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Verhaltensbiologische und neurophysiologische Untersuchungen zur bimodalen Verarbeitung von Orthographie und Phonologie bei der Erkennung gesprochener Wörter - der Effekt der orthographischen Tiefe
No full textDer Erwerb orthographischer Repräsentationen führt zu einer V eränderung der sprachlichen Organisation des Gehirns. Orthographische Wortformen müssen mit bereits bestehenden phonologischen Wortformen und der zugehörigen semantischen Repräsentation in Beziehung gesetzt werden. Diese Umstrukturierung des mentalen Lexikons führt dazu, dass orthographische und phonologische Informationen nicht unabhängig voneinander verarbeitet werden, sondern sich gegenseitig beeinflussen. Weitreichende Untersuchungen zeigen, dass phonologische Informationen beim Lesen in alphabetischen Schriftsystemen automatisch aktiviert werden. In ähnlicher Weise erbrachte eine neuere Forschungsrichtung Evidenz für eine ebenso automatische Aktivierung orthographischer Informationen bei der Verarbeitung gesprochener Wörter. Sprachverarbeitung ist somit bimodal unabhängig von der Modalität des sprachlichen Inputs. Die existierende Literatur zur bimodalen Verarbeitung gesprochener Wörter beschränkt sich jedoch auf das Englische und Französische, zwei Sprachen, die als orthographisch tief gelten. Die orthographische Tiefe gilt als das wichtigste Konzept zur Erklärung zwischensprachlicher Unterschiede in allen Verarbeitungsprozessen, die in Relation zum orthographischen System stehen. Die vorliegende Dissertation untersucht daher, ob sich die orthographische Tiefe eines Schriftsystems auch auf die bimodale V erarbeitung gesprochener Wörter auswirkt. Zwei Studien mit mehreren Experimenten werden berichtet, in denen späte deutsch-englische Bilinguale unter Verwendung behavioraler und neurophysiologischer Methoden in ihrer Erst- und Zweitsprache untersucht wurden. Die Ergebnisse beider Studien liefern Evidenz für einen substanziellen Einfluss der orthographischen Tiefe auf die bimodale Wortverarbeitung. Sowohl die Art als auch das Ausmaß des Einflusses variierten systematisch mit der orthographischen Tiefe der Zielsprache. Orthographische Informationen führten zu Verarbeitungserleichterungen im Englischen, aber zu einer erschwerten Verarbeitung im Deutschen. Orthographische Informationen wirkten früher, länger und stabiler auf die Verarbeitung gesprochener Wörter im Englischen ein, während phonologische Informationen für das Deutsche eine größere Bedeutung zeigten. Diese Ergebnisse deuten somit darauf hin, dass die bimodale Verarbeitung gesprochener Wörter durch die orthographische Tiefe des Schriftsystems moduliert wird. Sie zeigen außerdem, dass späte Bilinguale Verarbeitungsmechanismen flexibel an die Zielsprache anpassen. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit Modellen zur bimodalen Wortverarbeitung wie dem Bimodal Interactive Activation Model (BIAM).The acquisition of orthographic representations leads to a restructuring of the organization of language in the brain. Orthographic word forms need to be connected to existing phonological word forms and the corresponding semantic representations. This restructuring of the mental lexicon leads to interdependent orthographic and phonological representations. As a consequence, extensive studies show that phonological information is automatically activated in reading in alphabetic writing systems. In the same way, a more recent line of research found evidence for a similarly automatic activation of orthographic information in spoken word recognition. Hence, language processing is bimodal in nature irrespective of the modality of the linguistic input. However, the existing literature on the bimodal processing of spoken words is limited to English and French, two languages that are considered orthographically deep. Orthographic depth is regarded as the most relevant concept for the explanation of cross- linguistic differences in all orthographically related processing. Therefore, the current thesis investigates if the orthographic depth of a writing system also influences the bimodal processing of spoken words. Two studies with several experiments are described in which late German- English bilinguals were investigated in their native and their second language. The findings of both studies provide consistent evidence for a substantial influence of orthographic depth on bimodal word processing. Both the nature and the extent of this influence systematically varied as a function of the orthographic depth of the target language. Orthographic information led to facilitated processing in English, but inhibited processing in German. Orthographic information showed earlier, longer lasting, and more stable influences on spoken word recognition in English, while phonological influences were prevalent in German. These findings, thus, indicate that the bimodal processing of spoken words is modulated by the orthographic depth of the writing system. They also show that late bilinguals flexibly adapt processing mechanisms to the target language. The results are in line with models of bilingual word recognition such as the Bimodal Interactive Activation Model (BIAM)
