nitrogen use efficiency can be increased by amending fertilizers with inhibitors to slow microbial nitrification processes, which transform ammonia to NO3-. Unfortunately, commercial inhibitors have failed to perform reliably across various agroecosystems for reasons not well understood. Using a combination of bacterial studies and soil incubations, we demonstrate here that 4-methyl-1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,3-triazole (MPT) exhibits superior nitrification inhibitory properties. Unlike the commercial reversible inhibitors, MPT acts as a mechanistic, irreversible inhibitor of the key enzyme ammonia monooxygenase, enabling effective retention of ammonium (NH4+) and suppression of NO3- and N2O production over 21 days in several agricultural soils with pH values ranging from 4.7 to 7.5. A bacterial viability stain and a suite of freshwater and terrestrial ecotoxicity tests did not indicate any acute or chronic toxicity. Real-time quantitative polymerase chain reaction (qPCR) analysis revealed an enhanced inhibitory effect of MPT on both ammonia-oxidizing bacteria and archaea. Thus, MPT outperforms currently available nitrification inhibitors and has great potential for broad application in various agricultural settings
The Role of High-Salt Diet on Melanoma Growth
No full textCutaneous melanoma is one of the most aggressive cancer types in Western countries with a rising incidence over the last decades. Treatment of early-diagnosed melanoma constitutes a good survival rate and recovery. However, melanoma is a multifaceted disease with high mutational burden that hinders novel therapeutic strategies. Another risk factor in developed countries is the excessive consumption of processed food, the so-called Western diet. This diet is characterized by high content of fat, sugar, proteins, and salt. It is widely believed that a high-salt diet (HSD) leads to sodium accumulation in the skin and modulates the immune system towards a pro-inflammatory state.
The main goal of the thesis was to investigate the influence of a HSD on cutaneous cancer growth and to identify cellular and molecular mechanisms for potential therapeutic strategies. Mice fed with HSD showed significantly less tumor volume compared to mice under a control diet. Furthermore, metastasis formation in the lung tissue was also reduced in mice under HSD. Analysis of the tumor microenvironment revealed a similar abundance of immune cells in both investigated groups. Furthermore, the distribution of immune cells in the tumor-draining lymph nodes was not altered by the increased salt intake so the role of the immune system was excluded in the HSD-mediated tumor reduction
Instead, HSD tremendously affects tumor metabolism by reducing glycolysis and oxidative phosphorylation activity. Transcriptomic analysis revealed downregulation of cell cycle and metabolism-associated pathways, and metabolomic profiling of tumor tissue confirmed downregulation of glycolysis and fatty acid metabolism. Analyzing glycolytic enzymes showed downregulation of mRNA levels in melanoma cells under HSD, strengthening the theory that excessive salt intake impairs glycolysis.
Furthermore, melanoma cells after HSD showed significant upregulation of modulators involved in the melanogenesis pathway. This activity may rather promote melanoma toward cell differentiation and result in the inhibition of cell proliferation.
In conclusion, the thesis revealed new insights into how HSD influences melanoma growth. The direct effect of HSD affects tumor metabolism and could be considered in future therapeutic approaches. Furthermore, the presented data indicate changes in melanogenesis activity in melanoma cells exposed to HSD and may explain the salt-mediated tumor reduction