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Molekularbiologische Untersuchung der Auswirkung einer pharmakologischen Connexin 43-Inhibition auf die Wirksamkeit von Temozolomid beim Glioblastom
Get PDFGlioblastome sind die häufigsten primären Hirntumoren im Erwachsenenalter und trotz multimodaler Therapiekonzepte weiterhin mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert. Charakteristisch ist die Ausbildung zellulärer Netzwerke über Gap Junctions, die maßgeblich zur Therapieresistenz beitragen. Connexin 43 stellt hierbei ein zentrales Strukturprotein dar.
In dieser Arbeit wurde untersucht, inwiefern eine gezielte Hemmung der Gap Junctions die Wirksamkeit der Standardtherapie mit Temozolomid verstärken kann. Der Blut-Hirn-Schranke-gängige Gap-Junction-Inhibitor Tonabersat führte zu einer funktionellen und morphologischen Unterbrechung der glioblastomspezifischen Zell-zu-Zell-Konnektivität und sensitivierte die Tumorzellen für den durch Temozolomid induzierten Zelltod. Die Kombinationstherapie war mit einer signifikanten Aktivierung von Zelltod-Signalwegen verbunden und zeigte synergistische zytotoxische Effekte.
Zur Aufklärung des molekularen Wirkmechanismus wurde Connexin 43 mittels CRISPR/Cas9 ausgeschaltet, wodurch zentrale Zusammenhänge zwischen Gap-Junction-Blockade und erhöhter Chemosensitivität aufgezeigt werden konnten.
Angesichts der experimentellen Ergebnisse sowie des günstigen Nebenwirkungsprofils besitzt Tonabersat das Potenzial, die derzeitige Standardtherapie des Glioblastoms klinisch relevant zu ergänzen. Die Daten legen nahe, dass die gezielte Störung der Tumornetzwerke im Glioblastom einen vielversprechenden Ansatz für die Translation in die klinische Anwendung darstellt.Glioblastomas are the most common primary brain tumors in adults and remain associated with a very poor prognosis despite multimodal therapeutic approaches. A hallmark of these tumors is the formation of cellular networks via gap junctions, which substantially contribute to therapy resistance. Connexin 43 represents a key structural protein in this context.
This study investigated whether targeted inhibition of gap junctions could enhance the efficacy of the standard therapy with temozolomide. The blood–brain barrier-permeable gap junction inhibitor tonabersat induced both functional and morphological disruption of glioblastoma-specific cell-to-cell connectivity and sensitized tumor cells to temozolomide-induced cell death. The combination therapy was associated with significant activation of cell death pathways and exhibited synergistic cytotoxic effects.
To elucidate the underlying molecular mechanism, Connexin 43 was knocked out using CRISPR/Cas9, thereby revealing key links between gap junction blockade and increased chemosensitivity.
In light of the experimental findings and the favorable safety profile, tonabersat holds the potential to clinically complement the current standard therapy for glioblastoma. The data suggest that targeted disruption of tumor networks in glioblastoma represents a promising strategy for translation into clinical application
Der Effekt der adjuvanten Wasserstoffperoxidapplikation nach Kürettage auf die Rezidivrate von Aneurysmatischen Knochenzysten
Get PDFEinleitung: Aneurysmatische Knochenzysten sind gutartige, expansiv wachsende Knochenläsionen, die vor allem Kinder und junge Erwachsene betreffen. Zu den am häufigsten durchgeführten Behandlungsmethoden zählt die Zystenkürettage mit anschließender autologer oder allogener Spongiosaauffüllung des Defektes. Zudem werden diverse Adjuvantien zur Rezidivprophylaxe verwendet. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die adjuvante Behandlung von Aneurysmatische Knochenzysten mittels Ethanol und Wasserstoffperoxid bezüglich der Rezidiv- und Komplikationsraten zu vergleichen und den Stellenwert der Kürettage im Vergleich zu anderen Verfahren darzulegen.