Sustainable Procedures of Corporate Social Responsibility
No full textDirectly non-profit-seeking CSR strategies can be indirectly profitable and sustainable provided their presence can be detected by other actors with sufficient reliability at sufficiently low costs. This creates a niche for implementing CSR procedures in ways that are compatible with shareholder approaches to responsible corporate governance. Though ethical norms of equal interpersonal respect for all stakeholders are appealing, spelling them out in concrete procedural terms renders them ethically less attractive than they appear in theory. If ethical ideals of equal respect for all stakeholders in CSR do not have the extreme implications laid out here where are the alternatives
Identifizierung von Leitmolekülen für die Entwicklung eines Inhibitors gegen das Ebolavirus Matrixprotein VP40
No full textViruses of the genus Ebola virus cause severe fevers with unusually high case fatality rates, and as of today, no licensed antiviral drugs are available. The Ebola virus matrix protein VP40 plays a major role during budding of new viral particles and is also involved in the regulation of viral genome replication and transcription. VP40 exists in three different homo-oligomeric forms, namely dimers, octamers and polymeric filaments. Dimers are transported towards the plasma membrane where the interaction with lipids triggers the formation of VP40-filaments. Filaments represent a flexible row of dimers which enable budding of viral particles and line the inner layer of the new virions. Upon binding of cellular RNA, VP40 dimers turn into ring-shaped octamers that exert an inhibitory effect on viral RNA synthesis. For the present work, the resolution of the VP40 crystal structure was improved and a structure-guided drug design was employed with the aim to impair VP40’s essential homo-oligomerization. The study investigated VP40 of two Ebola virus strains Zaire (zVP40) and Sudan (sVP40).
Residues L117 and W95 are so-called hot spot amino acids of the dimeric and octameric interface of sVP40 that were characterized by mutational analyses. As expected, both sVP40 wildtype (WT) and W95A formed dimers nearly exclusively whereas sVP40 L117A formed mainly monomers when expressed in E. coli. Surprisingly though, the structure of both sVP40∆43 mutant oligomers was similar to sVP40 WT. As a dimeric crystal packing was surprising for monomeric sVP40 L117A, crystallographic artefacts were considered which prompted the structural analysis of the mutants in solution. Using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry and thermal shift assays, it could be shown that both mutants exhibited increased fluidity and decreased stability in solution and it could be confirmed that sVP40 L117A was indeed a monomer. In cellulo, the ability of sVP40 L117A to form virus-like particles (VLPs) and inhibit viral genome replication and transcription was completely abolished, whereas sVP40 W95A exhibited a gain of function as this protein released more VP40-VLPs into the cellular supernatant and also showed a stronger inhibition of viral RNA synthesis. This data suggests that targeting homo-oligomerization is a promising strategy to impair VP40 functionality, but demands interdisciplinary methods, especially regarding structure determination.
Based on a high-resolution crystal structure of sVP40∆43 WT, the structure of the C-terminus of sVP40 could be analyzed. The C-terminus contains the only two cysteines of the molecule which were oxidized and formed a disulfide bridge in the crystal. When VP40 was expressed in mammalian cells and released into the supernatant, the cysteines were also oxidized by post-translational modifications such as glutathionylation and nitrosylation. In vitro, VP40 could be reduced again by human thioredoxin. While the overall structure and oligomeric state of sVP40 was preserved, mutation of the cysteins resulted in altered phenotypes with regard to VP40’s ability to regulate viral RNA synthesis and to induce budding and particle formation.
In an attempt to disrupt homo-oligomerization directly, interface-mimicking peptides were designed and tested in both functional cell culture and biochemical assays. While their binding to VP40 could be demonstrated, the peptides were unable to influence VP40’s functions or self-assembly.
