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Einfluss einer 6-monatigen Ausdauersport-Intervention auf das Hippocampus-Volumen und Hippocampus-abhängiges räumliches Lernen
Get PDFSportliche Aktivität, insbesondere Ausdauertraining hat nachweislich verschiedene positive Effekte auf die physische und psychische Gesundheit. Zudem gibt es Hinweise, dass Ausdauertraining Einflüsse auf die Neuroplastizität und Funktion des Hippocampus hat. In dieser Arbeit wurden 27 gesunde Proband*innen im Alter von 18-35 Jahren (14 Frauen, 13 Männer) eingeschlossen und zwei Gruppen randomisiert (10 Kontrollen, 17 Sportler*innen). Es erfolgten jeweils zur Baseline-Untersuchung sowie nach 2, 4 und 6 Monaten Laktatstufentests, MRT-Messungen des Hippocampus-Volumens, sowie neuropsychologische Testungen zur räumlichen Gedächtnisfähigkeit. Innerhalb dieses Zeitraumes absolvierte die Interventionsgruppe ein individuell festgelegtes Ausdauersportprogramm, während die Kontrollgruppe ihr vorheriges Aktivitätslevel beibehielt. In der Interventionsgruppe konnte durch das Ausdauertraining eine signifikante Steigerung der aeroben Ausdauer erreicht werden. Ebenfalls kam es zu einer Verbesserung der Fehlerrate bei der neuropsychologischen Messung des räumlichen Gedächtnisses innerhalb der Interventionsgruppe, sowie einer Steigerung der Geschwindigkeit beim Absolvieren des Tests. Das Volumen des Hippocampus zeigte sich in beiden Gruppen unverändert, wobei im Linear Mixed Effects Modell in einigen Subregionen eine signifikante Interaktion von Gruppe und Zeit bestand und somit ein Effekt der Intervention anzunehmen ist. Es zeigte sich zudem eine Assoziation zwischen der Zunahme von aerober Fitness und einer Volumenzunahme im linken Subiculum sowie einer Volumenabnahme der linken Fissura hippocampi in der gesamten Kohorte. Aus den Ergebnissen lässt sich schließen, dass durch aerobes Ausdauertraining bei jungen Erwachsenen eine Steigerung des Volumens bestimmter hippocampaler Subregionen und eine Verbesserung der räumlichen Gedächtnisfähigkeit möglich sind. Für den eindeutigen Beweis dieser Annahmen ist weitere Forschung notwendig
The Role of Histone deacetylase (HDAC) Inhibitors and Cytokine-induced Killer Cell (CIK) in Multiple Myeloma
Get PDFMultiple myeloma (MM) is a complex blood neoplasm marked by abnormal plasma cell growth due to genetic and epigenetic changes. Although treatments have improved, MM remains largely incurable, often developing resistance to drugs. Recent research focuses on histone deacetylases (HDACs), with HDAC inhibitors (HDACis) showing potential in enhancing natural killer (NK) cell effectiveness. Studies also suggest promising results with cytokine-induced killer (CIK) cell immunotherapy. The combination of HDACis and CIK cell therapy in clinical trials could potentially improve treatment outcomes for MM.
This dissertation explores the role of HDACis and CIK cell immunotherapy in MM by investigating two primary research objectives: 1) the respective roles of HDACis and CIK cell immunotherapy in the development and progression of MM; 2) the potential benefits of combining HDACis with CIK cell immunotherapy in the treatment of MM and the molecular mechanisms behind this interaction.
We examined clinically relevant HDACis (panobinostat/LBH589 and romidepsin) alongside CIK cells derived from peripheral blood mononuclear cells across diverse MM cell lines (U266, RPMI8226, OPM-2 and NCI-H929). Utilizing various in vitro methodologies, we investigated how HDACis enhance CIK cell lysis of myeloma cells through NKG2D/NKG2D ligand interactions.