Material und Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Kohortenanalyse von 34 von Aneurysmatische Knochenzysten und 35 von solitärer Knochenzyste Betroffenen, die an der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie des Universitätsklinikums Bonn im Zeitraum von 2007 bis 2020 erstbehandelt wurden. Die statistische Analyse erfolgte mittels SPSS für Windows 10 (IBM Corp. Released 2019, Version 26.0, 28.0. und 30 Armonk, NY, USA). Die Gruppen wurden mit dem Chi-Quadrat Test und dem t-Test für unabhängige Stichproben analysiert. Unterschiede mit einem p-Wert kleiner gleich 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.
Ergebnis: Ethanol, verwendet als adjuvante Spülflüssigkeit nach erfolgter Kürettage, zeigte keinen signifikanten Mehrwert für die Reduktion von Rezidiven. Ebenfalls konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in Hinblick auf Operationsdauer oder Komplikationsrate festgestellt werden.
Diskussion: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die alleinige Therapie mit Kürettage und adjuvanter Spülung mit H2O2 als gleichwertig mit einer zusätzlichen Ethanolspülung anzusehen ist und stellt eine der wenigen Analysen dar, die diese Fragestellung untersuchten
Prospects of higher-order statistics in the era of next-generation galaxy surveys
Get PDFIn the last decades, the Λ cold dark matter model has been recognised as the standard model of cosmology due to its remarkable accuracy in explaining cosmological observations. The measurement of clustering signal from the large-scale structure using summary statistics like the power spectrum proved to be a useful tool in constraining the parameters of this standard model of cosmology. With the advent of upcoming next-generation galaxy surveys, which boast extensive volume coverage and high galaxy number density, the importance of higher-order statistics like the bispectrum is becoming more apparent in providing the potential for greatly improving current constraints on cosmological parameters. They also present additional computational and modelling challenges which this thesis aims to tackle. The study focuses particularly on modelling the bispectrum using the perturbation theory to enhance its role in extracting cosmological information beyond two-point statistics.
At first we present findings from testing next-to-leading order perturbation theory expansions of the matter power spectrum and the bispectrum using -body simulations, with a focus on the effective field theory (EFT) of large-scale structure. Results reveal EFT as having the largest range of accuracy (reach) among perturbation theory models, showcasing its capability to capture small-scale non-linear effects. The impact of systematic and statistical errors on the model’s reach is also explored.
Next we introduce the use of deep neural networks to model the effect of survey geometry on galaxy power spectrum and bispectrum. The models demonstrate high accuracy (better than 0.1 per cent) and computational efficiency. The only challenge in such an approach is creating training datasets for the bispectrum, which requires significant time investment. However, this step can be accelerated using massive parallelisation and should not be a challenge in practical applications.
Lastly, the performance of a perturbative galaxy bias expansion up to third order is assessed against synthetic galaxy catalogues, which replicate the survey characteristics of the next-generation Euclid spectroscopic galaxy survey. We investigate up to which scales the combination of the real-space galaxy power spectrum and the bispectrum provide unbiased estimates of the fiducial cosmological parameters, how well these parameters are constrained. From these tests, it emerges that the combination of the galaxy power spectrum and the bispectrum modelled using the galaxy bias expansion can accurately extract the cosmological parameters up to a scale of 0.18 h Mpc-1. The study also demonstrates between 2-5 times more gain in the ability to constrain the cosmological parameters by including the bispectrum data over just using the power spectrum
Hotel Taselotzin: un espacio de trabajo femenino en Cuetzalan del Progreso : Entrevista con Emilia Arroyo, miembro del proyecto Masehual Sihuamej Mosenyolchicauanij (Puebla, México), realizado y redactado por Lizeth Salazar Del Villar
No full textEn el marco del desarrollo turístico del pueblo de Cuetzalan del Progreso (Sierra Norte de Puebla, México) se formó una cooperativa de mujeres nahua-hablantes, quienes fundaron el Hotel Taselotzin el cual progresivamente ha ampliado su oferta para huéspedes, basándose en experiencias significativas a través de la valoración y respeto de la cultura nahua. Emilia Arroyo -quien trabaja en el hotel hace más de 15 años- explica en esta conversación el desarrollo económico de la cooperativa. Asimismo, se señala cómo las mujeres se ven hoy como representantes independientes de su cultura nahua, a través de proyectos de turismo sostenible o en palabras de la misma Emilia “turismo de conciencia”.Hotel Taselotzin: A Women's Work Space in Cuetzalan del ProgresoIn the context of tourism development in the town of Cuetzalan del Progreso (Sierra Norte de Puebla, Mexico), a cooperative of Nahuatl-speaking women was formed, who founded the Hotel Taselotzin. Over time, it has progressively expanded its offerings for guests, based on meaningful experiences through the appreciation and respect of Nahua culture. Emilia Arroyo, who has been working at the hotel for over 15 years, explains in this conversation the economic development of the cooperative. Likewise, it highlights how women today see themselves as independent representatives of their Nahua culture through sustainable tourism projects or, in Emilia’s own words, “conscious tourism.