Further, the dimeric interface of VP40 should be targeted with small molecules. To this end, disulfide tethering was established as an alternative approach using a sVP40 variant with a cysteine residue near the dimeric interface (N67C). This method exploits the formation of a covalent disulfide bridge between the introduced cysteine at position 67 and thiol-containing fragments. Upon incubation under reducing conditions, only fragments with additional interactions to VP40 were bound favourably and could be detected via intact protein mass spectrometry, yielding several fragment hits. While no structural information of one of the sVP40 N67C-fragment complexes could be determined to assess binding mode and location, this strategy proved to be highly successful in identifying promising lead-like molecules.
Using a library of 96 preselected fragments and crystal soaking, salicylic acid (SA) was identified as a crystallographic binder of VP40. The binding to VP40 could be confirmed in solution. As expected, the weak binding resulted in only minor effects on VP40’s function in RNA synthesis and budding. The characterization of residues of VP40 involved in the interaction with SA (L158 and R214) suggested that the binding pocket between the N- and the C-terminal domain is a highly vulnerable target site as mutation of these residues resulted in a decreased ability to regulate viral genome replication and transcription for sVP40 R214A as well as decreased budding for both sVP40 L158A and R214A. This prompted the testing of SA derivatives and the identification of four further crystallographic binders (3-amino-SA; 4-fluoro-SA, 4-fluoro-2-hydroxybenzamide and 5-amino-SA). Further structure-guided drug design led to the design, synthesis and testing of LL060, a compound that was also able to impair the formation of VP40-VLPs.
In summary, a drug design process from scratch to target the function of Ebola virus VP40 is described. Here, we characterized and validated VP40 homo-oligomerization as a target and identified several lead-like molecules originating from a site-directed ligand discovery screening. The highly promising lead compound LL060, which was identified via crystal soaking represents the starting point for the development of a potent Ebola virus inhibitor.Viren aus dem Genus Ebola-Virus der Familie der Filoviridae verursachen schweres Fieber mit ungewöhnlich hoher Sterblichkeitsrate, und bis heute gibt es keine zugelassenen antiviralen Medikamente. Das virale Matrixprotein VP40 spielt eine wichtige Rolle bei der Knospung neuer Viruspartikel und ist auch an der Regulierung der viralen Genomreplikation und Transkription beteiligt. VP40 existiert in drei verschiedenen homo-oligomeren Formen, nämlich als Dimere, Oktamere und polymere Filamente. VP40-Dimere werden zur Plasmamembran transportiert, wo die Interaktion mit Lipiden die Bildung von VP40-Filamenten auslöst. Filamente stellen eine flexible Reihe von Dimeren dar, die die Knospung von Viruspartikeln ermöglichen und die innere Schicht der neuen Virionen auskleiden. Nach der Bindung von zellulärer RNA verwandeln sich die VP40-Dimere im Cytosol in ringförmige Oktamere, die eine hemmende Wirkung auf die virale RNA-Synthese ausüben. Für die vorliegende Arbeit wurde die Auflösung der Kristallstruktur von VP40 optimiert und ein strukturgesteuertes Wirkstoffdesign mit dem Ziel eingesetzt, die für VP40 essentielle Homo-Oligomerisierung zu beeinträchtigen. In der Studie wurde VP40 der beiden Ebolavirus-Stämme Zaire (zVP40) und Sudan (sVP40) untersucht.
