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Studies towards the total synthesis and structure revision of neaumycin B
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Selective Aromatic C–H Borylation Enabled by Metal-Arene π-Complexation
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Synthesis of Helicenes and their Applications in Supramolecular Chemistry
Full text linkThe aim of this work was the development of a reliable synthetic route towards functionalized helicenes, their characterization, chiral resolution and application as ligands in supramolecular chemistry.
Using two different strategies, a series of difunctionalized, racemic helicenes were synthesized and largely characterized. These range from racemic penta- to racemic heptahelicenes. The first strategy mainly relied on a nucleophilic addition of benzaldehydes and proved to be the superior one for the synthesis of penta- and heptahelicenes, whereas the second one involving a nucleophilic substitution of toluene derivatives was mandatory for the synthesis of hexahelicenes. The strategies were modular enough for the synthesis of different congeners. The pre-functionalized substrates each carried a methoxy group which guaranteed a late-stage functionalization and the introduction of donor atoms in the final step. A simple change in substitution pattern gave access to different regioisomers and donor angles. At the same time, the methoxy groups increased the solubility of the respective compounds in common organic solvents which was crucial for their chiral resolution by high performance liquid chromatography.
Following the synthesis of the ligands, investigations were made regarding their ability to form complexes with different metal ions. Out of the investigated helicenes in this work, two bidentate regioisomers based on heptahelicene were able to form polynuclear complexes with tetravalent, square planar PdII. A subtle change in donor positions had a drastic impact in donor angles which ultimately led to complexes of different compositions. A fixed donor angle of 180° in the first ligand L1 made it a suitable candidate as a ditopic rod for the construction of a molecular square Pd4(dppp)4(L1)4, whereas the variable donor angle in the second ligand L2 facilitated the construction of tri- and tetranuclear complexes Pd3(L2)6 und Pd4(L2)8 of different architectures, respectively. For each of these structures, a number of stereoisomers came on top as the presence of two enantiomers in each experiment resulted in the formation of different configurational isomers. Finally, the experiments were reiterated with the enantiopure compounds in order to get more insight on the exact processes and potential self-sorting phenomena.Synthese von Helicenen und ihre Anwendung in der Supramolekularen Chemie
Diese Arbeit beschäftigte sich mit der Entwicklung einer zuverlässigen Syntheseroute zu funktionalisierten Helicenen, deren Charakterisierung, chirale Trennung und Anwendung als Liganden in der supramolekularen Chemie.
Unter Einsatz zwei verschiedener Strategien wurde eine Reihe von difunktionalisierten, racemischen Helicenen synthetisiert und weitgehend charakterisiert. Diese reichen von racemischen Penta- bis zu racemischen Heptahelicenen. Die erste Strategie beruhte im Wesentlichen auf einer nukleophilen Addition von Benzaldehyden und erwies sich als die überlegene Methode für die Synthese von Penta- und Heptahelicenen, während die zweite Strategie, welche auf der nukleophilen Substitution von Toluolderivaten basierte, für die Synthese von Hexahelicenen erforderlich war. Die Methoden waren hinreichend modular, um die Synthese mehrerer Derivate zu ermöglichen. Die vorfunktionalisierten Substrate trugen jeweils eine Methoxygruppe, die eine späte Funktionalisierung und die Einführung von Donoratomen im letzten Schritt ermöglichte. Eine einfache Änderung des Substitutionsmusters erlaubte dabei den Zugang zu unterschiedlichen Regioisomeren und Donorwinkeln. Gleichzeitig erhöhten die Methoxygruppen die Löslichkeit der jeweiligen Verbindungen in gängigen organischen Lösemitteln, was entscheidend für die chirale Trennung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie war.