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 48
No full textÄnderungsordnung der Promotionsordnung der Agrar-, Ernährungs- und Ingenieurwissenschaftlichen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vom 7. August 202
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 64
No full textPrüfungsordnung für den konsekutiven Masterstudiengang „Ernährungswissenschaften“ der Agrar-, Ernährungs- und Ingenieurswissenschaftlichen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vom 20. August 202
Sexuelle Missbrauchserlebnisse in Kindheit und Jugend : Offenbarungsverhalten Betroffener, Kontinuität der Erinnerungen und Fachkenntnisse in relevanten Berufsgruppen
Get PDFDie Arbeit untersucht den Themenkomplex des Erinnerns und Offenbarens von sexuellem Missbrauch in Kindheit und Jugend sowie den Umgang mit Verdachtsfällen. In zwei retrospektiven Onlinestudien wurden Betroffene befragt, die Erinnerungen an sexuellen Missbrauch oder unbegründete Verdachtsfälle berichteten. In Studie 1 (N = 799) berichteten 193 Teilnehmende über sexuelle Missbrauchserfahrungen und 225 über körperliche Misshandlungserfahrungen. In Studie 2 (N = 2856) berichteten 921 Teilnehmende von kontinuierlichen und 348 von diskontinuierlichen Erinnerungen an sexuellen Missbrauch, sowie 99 von unbegründeten Verdachtsfällen. Auf Grundlage der Daten wurde das Offenbarungsverhalten nach Erlebnissen sexuellen Missbrauchs und körperlicher Misshandlung verglichen, Einflussfaktoren auf das Offenbarungsverhalten sowie Reaktionen auf gezielte Nachfragen Dritter in begründeten und unbegründeten Fällen untersucht. Missbrauchserlebnisse und Offenbarungsmuster von LGBTQIA+ Personen wurden gesondert betrachtet. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf dem Vergleich kontinuierlicher und diskontinuierlicher Erinnerungen sowie Einflussfaktoren in deren Entwicklung. Die Ergebnisse zeigen, dass Verneinungen und Widerrufe selten waren. Bei Nachfragen im Verdachtsfall ist mit einer hohen Wahrscheinlichkeit von einer korrekten Antwort auszugehen. Es zeigten sich keine Unterschiede im Offenbarungsverhalten zwischen LGBTQIA+ und cis-heterosexuellen Minderjährigen. Diskontinuierliche Erinnerungen betrafen häufiger schwerwiegende Ereignisse, in der Mehrheit der Fälle fanden sich suggestive Einflüsse im Entstehungsprozess. In zwei weiteren Online-Studien wurden Fachkräfte untersucht, die im Rahmen ihrer beruflichen Tätigkeit mit Verdachtsfällen auf sexuellen Missbrauch konfrontiert werden und Gespräche bzw. Befragungen durchführen. In Studie 3 (N = 442) wurden pädagogische Fachkräfte, darunter 227 Lehrkräfte, 140 Erziehungsfachkräfte und 75 sozialpädagogische Fachkräfte, befragt. In Studie 4 (N = 141) wurden 66 Kriminalpolizeibeamt*innen, 57 Richter*innen und 18 Staatsanwält*innen befragt. In beiden Studien wurden Erfahrungen mit Verdachtsfällen, günstiges und suggestives Verhalten in Gesprächssituationen sowie Wissen und Annahmen zu (potenziell) traumatischen Erinnerungen und zur Beeinflussbarkeit des Gedächtnisses untersucht. In der Wissensabfrage zeigten sich weit verbreitete Fehlannahmen zum Traumagedächtnis mit Zustimmungsraten je nach Formulierung bis über 90 %. Zusammen liefern die Befragungsstudien mit Betroffenen ein umfassendes Bild zum Offenbarungsverhalten nach sexuellem Missbrauch und der Validität von Befragungen in Verdachtsfällen. Die Ergebnisse zu Einflussfaktoren im Entstehungsprozess diskontinuierlicher Erinnerungen und deren Konsequenzen verdeutlichen die gravierenden Auswirkungen der Verbreitung von Fehlannahmen zum Traumagedächtnis. Diese unterstreichen die Dringlichkeit der Überprüfung und möglichen Anpassung von Ausbildungsinhalten sowie gezielter Evaluationen von Fortbildungsangeboten.Sexual abuse in childhood and adolescence : disclosure patterns, continuity of memories and knowledge among relevant professional groups