Die VP40-Reste L117 und W95 sind sogenannte Hot-Spot-Aminosäuren der dimeren und oktameren Schnittstelle von sVP40, die durch Mutationsanalysen charakterisiert wurden. Wie erwartet bildeten sowohl sVP40 Wildtyp (WT) als auch W95A fast ausschließlich Dimere, während sVP40 L117A bei der Expression in E. coli hauptsächlich Monomere bildete. Überraschenderweise war die Struktur der beiden sVP40-Mutanten jedoch ähnlich wie die von sVP40 WT. Da die monomere sVP40 L117A eine dimere Kristallpackung aufwies, wurden kristallografische Artefakte in Betracht gezogen, was die Strukturanalyse der Mutanten in Lösung zur Folge hatte. Mit Hilfe der Wasserstoff-Deuterium-Austausch-Massenspektrometrie und der thermischen Verschiebung konnte gezeigt werden, dass beide Mutanten in Lösung eine erhöhte Flexibilität und eine verringerte Stabilität aufweisen. Zudem konnte bestätigt werden, dass sVP40 L117A tatsächlich ein Monomer ist. In cellulo war die Fähigkeit von sVP40 L117A virusähnliche Partikel (VLPs) zu bilden und die virale Genomreplikation und -transkription zu hemmen, fast vollständig aufgehoben, während sVP40 W95A einen Funktionsgewinn zeigte, da dieses Protein mehr VP40-VLPs in den Zellüberstand freisetzte und auch eine stärkere Hemmung der viralen RNA-Synthese zeigte. Diese Daten deuten darauf hin, dass die gezielte Homo-Oligomerisierung eine vielversprechende Strategie zur Beeinträchtigung der VP40-Funktionalität ist, die jedoch interdisziplinäre Methoden erfordert, insbesondere hinsichtlich der Strukturbestimmung.
Basierend auf einer hochauflösenden Kristallstruktur von dimerischem sVP40 WT konnte die Struktur des C-Terminus von sVP40 analysiert werden. Der C-Terminus enthält die einzigen beiden Cysteine des Moleküls, die im Kristall eine Disulfidbrücke bilden. Wenn VP40 in Säugetierzellen exprimiert und in den Überstand freigesetzt wurde, wurden die Cysteine auch durch posttranslationale Modifikationen wie Glutathionylierung und Nitrosylierung oxidiert. In vitro konnte VP40 durch humanes Thioredoxin wiederum reduziert werden. Während die Gesamtstruktur und der oligomere Zustand von sVP40 erhalten blieben, führte die Mutation der Cysteine zu veränderten Phänotypen im Hinblick auf die Fähigkeit von VP40, die virale RNA-Synthese zu regulieren und die Knospung und Partikelbildung zu induzieren.
In einem Versuch, die Homo-Oligomerisierung direkt zu unterbrechen, wurden Peptide, die die Aminosäuresequenz der verschiedenen Schnittstellen nachahmen, entwickelt und sowohl in funktionellen als auch in biochemischen Versuchen getestet. Obwohl ihre Bindung an VP40 gezeigt werden konnte, waren die Peptide nicht in der Lage, die Funktionen oder die Selbstorganisation von VP40 zu beeinflussen.
Darüber hinaus sollte die dimere Schnittstelle von VP40 mit kleinen Molekülen angegangen werden. Zu diesem Zweck wurde das Disulfid-Tethering als alternativer Ansatz unter Verwendung einer sVP40-Variante mit einem durch Mutagenese eingefügten Cysteinrest in der Nähe der dimeren Schnittstelle (N67C) etabliert. Diese Methode nutzt die Bildung einer kovalenten Disulfidbrücke zwischen dem eingeführten Cystein und thiolhaltigen Fragmenten. Nach der Inkubation unter reduzierenden Bedingungen wurden nur Fragmente mit zusätzlichen Wechselwirkungen zu VP40 positiv gebunden und konnten mittels Massenspektrometrie des intakten Proteins nachgewiesen werden, wobei sich mehrere Fragmenttreffer ergaben. Obwohl keine strukturellen Informationen über einen der sVP40 N67C-Fragmentkomplexe vorlagen, um den Bindungsmodus und den Bindungsort zu bestimmen, erwies sich diese Strategie als äußerst erfolgreich bei der Identifizierung vielversprechender leitstrukturähnlicher Moleküle.
Mit Hilfe einer Bibliothek von 96 vorselektierten Fragmenten wurde Salicylsäure (SA) mittels crystal soaking als kristallographischer Binder von VP40 identifiziert. Die Bindung an VP40 konnte in Lösung bestätigt werden. Die schwache Bindung hatte erwartungsgemäß nur geringe Auswirkungen auf die Funktion von VP40 bei der RNA-Synthese und beim Budding. Die Charakterisierung von VP40-Resten, die an der Interaktion mit SA beteiligt sind (L158 und R214), deutete darauf hin, dass die Bindungstasche zwischen der N- und der C-terminalen Domäne ein sehr empfindlicher Zielort ist, da die Mutation dieser Reste zu einer verminderten Fähigkeit zur Regulierung der viralen Genomreplikation und Transkription für sVP40 R214A sowie zu einer verminderten Knospung sowohl für sVP40 L158A als auch R214A führte. Dies veranlasste das Testen von SA-Derivaten und die Identifizierung von vier weiteren kristallographischen Liganden (3-Amino-SA, 4-Fluor-SA, 4-Fluor-2-Hydroxybenzamid und 5-Amino-SA). Ein weiterer strukturgeführter Wirkstoffentwurf führte zur Entwicklung, Synthese und Prüfung von LL060, einer Verbindung, die erstmals die Bildung von VP40-VLPs beeinträchtigen konnte.