Nach der Synthese der Liganden wurden Untersuchungen bezüglich ihrer Fähigkeit, Komplexe mit verschiedenen Metallionen zu bilden, durchgeführt. Unter den in dieser Arbeit untersuchten Helicenen waren zwei bidentate Regioisomere mit dem Grundgerüst von Heptahelicen in der Lage, polynukleare Komplexe mit tetravalentem, quadratisch-planarem PdII zu bilden. Eine subtile Veränderung der Donorposition hatte dabei einen drastischen Einfluss auf die Donorwinkel, was letztendlich zu Komplexen mit unterschiedlicher Zusammensetzung führte. Ein fixer Donorwinkel von 180° im ersten Liganden L1 machte diesen zu einem geeigneten Baustein für die Synthese eines molekularen Quadrats Pd4(dppp)4(L1)4, während der variable Donorwinkel im zweiten Liganden L2 die Bildung von tri- und tetranuklearen Komplexen Pd3(L2)6 und Pd4(L2)8 unterschiedlicher Architektur ermöglichte. Für jede Struktur kam eine Vielzahl von Stereoisomeren dazu, da die Präsenz von zwei Enantiomeren in jedem Experiment zur Bildung unterschiedlicher Konfigurationsisomere führte. Abschließend wurden die Experimente mit den enantiomerenreinen Verbindungen wiederholt, um genauere Einblicke in die exakten Prozesse und mögliche Selbstsortierungsphänomene zu gewinnen
Changes in peripapillary and macular vascular measured using optical coherence tomography angiography after glaucoma drainage device procedures
Full text linkPurpose:
This study aimed to evaluate changes in retinal vessel density (VD) and associated structural parameters in the macular and optic disc regions during the follow-up period after Paul glaucoma implant (PGI) surgery using optical coherence tomography angiography (OCTA). In addition, it sought to explore potential mechanisms of intraocular perfusion regulation, its relationship with retinal structure and function, and the associations between VD changes and systemic as well as intraocular physiological parameters.
Methods:
Patients with glaucoma who underwent PGI surgery were included. VD changes in the macular and peripapillary regions were assessed using 3 × 3 mm and 6 × 6 mm OCTA scans. Additional parameters, including retinal nerve fiber layer (RNFL) thickness, foveal avascular zone (FAZ) area and perimeter, visual field indices (mean deviation [MD] and pattern standard deviation [PSD]), and preoperative and postoperative intraocular pressure (IOP), were collected over a 6-month follow-up period. Linear regression analyses were performed to investigate the associations between VD and related clinical and physiological factors, aiming to determine the sensitivity of different retinal regions to local perfusion regulation.
Results:
During postoperative follow-up, macular VD showed a significant overall increase, whereas VD changes in the optic disc region were more heterogeneous, with limited improvement or slight decreases in certain areas. Among macular subregions, the parafoveal region demonstrated the most pronounced VD changes. Both intertemporal comparisons and linear regression analyses revealed that parafoveal VD was significantly correlated with the greatest number of independent variables, exceeding correlations observed in the perifoveal, optic nerve head (ONH), and peripapillary regions. High-resolution 3 × 3 mm OCTA scans proved more sensitive in detecting subtle postoperative perfusion changes, particularly in capturing perfusion dynamics within the fovea and its surrounding dense capillary network. FAZ area and perimeter were significantly reduced at 3 months postoperatively, indicating improved macular perfusion; partial recovery was observed at 6 months, although values remained below baseline, suggesting a prolonged perfusion adjustment process. RNFL thickness exhibited a transient increase at 1 week postoperatively, likely related to postoperative inflammatory responses, and returned to baseline by 6 months with minor regional fluctuations. Postoperative IOP decreased significantly and remained consistently lower than baseline throughout follow-up, whereas visual field parameters (MD and PSD) showed no significant improvement, with some patients demonstrating gradual progression consistent with the irreversible nature of glaucomatous damage.