The dissertation examines the topic of remembering and disclosure of sexual abuse in childhood and adolescence, as well as how to deal with suspicions of abuse. In two retrospective online studies, victims who reported memories of sexual abuse or unfounded suspicions of abuse were interviewed. In Study 1 (N = 799), 193 participants reported experiences of sexual abuse and 225 reported experiences of physical abuse. In study 2 (N = 2856), 921 participants reported continuous memories of sexual abuse, 348 reported discontinuous memories, and 99 reported unfounded suspicions. Based on the data, disclosure behavior after experiences of sexual abuse and physical abuse was compared, factors influencing disclosure behavior were examined, and reactions to specific inquiries by third parties in founded and unfounded cases were investigated. Experiences of abuse and disclosure patterns of LGBTQIA+ individuals were considered separately. Another focus was on comparing continuous and discontinuous memories and factors influencing their formation. The results show that denials and recantations were rare. When questioned in cases of suspicion, a correct answer can be assumed with a high degree of probability. There were no differences in disclosure behavior between LGBTQIA+ and cis-heterosexual minors. Discontinuous memories often concerned more serious events, and in the majority of cases, suggestive influences were found in the development process. Two further online studies examined professionals who are confronted with cases of suspected sexual abuse in the course of their professional work and conduct interviews or questioning. In Study 3 (N = 442), educational professionals, including 227 teachers, 140 childcare workers and 75 social workers, were surveyed. In Study 4 (N = 141), 66 criminal police officers, 57 judges and 18 public prosecutors were surveyed. Both studies examined experiences with cases involving suspicion of abuse, favorable and suggestive behavior in interview situations, and knowledge and assumptions about (potentially) traumatic memories and the malleability of memory. The survey revealed widespread misconceptions about the trauma memory, with over 90% agreement rates regarding unconscious repressed memory (depending on the wording). Together, the survey studies with those affected provide a comprehensive picture of disclosure behavior after sexual abuse and the validity of interviews in cases of suspicion. The results on influencing factors in the development process of discontinuous memories and their consequences illustrate the serious effects of the spread of misconceptions about trauma and memory. These underscore the urgency of reviewing and possibly adapting training content as well as conducting targeted evaluations of training programs
Untersuchungen zur Aktivitäts-Abhängigkeit panglialer Kopplung im Thalamus
Get PDFAstrozyten und Oligodendrozyten sind im Thalamus über gap junctions miteinander gekoppelt und bilden pangliale Kopplungsnetzwerke. Diese Zellnetzwerke sind von zentraler Bedeutung bei der Energieversorgung und Aufrechterhaltung neuronaler Aktivität. Eine Reduktion neuronaler Aktivität in situ führt zu einer verminderten Kopplung von Astrozyten und Oligodendrozyten im ventrobasalen Thalamus. Eine zentrale Fragestellung dieser Arbeit war, welche Connexine die aktivitätsabhängige Modulation der panglialen Kopplung im Thalamus vermitteln. Hierzu wurden die Auswirkungen des Fehlens einzelner Connexin Isoformen auf die Kopplungseffizienz panglialer Zellnetzwerke mittels Patch-Clamp-Experimenten in Mäusen untersucht. Es konnten die oligodendroglialen Connexine Cx32 und Cx47 als Hauptziele der aktivitätsabhängigen Modulation identifiziert werden.Weitere Untersuchungen konzentrierten sich auf Veränderungen der panglialen Kopplung in vivo durch Reduktion des sensorischen Inputs in thalamische Barreloide. Sensorische Deprivation durch einseitige Tasthaarkürzung (whisker trimming) führte während einer bestimmten Zeitspanne zu einer reduzierten Kopplungseffizienz der panglialen Zellnetzwerke in vivo.Die Ergebnisse heben die Interaktion und Regulation von neuronaler Aktivität mit gap junction gekoppelten panglialen Zellnetzwerken hervor und zeigen die zentrale Rolle von Oligodendrozyten im thalamischen Kommunikationsnetzwerk auf
Biopsychosocial Aspects of Pain Sensitivity