Zusammenfassend wird das strukturbasierte Verfahren zur Entwicklung von Arzneimitteln von Grund auf beschrieben, das auf die Funktion des Ebola-Virus VP40 abzielt. Die Homo-Oligomerisierung von VP40 wurde als vielversprechendes Ziel charakterisiert und validiert und mehrere Leitmoleküle identifiziert, die aus zwei verschiedenen Liganden-Screenings hervorgingen. Die vielversprechende Leitverbindung LL060, die durch crystal soaking entwickelt wurde, bildet den Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Ebola-Virus-Inhibitors
Pass-through of Temporary Fuel Tax Reductions: Evidence from Europe
No full textSeveral European countries have implemented temporarily fuel tax reductions in 2022 to relieve the financial burden on their citizens. This paper provides estimates of the pass-through rates as well as the effect on retail margins for France, Germany and Italy. Using a unique data set containing daily consumer prices for gasoline and diesel, we employ a staggered Difference-in-Differences (DiD) design. Our results show a heterogeneous pass-through of the fuel tax reductions depending on the country and on the type of fuel. Nevertheless, we find a full- or even over-shifting of the tax cuts in all three countries. These findings also have important implications for the effective design of unconventional fiscal policy as well as for competition policy in the fuel market
Association between stressful life events and grey matter volume in the medial prefrontal cortex: A 2-year longitudinal study
No full textStressful life events (SLEs) in adulthood are a risk factor for various disorders such asdepression, cancer or infections. Part of this risk is mediated through pathways alter-ing brain physiology and structure. There is a lack of longitudinal studies examiningassociations between SLEs and brain structural changes. High-resolution structuralmagnetic resonance imaging data of 212 healthy subjects were acquired at baselineand after 2 years. Voxel-based morphometry was used to identify associationsbetween SLEs using the Life Events Questionnaire and grey matter volume (GMV)changes during the 2-year period in an ROI approach. Furthermore, we assessedadverse childhood experiences as a possible moderator of SLEs-GMV change associ-ations. SLEs were negatively associated with GMV changes in the left medial prefron-tal cortex. This association was stronger when subjects had experienced adversechildhood experiences. The medial prefrontal cortex has previously been associatedwith stress-related disorders. The present findings represent a potential neural basisof the diathesis-stress model of various disorders.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Correlates and Determinants of Direct Democracy
No full textThis paper studies correlates and determinants of direct democracy institutions (DDIs), such as referendums and initiatives, based on the premise that constitutions themselves are endogenous. Our sample covers as many as 132 countries from 1950 to 2006. We find that the likelihood that a country includes DDIs in its constitution increases over time, particularly during the 1990s and 2000s. In our econometric analysis, we employ a two-tier approach, the first tier analyzing the time-invariant factors associated with the existence of DDIs, the second tier focusing on changes in time-variant factors. We discover that (i) new constitutions make the introduction of DDIs more likely; (ii) the degree of democratization is positively related to constitutions containing DDIs; (iii) an increase in the number of riots and assassinations raises the likelihood of constitutionally anchoring DDIs; (iv) if political leaders achieved power or were removed from office through irregular means, the introduction of DDIs is more likely; if they leave office due to health reasons, DDIs are less likely to be included in the constitution; and (v) religious fractionalization is negatively associated with the possibility of referendums
Lower Sanctions, Greater Antitrust Compliance? Cartel Conduct with Imperfect Information about Enforcement Risk
No full textThis article provides a model of two risk-neutral firms that may cooperate to achieve a goal that is potentially illegal. The model assumes enforcement risk and firms that are imperfectly informed about antitrust law enforcement. It is shown that compliance training, which educates the agents about law enforcement, may prevent hardcore cartels. Compliance training programs may also promote forms of cooperation that are beneficial for customers. The article shows that a competition authority can sometimes spur the implementation of compliance programs by imposing lower sanctions on wrongdoers