Conclusions:
Following PGI surgery, macular VD increased significantly, while VD changes in the ONH and peripapillary regions were more complex and limited. Parafoveal VD was found to be particularly sensitive to dynamic intraocular perfusion regulation, underscoring its clinical analytical value. OCTA effectively captures postoperative retinal microvascular alterations and provides important insights into perfusion status and structure–function relationships. Further studies with longer follow-up periods and multicenter designs are warranted to clarify the long-term microvascular effects of PGI surgery
Noradrenergic Circuit Adaptations Underlying Predatory Aggression
Full text linkBehaviors are adaptive traits shaped by natural selection. Nevertheless, the genetic, molecular, and neural modifications that underlie behavioral innovations remain poorly understood. Here, I identify specialized adaptations linked to the evolution of invertebrate aggression by leveraging a comparative nematode framework, Pristionchus pacificus versus Caenorhabditis elegans, to dissect the evolution of predatory aggression and its interface with territoriality and feeding. We combined high throughput tracking with a semi-supervised behavioral state labeling pipeline, cell type resolved perturbations, receptor mapping, and targeted CRISPR screens. Quantitative analyses revealed that octopamine and tyramine function as an antagonistic pair at the molecular level: tbh-1 loss (↓octopamine) reduced entry into the predatory state, tdc-1 loss (↓tyramine and ↓octopamine) rescued this effect. Furthermore, exogenous octopamine and tyramine also shifted state occupancy in opposite directions. Behavioral assays of CRISPR mutants showed that mutations in the octopamine receptors ser-3/ser-6 phenocopied tbh-1 deficits, whereas mutations in the tyramine associated ion channel, lgc-55 mirrored the rescue observed in tdc-1. Crucially, we found that while the neurotransmitter source remained conserved across species, the receptor expression has been rewired with differential expression observed across head sensory neurons. Notably, P. pacificus specific SER-3 expression is detected in IL2 sensory neurons and functional silencing of these reduces predatory search, biting, and feeding. This establishes the IL2 neurons as a sensory hub for prey detection and state gating. Comparative tests across another basal Diplogastrid species indicate that octopamine's pro-aggressive role is conserved within this family. Thus adaptations in noradrenergic circuits emerges as a central mechanism for shaping the evolution of aggressive behavioral states in nematodes
Wirkung und Wirkungsdauer von einmaliger, akuter, körperlicher Aktivität auf die kognitiven Funktionen von erwachsenen Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS)
No full textDie Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) ist eine entwicklungsneurologische Veränderung, die mit einer Häufigkeit von 5% im Kindes- und Jugendalter und mit 2,5% bei Erwachsenen auftritt (Faraone et al. 2015). Die klinischen Leitsymptome der ADHS können sich in einer eingeschränkten Aufmerksamkeitsleistung, verminderter Impulskontrolle, motorischer und/oder innerer Unruhe und einer beeinträchtigten Affektregulation äußern (Falkai & Wittchen, 2015). Die typischen Symptome der ADHS nehmen im Laufe der Zeit abhängig von der individuellen Entwicklung bis in das Erwachsenenalter ab. Trotzdem zeigen 50 bis 80 % der Erwachsenen weiterhin Symptome (Biederman, Mick & Faraone, 2000).
Bisherige Studien ergaben einen positiven Effekt von körperlicher Betätigung auf die kognitiven Funktionen von gesunden Probanden, sowie von Kindern und Jugendlichen mit ADHS. Bislang sind Studienergebnisse, die die Auswirkungen von körperlicher Aktivität bei erwachsenen Patienten untersuchen nicht weit verbreitet.