The combination of CIK cells with HDACis significantly enhances their ability to kill MM cells, mainly by increasing apoptosis and altering immune signaling molecules like interferon-γ (IFN-γ) and granzyme B. HDACis also boost the expression of proteins MICA/B and ULBP2, vital for NKT cell-driven antitumor effects. These effects were confirmed by blocking the NKG2D receptor in CIK cells, which supports the synergistic action of HDACis and CIK cells in targeting MM.
Our analyses provide sufficient evidence to consider this clinically forgotten instance (HDACis-CIK cell combination) as a therapeutic priority for MM treatment. Furthermore, we suggest that NKG2D/NKG2D-ligand interactions activating NK/NKT cells may contribute to enhanced myeloma cell lysis in response to HDACis treatment by CIK cells
Der Einfluss des Unfallmechanismus auf kniegelenksnahe Frakturen
Get PDFKniegelenksnahe Frakturen stellen insgesamt eine seltene, aber aufgrund ihrer häufig schwerwiegenden und komplizierten Ausprägung eine klinisch höchst relevante Verletzung des Bewegungsapparates dar. Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob sich aus dem zur Verletzung führenden Unfallmechanismus ein bestimmtes Verletzungsmuster schlussfolgern lässt.
Ein interessantes Ergebnis dieser Untersuchung ist die Diskrepanz zwischen Unfall- und Verletzungsschwere. So war die Verletzung nicht zwangsweise schwerer, je mehr Energie bei dem Unfallmechanismus auf den Patientenkörper einwirkte. So war das Risiko, bei einem hochenergetischen Unfall eine mehrfragmentäre Typ C-Fraktur (OR=0,9) der Patella anstatt einer B-Verletzung (OR=3,51) zu erleiden, wesentlich geringer.
Ähnliche Zusammenhänge fanden sich auch bei den Tibiakopffrakturen. Hier waren bei niederenergetischen Unfällen signifikant mehr Segmente frakturiert (4,71 ± 2,138) als bei hochenergetischen Unfällen (2,25 ±0,5; p=0,042). Zur Güte der Klassifikationssysteme lässt sich festhalten, dass die Inter- und Intraraterreliabilität sowohl für die 10SK als auch für die AO-Trauma-Klassifikation mit wachsender Berufserfahrung des Untersuchers ansteigt (p=0,009). Darüber hinaus erzielten Fachärzte insgesamt ein höheres Kappa für die 10SK als für die Einordnung der Frakturen in die AO-Trauma-Klassifikation (p=0,043).
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen somit, dass die Verletzungsausprägung nicht linear mit der Unfallschwere korrelieren muss. In Bezug auf die Diagnostik und Therapie könnte diese Erkenntnis hilfreich sein, indem die Behandelnden berücksichtigen, dass auch bei einem niederenergetischen Unfallmechanismus eine nicht primär erwartbare höherwertige kniegelenksnahe Fraktur vorliegen kann. Entsprechend muss neben der klinischen Untersuchung die apparative, bildgebende Diagnostik fokussiert angewendet werden. Dies gilt insbesondere bei geriatrischen Patienten
Immunotherapy-based targeting of senescent cells
Get PDFCellular senescence is a state of permanent cell cycle arrest, characterized by substantial macromolecular alterations and senescence-associated secretory phenotype (SASP) in response to various stressors. The accumulation of senescent cells is thought to play a crucial role in aging-associated physiological decline and the pathogenesis of various age-related diseases. Clearance of senescent cells by transgenic or pharmaceutical strategies has been reported to attenuate various age-related pathologies and extend lifespan in mice. However, current senolytics still have limitations in terms of potency and specificity. Immunotherapy, particularly chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, emerges as a promising avenue to selectively eliminate senescent cells. Despite its potential, the effectiveness of this therapy hinges on the precise identification of senescence-associated surface antigens (senoantigens). Even though some surface markers for cellular senescence have been first identified in human fibroblasts, the translational potential of these findings is constrained by the limited senescent cell models previously established. The comprehensive identification of senescence-associated surface proteins remains to be achieved.