Cohort size and transitions into the labour market
No full textThis paper estimates the effect that the size of an individual’s labour-market entry cohort has on the subsequent duration of search for employment. Survival-analysis methods are applied to empirically assess this relationship using a sample of apprenticeship graduates who entered the German labour market between 1999 and 2012. The results suggest that apprentices from larger graduation cohorts take less time to find employment, but this effect appears to be significant only for a period of up to six months after graduation. These results therefore do not support the cohort-crowding hypothesis that members of larger cohorts face depressed labour-market outcomes. Moreover, there is no evidence that shorter search durations are the result of graduates being pushed into lower-quality employment. The finding that graduating as part of a larger cohort leads to shorter search durations is in line with those parts of the cohort-size literature that find larger youth cohorts being associated with lower unemployment rates. A possible explanation is that firms react to an anticipated increase in the number of graduates by creating jobs
Effects of Monoamino-Oxidase-A (MAO-A) Inhibition on Skeletal Muscle Inflammation and Wasting through Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in Triple Transgenic Mice
No full textCancer cachexia describes a syndrome of muscle wasting and lipolysis that is still largely untreatable and negatively impacts prognosis, mobility, and healthcare costs. Since upregulation of skeletal muscle monoamine-oxidase-A (MAO-A), a source of reactive oxygen species, may contribute to cachexia, we investigated the effects of the MAO-inhibitor harmine-hydrochloride (HH, intraperitoneal, 8 weeks) on muscle wasting in a triple-transgenic mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and wild type (WT) mice. Gastrocnemius and soleus muscle cryo-cross-sections were analyzed for fiber type-specific cross-sectional area (CSA), fraction and capillarization using ATPase- and lectin-stainings. Transcripts of pro-apoptotic, -atrophic, and -inflammatory signals were determined by RT-qPCR. Furthermore, we evaluated the integrity of neuromuscular junction (NMJ, pre-/post-synaptic co-staining) and mitochondrial ultrastructure (transmission electron microscopy). MAO-A expression in gastrocnemius muscle was increased with PDAC vs. WT (immunohistochemistry: p < 0.05; Western blot: by trend). PDAC expectedly reduced fiber CSA and upregulated IL-1β in both calf muscles, while MuRF1 expression increased in soleus muscle only. Although IL-1β decreased, HH caused an additional 38.65% (p < 0.001) decrease in gastrocnemius muscle (IIBX) fiber CSA. Moreover, soleus muscle CSA remained unchanged despite the downregulation of E3-ligases FBXO32 (p < 0.05) and MuRF1 (p < 0.01) through HH. Notably, HH significantly decreased the post-synaptic NMJ area (quadriceps muscle) and glutathione levels (gastrocnemius muscle), thereby increasing mitochondrial damage and centronucleation in soleus and gastrocnemius type IIBX fibers. Moreover, although pro-atrophic/-inflammatory signals are reversed, HH unfortunately fails to stop and rather promotes PDAC-related muscle wasting, possibly via denervation or mitochondrial damage. These differential adverse vs. therapeutic effects warrant studies regarding dose-dependent benefits and risks with consideration of other targets of HH, such as the dual-specificity tyrosine phosphorylation regulated kinases 1A and B (DYRK1A/B).Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Face in the Crowd study to analyze emotion recognition in Parkinson's patients compared to healthy volunteers
No full textEs handelt sich um eine Face in the Crowd Studie, in welcher die Emotionserkennung von Parkinson Patienten mit der von gesunden Probanden vergleicht. Hierbei zeigte sich ein Happy Superiority Effect in beiden Gruppen sowie eine emotionale Impulsivität auf Seiten der Parkinson Patienten.This is a face-in-the-crowd study in which the emotion recognition of Parkinson's patients is compared with that of healthy volunteers. This showed a happy superiority effect in both groups as well as emotional impulsivity on the part of the Parkinson's patients