Get PDFEvery fifth person worldwide suffers from chronic pain, with immense costs for both individuals and societies. Hence, chronic pain has been claimed as a global health priority. To understand pain, research from biological, behavioural, and social sciences is necessary, with the discipline of psychology at the forefront. Interestingly, basal pain sensitivity has been found to predict chronification in postoperative pain and has been argued to be a risk factor in the transition process from acute to persistent pain. Therefore, the present dissertation aimed to advance the basic understanding of biopsychosocial aspects of pain sensitivity.
In the scope of the overarching research project, five studies have been designed, conducted, analysed, and published. Study 1 included a literature review and several meta-analyses investigating the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene, which had previously been discussed as an important pain sensitivity gene. Study 2 examined brain activity patterns during self-referential pain imaginations by means of functional magnetic resonance imaging (fMRI) and asked whether pain sensitivity and locus of control were predictors of brain activation contrasts. Study 3 reported the development and validation of a new psychological instrument to be used in pain research, the General Attitudes Towards Pain Inventory (GATPI). Study 4 made use of this questionnaire and investigated the conjunct influence of pain attitudes and reward/punishment sensitivity on subjective and laboratory measures of pain sensitivity. Study 5 finally presented data from a novel vignette design, allowing for the differential analysis of sex and gender on pain sensitivity attributions to others.
Findings suggest a role of a haplotype in the COMT gene in pain sensitivity while also implying an influence of internal locus of control and negative pain attitudes. Moreover, two clusters of participants were identified, showing distinct patterns of pain attitudes and reward/punishment sensitivity. Across six different measures, pain avoiders were found to be significantly more pain sensitive compared to pain approachers. The fMRI study further demonstrated activity in pain-related brain areas during self-referential pain imagination, although neither pain sensitivity nor locus of control were significant predictors. Last but not least, observer sex, target sex and gender, as well as ambivalent sexism towards women and gender ontological beliefs, were found to influence pain sensitivity judgments of others.
The current dissertation offers a small but nonetheless valuable contribution to basic pain sensitivity research by means of a wide range of biopsychological methods. If comprehensive longitudinal studies in the future can corroborate pain sensitivity as a risk factor for chronic pain and resolve existing causality dilemmas, the here-found results could serve to guide preventive measures. These may include school programmes, training for health care providers, and personalised pain care for at-risk patients, pursuing the common goal to reduce suffering
Essays on Monetary Policy and Financial Stability
Get PDFIf we want to understand the most severe macroeconomic disruptions, we must understand the causes of financial instability. Despite their devastating economic and social consequences, financial crises have been recurring phenomena in market economies throughout history. Preventing deep and persistent macroeconomic losses and mitigating the broader social damage they cause (Sufi and Taylor, 2022) requires a thorough understanding of why financial crises occur and what policies can effectively prevent them.
These questions came to the core of research and the policy debate following the Global Financial Crises of 2008 (Caballero, 2010). The post-2008 research agenda has provided valuable insights into the buildup, triggers, aftermath, and broader lessons of financial crises (Sufi and Taylor, 2022). However, one critical aspect remains underexplored: the connection between monetary policy and financial instability. This Dissertation brings monetary policy to the core of the financial instability debate. By employing a combination of empirical and theoretical tools and leveraging newly collected long-run data, I investigate how monetary policy contributes to creating the conditions that lead to financial instability