First, to investigate the efficacy of CAR-T cells in targeting and eliminating senescent cells in vitro, we focused on the Natural killer group 2D (NKG2D) receptor, which binds to NKG2D ligands (NKG2DLs) expressed on the surface of senescent cells, providing a target for CAR-T cells. Employing mouse embryonic fibroblasts (MEFs) and astrocytes (AST) as senescence models, we demonstrate the elevated expression of NKG2DLs in response to genotoxic and oxidative stress. NKG2D-CAR T cells displayed potent cytotoxicity against these senescent cells, with minimal effects on non-senescent cells, suggesting their potential as targeted senolytics. Our research presents the first evidence of NKG2D-CAR T cells’ ability to target senescent brain cells, offering a novel approach to manage senescence-associated diseases. The findings pave the way for future investigations into the therapeutic applicability of NKG2D-targeting CAR-T cells in naturally aged organisms and models of aging-associated brain diseases in vivo.
Furthermore, to identify novel cell surface markers for potential senotherapeutic targeting, we conducted an extensive analysis of the cell surface proteome, or “surfaceome”, in senescent cells, spanning various senescence induction regimes and encompassing both murine and human cell types. Utilizing quantitative mass spectrometry, we investigated enriched cell surface proteins across eight distinct models of senescence. Our results uncover significant changes in surfaceome expression profiles during senescence, highlighting extensive modifications in cell mechanics and extracellular matrix remodeling. Our research also reveals substantive heterogeneity of senescence, predominantly influenced by cell type and senescence inducer. We identified four cell surface proteins with extracellular epitopes, namely PLXNA1, PLXNA3, PTK7, and CYB5R1. These proteins are expressed in senescent cells, absent or present at low levels in their proliferating counterparts, and notably upregulated in tissues from aged mice and an Alzheimer's disease mouse model. These proteins emerge as promising candidates for senotherapeutic targeting, offering potential pathways for identifying and selectively targeting senescent cell populations in aging and age-related diseases
Transverse Momentum Dependent Parton Distribution Functions from Twisted Mass Lattice QCD
Get PDFThe aim of this thesis is the theoretical calculation of the unpolarized transverse momentum dependent parton distribution function (TMDPDF) from first principles using lattice QCD. TMDPDFs are important quantities that provide information about the three-dimensional structure of the nucleon. Experimentally, they can be accessed through the Drell-Yan and the semi-inclusive deep inelastic scattering processes. Presently, this way of extracting TMDPDFs, through global fits to experimental data, lacks in precision. This is expected to improve with more data from future experiments and in particular from the planned Electron-Ion Collider (EIC). A theoretical computation of TMDPDFs can serve as an input to future phenomenological studies and also as a guideline for observations at EIC.
The lattice QCD calculation of TMDPDFs is challenging due to partonic observables being defined on the light-cone. The development of the large momentum effective theory (LaMET) has been one of the most successful approaches to tackle this problem. In this thesis, we present an exploratory study of the calculation of the unpolarized TMDPDF in the LaMET framework using the twisted mass fermion action. We use two lattice ensembles at same lattice spacing, {F_DISS_ABSTRACT}.09 and ^3 times 64 MeV and 0$ MeV respectively. We calculate the three quantities necessary for the extraction of the TMDPDF, namely the quasi-TMDPDF, the Collins-Soper kernel and the reduced soft function. We also study the renormalization of the underlying staple-shaped Wilson line operator using regularization independent momentum subtraction (RI/MOM) scheme. We find a vanishingly small contribution from mixing and study alternate multiplicative renormalization methods such as the short distance ratio and the RI-short. We finally perform a consistent matching up to 1-loop in perturbation theory to obtain the physical TMDPDF. We find our results to be comparable to previous calculations on the lattice and also to the phenomenological fits
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 5
No full textNeufassung der Fakultätsordnung der Philosophischen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vom 16. Januar 202
Vorhofohrverschluss: Einflussfaktoren auf Peridevice-Leckagen bei Dual-Occluder-Systemen : Eine retrospektive Studie
Get PDFHintergrund:
Das Ziel dieser Untersuchung war die Identifikation von Einflussfaktoren auf das Auftreten von Peridevice Leckagen (PDL) nach Okklusion des linken Vorhofohrs (LAAO) mit dem Amplatzer Amulet Occluder.
