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A study of lipid metabolism in brain endothelial cells
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Zusammenhang zwischen der äußeren Netzhautreflektivität und der Netzhautfunktion bei altersabhängiger Makuladegeneration
Full text linkHintergrund: Bei der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) fehlen für frühe Krankheitsstadien sensitive, funktionell relevante Bildgebungsmarker, die als klinische Endpunkte in Interventionsstudien geeignet sind. Die relative Ellipsoidzonen-Reflektivität (rEZR) quantifiziert die Reflektivität der äußeren Netzhaut in der optischen Kohärenztomographie und könnte als strukturbasiertes Surrogat der Netzhautfunktion dienen.
Ziel: Untersuchung der Assoziation zwischen rEZR und verschiedenen Parametern der Netzhautfunktion über unterschiedliche AMD-Stadien hinweg, global (über die gesamte Makula) und topografisch.
Methoden: Es wurden Querschnittsdaten der multizentrischen, prospektiven Beobachtungsstudie MACUSTAR analysiert. Eingeschlossen waren 275 Teilnehmende (Kontrollen sowie verschiedene AMD-Stadien). Die rEZR wurde automatisiert aus Volumendaten der optischen Kohärenztomographie abgeleitet; für die punktgenaue Zuordnung funktioneller Stimuluspositionen zu strukturellen Daten wurde ein Deep-Learning-gestützter Registrierungsansatz verwendet. Funktionelle Endpunkte umfassten bestkorrigierte Sehschärfe, Sehschärfe bei niedriger Leuchtdichte, Kontrastsensitivität, Moorfields-Acuity-Test sowie mesopische Mikroperimetrie. Assoziationen wurden mittels adjustierter Regressionsmodelle sowie ortsaufgelöster gemischter Modelle untersucht.
Ergebnisse: Höhere rEZR-Werte waren global signifikant mit höherer mesopischer Netzhautsensitivität in der Mikroperimetrie assoziiert (p = 0,0015). Zudem zeigten sich signifikante Assoziationen mit besserer Sehschärfe bei niedriger Leuchtdichte (p = 0,0092), höherer Kontrastsensitivität (p = 0,0001) und besseren Ergebnissen im Moorfields-Acuity-Test (p = 0,0285). Für die bestkorrigierte Sehschärfe bestand kein signifikanter Zusammenhang (p = 0,2572). In topografisch ortsaufgelösten Analysen zeigte sich konsistent eine positive Assoziation zwischen rEZR und lokaler mesopischer Sensitivität (p < 0,0001).
Schlussfolgerung: Die rEZR ist funktionell relevant und insbesondere in ortsaufgelösten Analysen eng mit der mesopischen Netzhautsensitivität assoziiert, während zur bestkorrigierten Sehschärfe kein Zusammenhang besteht. Die rEZR erscheint damit als potenzieller struktureller Biomarker zur Abbildung photorezeptoraler Funktionsbeeinträchtigung. Zur Bewertung ihrer prognostischen Relevanz sind longitudinale Studien erforderlich
Untersuchung zur mikrobiellen Produktion, Aufreinigung und Toxizität potenzieller Zuckerersatzstoffe
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Evaluation und Analyse der Einflussfaktoren bei der Facharztwahl "Gynäkologie und Geburtshilfe" während verschiedenen Zeitpunkten im Medizinstudium : Eine Querschnittserhebung unter Studierenden
Full text linkEs gibt einen weltweiten Mangel an Geburtshelfer*innen und Gynäkolog*innen (OB/GYN), was Anlass zur Sorge über die künftige Patientinnenversorgung und personelle Nachhaltigkeit gibt. Deutschland steht vor einem besonders akuten Mangel, der durch die bevorstehende Pensionierung vieler Chefärzt*innen noch verstärkt wird. In dieser Studie wurden die Berufsvorstellungen von Medizinstudent*innen im Hauptstudium an der Universität Bonn untersucht, wobei der besondere Schwerpunkt auf den Einstellungen gegenüber einer medizinischen Laufbahn im Fachgebiet OB/GYN lag.
Die Ergebnisse zeigen, dass vor der praktischen klinischen Erfahrung nur 32% der Studierenden Interesse an einer Karriere im Fachgebiet OB/GYN bekundeten. Nach Beendigung der klinischen Rotation blieb das Interessenniveau gleich. Auffallend war, dass nach der Rotation Bedenken hinsichtlich der Nachtschichten signifikant zugenommen hatten, und dass 75% der Studierenden sie als ein wichtiges Abschreckungsmittel nannten. Hinzu kam noch, dass finanzielle Erwägungen an Bedeutung gewannen. Nach der Rotation gaben 54% der Studierenden an, dass das zukünftige Einkommen ein kritischer Faktor für sie sei verglichen mit 43% vor der Rotation. Trotz des besseren Verständnisses von OB/GYN nach der Praxiserfahrung blieben die Bedenken über Arbeitsbelastung und Stress bestehen.