Die vorliegende Studie untersucht die Auswirkungen von sportlicher Aktivität auf das Funktionsniveau der Inhibitionsleistung von Erwachsenen mit ADHS. Sie entspricht einem Crossover Design mit einer Gruppe von erwachsenen Probanden mit ADHS. Die Probanden durchlaufen zwei Bedingungen an zwei unterschiedlichen Tagen. An einem Versuchstag findet das körperliche Training statt, am anderen die Kontrollbedingung, das Schauen eines Films. Die Reihenfolge der Bedingungen ist randomisiert. Das körperliche Training findet einmalig in Form einer 30-minütigen Intervention auf einem Spinning Rad statt. Um Erkenntnis über die Dauer der Wirksamkeit einer akuten Trainingseinheit zu gewinnen, erfolgt die Erfassung des kognitiven Funktionsniveaus zu drei Erhebungszeitpunkten pro Versuchstag: vor dem körperlichen Training, gleich nach dem Training und eine Stunde nach dem Training. In der Kontrollbedingung wird nach gleichem Schema ebenfalls dreimal getestet (vor dem Schauen eines Films, unmittelbar nach dem Film und eine Stunde nach dem Film). Die Wirksamkeit des Sportes auf die Inhibitionsleistung wird mit der Stop-Signal Aufgabe (INHIB) gemessen. Dabei wird die Stop-Signal Reaktionszeit (SSRT) als primäres Maß betrachtet. Sie beschreibt den Zeitraum, in dem der Proband noch in der Lage ist, seine Handlung zu stoppen und nicht auf ein Stop-Signal zu reagieren.
Die Studie zeigt, dass Probanden nach der sportlichen Intervention eine kürzere, also bessere Stop-Signal Reaktionszeit aufweisen, besonders in der zweiten Hälfte des INHIB. Diese positiven Effekte halten bis mindestens eine Stunde nach dem Training an. Außerdem zeigt sich ein Zusammenhang zwischen dem positiven Effekt und dem Alter, sowie dem weiblichen Geschlecht. Moderater Ausdauersport kann somit positive Auswirkungen auf die Inhibitionsleistung von Erwachsenen mit ADHS haben und könnte in Zukunft eine mögliche additive Therapieoption der ADHS darstellen
Identifizierung und funktionelle Untersuchung neuer Kandidatengene für CAKUT und Omphalozele
No full textAngeborene Fehlbildungen treten bei etwa 3-6 % aller Neugeborenen auf. Sie stellen eine der Hauptursachen für die Sterblichkeit im Neugeborenenalter dar. Zu den häufigsten Fehlbildungen gehören angeborene Anomalien der Nieren- und Harnwege (Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT)) sowie Bauchwanddefekte (z. B. Omphalozele). Eine Vielzahl von Studien belegt den Einfluss von genetischen Ursachen auf die Entstehung der beiden Krankheitsbilder. Ziel dieser Arbeit war es daher, potenziell neue genetische Ursachen sowohl für CAKUT als auch für die Omphalozele zu identifizieren und anschließend funktionell zu charakterisieren.
Um neue Kandidatengene für CAKUT zu identifizieren, wurden im ersten Teil dieser Arbeit die Exom-Sequenzierungs (ES)-Daten von 229 Trio-Familien ausgewertet. Insgesamt identifizierten wir 45 de novo Varianten in neuen Kandidatengenen für CAKUT. Wir entwickelten eine Priorisierungsmethode, die eine de novo Variante in SOX13 als vielversprechende Ursache für CAKUT hervorhob. Die SOX13-Mutante zeigte in vitro ein abweichendes subzelluläres Expressionsmuster im Vergleich zum Wildtyp, was auf einen Funktionsverlust des mutierten Transkriptionsfaktors hindeutet. Daraus schließen wir, dass de novo Varianten eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von CAKUT spielen und präsentieren SOX13 als ein neues Kandidatengen für CAKUT. Ebenfalls konnte durch ES im zweiten Teil der Arbeit eine CAKUT-Familie mit einer homozygoten Nonsense-Variante in ETV4 identifiziert werden, die wahrscheinlich zu einem Verlust des Proteins führt. Die Entdeckung der erst zweiten Familie mit isolierten CAKUT und einer homozygoten Variante in ETV4 bekräftigt die Beteiligung von ETV4 als seltene Ursache für monogenes CAKUT. Im dritten Teil dieser Arbeit konnte ABL1 als erstes Kandidatengen für familiäre isolierte Ompahlozele identifiziert werden. Für die ABL1-Muatante konnte in vitro eine veränderte subzelluläre Lokalisation im Vergleich zum Wildtyp aufgezeigt werden. Expressionsstudien in humanen und murinen Embryonen wiesen ABL1 um den Zeitpunkt des Bauchwandverschlusses in der Bauchwand und Nabelschnur nach. Aus den vorliegenden molekularen und experimentellen Befunden lässt sich ableiten, dass ABL1 an der Entstehung der Omphalozele beteiligt ist. Die vorliegende Dissertation liefert gewinnbringende Einblicke in die genetische Pathogenese von CAKUT und Omphalozele. Darüber hinaus ermöglicht die Kenntnis einer molekulargenetischen Diagnose eine personalisierte humangenetische Beratung, eine optimierte klinische Versorgung, künftige Familienplanung und die Erforschung therapeutischer Optionen