Methoden:
In einer retrospektiven monozentrischen Analyse wurden 217 Patienten eingeschlossen, bei denen aufgrund von Vorhofflimmern und Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation eine erfolgreiche LAAO durchgeführt wurde. Die Nachsorge erfolgte mittels transösophagealer Echokardiografie (TEE) 1–3 Monate nach der Implantation. Erfasst wurden das Auftreten von PDL sowie potenziell assoziierte prozedurale und anatomische Parameter.
Ergebnisse:
Eine PDL wurde bei 42 % der Patienten nachgewiesen, überwiegend in milder Ausprägung (
Schlussfolgerung:
Eine sorgfältige prä- und periprozedurale Evaluation der LAA-Anatomie sowie eine korrekte Device-Positionierung sind für ein optimales Ergebnis von entscheidender Bedeutung. Eine Okkluder-Kompression von >15 % scheint insbesondere bei größeren Devices das Risiko für PDL zu reduzieren
Charakterisierung hereditärer und situativer Risikofaktoren für venöse Thrombosen ungewöhnlicher Lokalisation
Get PDFHintergrund: Venöse Thromboembolien (VTE) treten am häufigsten in den tiefen Venen der unteren Extremitäten auf. Thrombosen an atypischen Lokalisationen wie der oberen Extremität (TVT-OE), im splanchnischen (SVT) oder cerebralen venösen System (CVST) sind seltener, jedoch klinisch bedeutsam. Ziel dieser Studie war es, hereditäre und erworbene Risikofaktoren dieser atypischen Thrombosen zu charakterisieren und mit denen typischer VTE zu vergleichen.
Methoden: In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden 2.293 Patienten analysiert, die sich zwischen 2008 und 2019 zur Thrombophiliediagnostik im Universitätsklinikum Bonn vorgestellt hatten. Erfasst wurden demografische Daten sowie hereditäre (z. B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin-G20210A-Mutation) und erworbene Risikofaktoren (z. B. hormonelle Einflüsse, Infektionen, Katheter). Verglichen wurden vier Gruppen: typische VTE (n=2.011), TVT-OE (n=117), SVT (n=83) und CVST (n=82).
Ergebnisse: Die Prothrombinmutation (PTM) war bei Patienten mit SVT (15,7%) und CVST (15,9%) signifikant häufiger als bei Patienten mit typischer VTE (7,0%). Die TVT-OE war häufig mit lokalisationsspezifischen Risikofaktoren wie zentralvenösen Kathetern (29,9%) assoziiert. Bei CVST fanden sich hormonelle Risikofaktoren vermehrt, darunter die Einnahme oraler Kontrazeptiva (57,6%) und Schwangerschaft (10,9%). Zudem war die CVST-Kohorte signifikant jünger und hatte einen höheren Frauenanteil.
Schlussfolgerung: Atypische venöse Thrombosen weisen jeweils spezifische Muster hereditärer und situativer Risikofaktoren auf. Die Ergebnisse unterstreichen die Relevanz einer umfassenden Thrombophiliediagnostik auch bei Thrombosen ungewöhnlicher Lokalisationen. Künftige Studien sollten pathophysiologische Mechanismen, insbesondere hormonelle Einflüsse und die Rolle der PTM, vertiefend untersuchen.