Während die praktische klinische Erfahrung das Wissen der Studierenden über das Fachgebiet OB/GYN vergrößerte, hat die praktische Erfahrung das Interesse an dem Fachgebiet nicht maßgeblich beeinflusst, wahrscheinlich wegen den Bedenken hinsichtlich der Vereinbarkeit von Arbeit und Familie sowie den anspruchsvollen Anforderungen des Fachgebiets. Die Studie unterstreicht die Notwendigkeit für Reformen beim OB/GYN-Training und in der Praxis, um gegen solche negativen Perzeptionen vorzugehen und die Rekrutierung neuer Fachärzt*innen für dieses wichtige medizinische Fachgebiet zu verbessern
Metal-Centered Cleavage of E≡E Triple Bonds (E = Si, Ge): A Leap in Metal-Tetrel Triple Bond Chemistry
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Genetic Analyses to Identify Causative Germline Variants and Molecular Subtypes in Colorectal Polyposis Syndromes
No full textColorectal polyposis syndromes are rare and genetically heterogeneous precancerous conditions with an increased risk to develop colorectal cancer. In a substantial fraction of patients, no genetic cause can be identified during routine diagnostics. As part of the European Solve-RD project, a multi-layered genomic approach was applied to a multi-center cohort of 219 patients with unexplained polyposis to identify novel causal germline variants and characterize early steps of polyp formation.
The systematic reanalysis of existing leukocyte exome sequencing data using updated bioinformatic pipelines and variant interpretation guidelines was able to resolve 3% of the cohort with a definitive genetic diagnosis. Furthermore, candidate variants were identified in another 4%.
Building on these findings, a comprehensive molecular profiling was conducted. Exome sequencing was performed for 299 colorectal tumors (273 polyps, 26 carcinomas) from the same cohort. Key differences were identified between adenomas and serrated polyps in somatic driver gene events. Furthermore, the etiology in 19% of cases could be resolved through detection of APC mutational mosaicism. In 9% of serrated polyps, a CIMP-high methylation status was detected. Mutational signature analysis indicated that serrated polyps are molecularly more similar to normal colon tissue than adenomas.
In addition, leukocyte genome sequencing was performed in a separate cohort of 98 patients with unexplained ultra-rare tumor syndromes. Thereby, 7% of cases could be clarified and several non-coding candidate variants were identified that may contribute to disease.
The study demonstrates the value of a systematic combined analysis of both leukocyte and tumor exome data to solve unexplained polyposis cases. Molecular tumor profiling of the largest collection of both adenomatous and serrated polyps from patients with unexplained polyposis provided clues on the tumorigenic processes involved. Follow-up projects should extend these analyses beyond predefined gene lists and apply innovative technologies to discover novel candidates and gain further insights in tumorigenesis
Identification of presynaptic proteins as neddylation targets
No full textReversible post-translational modifications are essential for the regulation of cell functions. One such modification is the attachment of ubiquitin and ubiquitin-like proteins, including Nedd8 (neural-precursor-cell-expressed developmentally down- regulated 8) (Enchev et al., 2015). It is well established, that neddylation is involved in the post-translational modification of synaptic proteins. As inhibition of neddylation has been demonstrated to decrease the probability of transmitter release (Brockmann, 2019), it can be hypothesised that proteins involved in synaptic transmission are neddylated. However, the target proteins of Nedd8 remain largely unexplored. The main focus of my work was the identification of presynaptic proteins modified by neddylation. The investigation focused on three key criteria: the covalent binding of Nedd8 to the target protein, the contribution of the neddylation-specific machinery, and the identification of neddylated lysines. For this, an Avi-tagged Nedd8 was used to detect all covalently attached target proteins of Nedd8 with magnetic streptavidin beads. The use of MLN-4924 as a control ensured that the attachment of Nedd8 occurred through the neddylation-specific machinery. In my thesis, I identified Stx1a and the homologous proteins Stx3 and Stx4 as targets for neddylation. By mutating lysine residues to arginine, I revealed that lysine 117 or 126 play an essential role in the neddylation of Stx1a. In the case of Stx4, lysines 123, 140 and 161 were identified as neddylated residues, while lysines 102, 108, 124 and 151 are suggested to be irrelevant for neddylation. Additionally, I also identified RIM1α as a target protein for Nedd8. Experiments using truncated proteins indicate that the neddylated lysine residue is located within the N-terminal region up to PRM 1. I unexpectedly discovered that the carboxylases are prospective Nedd8 candidates as well. As my work does not provide any additional information, a precise conclusion cannot be drawn at present. In conclusion, I identified four new neddylation targets: Stx1a, Stx3, Stx4 and RIM1α. The identification of Stx and RIM1α as Nedd8 targets will require further investigation of the function of Nedd8 in the synapse. In particular, the discovery of the neddylated lysines of Stx1a and Stx4, and the resulting availability of non-neddylatable variants, increases the potential for investigation of the function of Nedd8
Self-organized structures of carboxylic acids on electrode surfaces
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The German Hydrogen Sector in Global Production Networks : Structures, Agency, and Uneven Development
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Dentate granule cells and slow gamma oscillations support the formation of precise memories
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