Transcriptomic heterogeneity of microglia in relation to Alzheimer's disease-associated pathology and post-mortem delay
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Dynamics of vaginal immunity during HSV-2 and murine filariasis co-infection
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Drivers and Cost Implications of Overnutrition in Kenya
No full textKenya's population is experiencing a rising prevalence of overweight and obesity. This trend poses a significant concern, as overweight and obesity are major risk factors for non-communicable diseases (NCDs), leading to increased human suffering, raised mortality, and substantial private and social costs. This issue coexists with ongoing challenges of undernutrition and infectious diseases, further straining the country's underfunded health system. The increase in overweight and obesity is driven by economic change, urbanization, and technological advancements, which have led to shifts in lifestyles and eating habits, including higher consumption of processed foods and reduced physical activity.
This study first examines how socio-economic differences in food choice motives affect diet diversity and weight outcomes. The findings show notable differences in food choice motives by socio-economic group. High income is associated with higher prioritization of health, mood, sensory appeal, and weight, while higher education is linked to increased health and sensory motivations and reduced familiarity concerns. Results from mediation analysis show that sensory motives account for 29% of the income-BMI relationship and 30% of the education-BMI link. Familiarity concerns negatively mediate the education-BMI association by -4%. Health and sensory motives also positively mediate the education-diet diversity association by contributing 11% and 4%, respectively.
Secondly, the study evaluates the impact of various types of physical activity (PA)—work, leisure, and transport—along with sedentary time on BMI and NCD outcomes, using 2015 and 2022 data with panel fixed effects, probit, and entropy balancing methods. Findings indicate a decline in overall physical activity (measured in metabolic equivalents, or METs), alongside increases in sedentary time, BMI, and the incidence of NCDs. Work-related PA was the largest contributor to total PA, followed by transport and leisure. An additional MET-hour per week of vigorous work, leisure, and transport PA was linked to reductions in BMI by 0.03%, 0.16%, and 0.05%, respectively. Similarly, increases in vigorous work, moderate work, and leisure PA decreased the probability of having an NCD by 0.15%, 0.11%, and 0.53%, respectively. In comparison, sedentary time was associated with a 0.18% increase in NCD risk.
Finally, the study investigates the health costs of Kenya's current food system, focusing on the impact of unhealthy diets using 2022 Kenya Demographic and Health Survey data and two-part and instrumental variable methods. Results show that overweight and obesity increase the likelihood of outpatient and inpatient medical expenditures by 3.3 and 1.4 times, respectively. Overweight and obesity raised outpatient monthly expenditures by KES 445.0 (.61) and annual inpatient costs by KES 16,942.8 (7.33). An increase of one BMI unit raises marginal outpatient monthly healthcare spending by KES 277.8 (.25) and annual inpatient spending by KES 5,119.0 (.49). The social costs of overweight and obesity among adult women in 2022 amounted to .11 billion, or KES 10,557.2 (.57) per woman.
This dissertation concludes by highlighting potential cost-effective policies to reduce the prevalence of overweight and obesity, including implementing a 20% sugar-sweetened beverage tax, mandatory kilojoule menu labeling, front-of-pack nutrition labeling, revising public food procurement policies, mass media campaigns for healthier diets, restricting harmful food marketing to children, promoting breastfeeding practices, and community-wide public education campaigns on physical activity