Methoden: In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden 2.293 Patienten analysiert, die sich zwischen 2008 und 2019 zur Thrombophiliediagnostik im Universitätsklinikum Bonn vorgestellt hatten. Erfasst wurden demografische Daten sowie hereditäre (z. B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin-G20210A-Mutation) und erworbene Risikofaktoren (z. B. hormonelle Einflüsse, Infektionen, Katheter). Verglichen wurden vier Gruppen: typische VTE (n=2.011), TVT-OE (n=117), SVT (n=83) und CVST (n=82).
Ergebnisse: Die Prothrombinmutation (PTM) war bei Patienten mit SVT (15,7%) und CVST (15,9%) signifikant häufiger als bei Patienten mit typischer VTE (7,0%). Die TVT-OE war häufig mit lokalisationsspezifischen Risikofaktoren wie zentralvenösen Kathetern (29,9%) assoziiert. Bei CVST fanden sich hormonelle Risikofaktoren vermehrt, darunter die Einnahme oraler Kontrazeptiva (57,6%) und Schwangerschaft (10,9%). Zudem war die CVST-Kohorte signifikant jünger und hatte einen höheren Frauenanteil.
Schlussfolgerung: Atypische venöse Thrombosen weisen jeweils spezifische Muster hereditärer und situativer Risikofaktoren auf. Die Ergebnisse unterstreichen die Relevanz einer umfassenden Thrombophiliediagnostik auch bei Thrombosen ungewöhnlicher Lokalisationen. Künftige Studien sollten pathophysiologische Mechanismen, insbesondere hormonelle Einflüsse und die Rolle der PTM, vertiefend untersuchen
Kontrastmittelanreicherung der Aneurysmawand : methodische und klinische Aspekte
Get PDFZIEL der Arbeit: Es wurde gezeigt, dass die Verstärkung der Wand von zerebralen Aneurysmen einen gewissen Einfluss auf die Stabilität des Aneurysmas haben könnte. Untersucht wurden die Auswirkungen einer Aneurysmaruptur bei Patienten mit Subarachnoidalblutung (SAB) und Patienten ohne stattgehabte SAB hinsichtlich der Kontrastmittelanreicherung der Aneurysmawand bei Patienten, die sich einer endovaskulären Coil-Embolisation unterziehen, sowie Bewertung des Zusammenhangs zwischen der Größe des Aneurysmas und der Verstärkung nach der Embolisation.
MATERIAL UND METHODEN: Diese retrospektive Studie an einem einzigen Zentrum umfasste Patienten, die mit einer Coil-Embolisation wegen intrakranieller Aneurysmen behandelt und anschließend mit digitaler Subtraktionsangiographie (DSA) und MRT nachuntersucht wurden. Die Daten wurden anhand von ROI-Messungen und einer visuellen Bewertung der Kontrastmittelanreicherung der Aneurysmawand analysiert. Wir verglichen die quantitative und visuelle Bewertung des Kontrastmittelenhancements zwischen Patienten mit und ohne SAB unter Verwendung des zweiseitigen Student-t-Tests. Darüber hinaus wurde eine lineare Regression durchgeführt, um die Auswirkungen der Coildichte und der Aneurysmagröße auf die Wandverstärkung zu untersuchen.
ERGEBNISSE: Unter den 33 untersuchten Patienten zeigten diejenigen mit unrupturiertem Aneurysma ohne SAB nach der Coil-Embolisation eine signifikant stärkere Kontastmittelaufnahme der Aneurysmawand als SAB-Patienten mit rupturierten Aneurysmen, jeweils nach stattgehabter Coilembolisation. Es wurde weder eine signifikante Korrelation zwischen der Coil-Packungsdichte und der Kontrastmittelaufnahme festgestellt, noch gab es einen signifikanten Einfluss der Aneurysmagröße auf das Enhancement in visuellen Bewertungen.
SCHLUSSFOLGERUNG: Das Kontrastmittelenhancement nach Coil-Embolisation variiert signifikant zwischen Patienten mit stattgehabter SAB und Patienten ohne stattgehabte SAB, daraus suggerieren wir, dass durch die Ruptur sich die Charakteristika der Aneurysmawand verändern. Sowohl die Dichte des Coilpakets, als auch die Größe des Aneurysmas haben statistisch keinen Einfluss auf das Kontrastmittelanreicherungsverhalten der Aneurysmawand
Einfluss von hypoxisch-ischämischem Hirnschaden auf die Neurogenese und das strukturelle sowie funktionelle Outcome im Rattenmodell
Get PDFHintergrund und Zielsetzung:
Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) bei Neugeborenen entsteht durch eine mangelhafte Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff und Nährstoffen rund um die Geburt. Die Inzidenz liegt bei etwa 2 pro 1.000 Lebendgeburten in Industriestaaten, in Entwicklungsländern bis zu 20 pro 1.000. Die HIE ist eine der häufigsten Ursachen für neonatalen Tod und lebenslange neurologische Beeinträchtigungen wie Zerebralparese oder Epilepsie. Die HIE wird klinisch in mild, moderat und schwer eingeteilt. Während therapeutische Hypothermie (TH) Standard bei moderater bis schwerer HIE ist, bleibt ihr Nutzen bei milder HIE unklar.
Ziel dieser Studie war, die zellulären, strukturellen und funktionellen Folgen einer mild-moderat HI zu untersuchen und den Einfluss der TH zu bewerten.
Methoden:
Neugeborenen Wistar-Ratten wurden am siebten Lebenstag (P7) einem unilateralen mild-moderaten hypoxisch-ischämischen Hirnschaden durch Ligation der linken A. carotis communis und 90-minütiger Hypoxie bei 8% Sauerstoff ausgesetzt wurden. Die Tiere wurden in drei Gruppen eingeteilt: Kontrolle, HI mit Normothermie (37 °C) und HI mit therapeutischer Hypothermie (32 °C für 5 Stunden). Zur Untersuchung der Zellproliferation erfolgte eine Injektion des Proliferationsmarkers BrdU an P8 bis P12. Die Gehirne wurden zu zwei Zeitpunkten (P14 und P42) für histologische und immunhistochemische Analysen entnommen. Die Konzentrationen der wachstumsfördernden Proteine BDNF und IGF-1 im Gehirn wurden mittels ELISA bestimmt. Das funktionelle Outcome wurde durch motorische und kognitive Verhaltenstests untersucht, darunter Righting Reflex, Negative Geotaxis, Novel Object Recognition und Rotarod. Strukturveränderungen im Gehirn wurden mithilfe von MRT zu P11 und P32 erfasst.
Ergebnisse:
Die mild-moderate hypoxisch-ischämische Hirnschädigung führte zu einem fortschreitenden ipsilateralen Hirnsubstanzverlust. Im MRT zeigte strukturelle Schäden und verminderte Nervenfasern. Funktionell waren motorische Fähigkeiten beeinträchtigt, während frühe motorische Reflexe und kognitive Tests unbeeinflusst blieben. BDNF und IGF-1 waren ipsilateral signifikant reduziert.
Therapeutische Hypothermie milderte die Zunahme des Hirnschadens im zeitlichen Verlauf und verbesserte die motorische Funktion, hatte aber keinen Einfluss auf die Kognition.
Schlussfolgerung:
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass mild-moderate HIE zu einem fortschreitenden Verlust von Hirngewebe, strukturellen Veränderungen im MRT und einer langfristigen Beeinträchtigung der motorischen Funktion führt. TH konnte die weitere Zunahme des Hirnschadens im Verlauf reduzieren und die motorischen Fähigkeiten verbessern, zeigte aber keine frühe neuroprotektive Wirkung oder kognitive Vorteile.
Angesichts der Belastungen und Risiken der TH, die bei milder HIE nur begrenzte Vorteile zeigt, sollte der Einsatz dieser Therapieform mit Bedacht abgewogen werden. Zukünftige Forschung muss alternative, effektivere und nebenwirkungsärmere Behandlungsstrategien entwickeln, um mild-betroffene Neugeborene besser zu unterstützen