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Detektion einer Hymenopterengiftallergie durch eine elektronische Nase (eNose)
No full textInsektenstiche durch Bienen oder Wespen, die beide der Gattung der Hymenoptera (Hautflügler) zugeordnet werden, sind ein häufiger Auslöser allergischer Reaktionen. Als Soforttypallergie können die Symptome vielfältig sein – in der maximalen Ausprägungsform auch in einen anaphylaktischen Schock münden. Daher ist es wichtig, Insektengiftallergien zuverlässig und sicher diagnostizieren zu können. Hierdurch werden für die betroffenen Patienten die Grundlage einer Versorgung mit einem Notfallset für den Fall zukünftiger Stichreaktionen und auch die Möglichkeit einer kausalen Therapie durch Erzielung einer Allergentoleranz mittels allergenspezifischer Immuntherapie (AIT) geschaffen.
In der vorliegenden Pilotstudie wurde durch ein elektronisches Messinstrument, die sog. elektronische Nase (eNose), die Ausatemluft von Bienen- und Wespengiftallergikern (HG) untersucht. Ziel war es, herauszufinden, ob die Proben sich von denen gesunder Kontrollprobanden (HC) unterscheiden lassen. Die eNose registriert dabei kleine Partikel der Ausatemluft, sog. volatile organic compounds (VOCs). Technische Grundlage des Geräts ist die Reaktion der Partikel mit Polymersensoren. Die hierdurch erzeugte chemische Veränderung wird in ein elektrisches Signal in Form einer Widerstandsänderung umgewandelt, die wiederum gemessen werden kann. Dadurch entstehen klassische Muster, welche mittels multivarianter Analysemethoden bewertet wurden. Als signifikant galt eine Mahalanobiskonstante (MD) ab 1,96.
An der Studie nahmen 16 Bienen- und/oder Wespengiftallergiker teil. Durch eine positive Anamnese bezüglich einer allergischen Reaktion sowie einer positiven Hauttestung und/oder dem Nachweis von spezifischem Immunglobulin E (IgE) für Insektengifte wurden diese vorab diagnostiziert. Als gesunde Kontrollgruppe fungierten Probanden, bei denen die Anamnese für eine allergische Reaktion auf Insektenstiche negativ war. Ausschlusskriterien in beiden Kohorten waren v. a. das Vorliegen pulmonaler Vorerkrankungen, Zigarettenrauchen oder eine positive Anamnese für Atemwegsallergien.
Durch die eNose gelang keine signifikante Unterscheidung der Ausatemluft von Insektengiftallergikern und gesunden Probanden. Es zeichnete sich lediglich eine Tendenz zur Unterscheidung ab (MD 1,141; Sensitivität 81 %). In einer Analyse unter Berücksichtigung des spezifischen IgE gegen Bienen- oder Wespengift zeigte sich der Unterschied etwas deutlicher, war aber weiterhin nicht signifikant (MD 1,361; Sensitivität 80 %).
Es ergab sich also lediglich eine nicht signifikante Tendenz zur Detektion eines Unterschieds der Ausatemluft von Insektengiftallergikern und nicht allergischen Probanden mittels eNose.
Die eNose ist somit im klinischen Alltag zur Diagnostik einer Hymenopterengiftallergie nicht geeignet. Als limitierende Faktoren lassen sich v. a. eine hohe Anfälligkeit für Störeinflüsse, insb. ungewollte Geruchspartikel, sowie die besondere Herausforderung in der klinischen Anwendbarkeit benennen. Aktuell dient die eNose daher wissenschaftlichen Zwecken und kann für weitere Fragestellungen verwendet werden.
In folgenden, umfangreicheren Studien sollten weitere Parameter, die Einfluss auf das Messergebnis nehmen können, untersucht werden.Insect stings by bees or wasps, both belonging to the species of hymenoptera, are one of the most common causes for immediate type allergic reactions. Symptoms vary, but in the worst case, they can lead to an anaphylactic shock. Thus, it is important to utilize reliable tests for diagnosing insect venom aller-gies. Affected patients are provided with an emergency kit, as well as access to a causal allergy therapy known as allergen specific immunotherapy (AIT). Through this treatment, allergic patients receive repeated injections of initially increasing doses of allergen, leading to allergen tolerance. In case of insect venom allergy this therapy may be lifesaving.
In this pilot study an electronic device, the electronic nose, also called eNose was used to examine the exhaled breath from allergic subjects. The aim was to find out whether it is possible to differentiate them from healthy controls. The eNose recognizes small particles from the exhaled breath called volatile organic compounds (VOCs). The process is based on a reaction of the particles with polymer sensors inside the eNose. The elicited chemical reaction is translated into an electrical signal, which is measured by a change in electrical resistance. Through that classic patterns are created, which are valued by mathematical analyses. As a significant result a Mahalanobis distance (MD) from 1,96 was predefined.
In this study 16 subjects with history of insect venom allergy participated. They were diagnosed by a positive history of an allergic sting reaction and a positive skin test reaction or the proof of allergen-specific IgE antibodies. Healthy con-trols showed a negative history for insect venom allergy. Exclusion criteria were especially the presence of chronic pulmonary diseases, smoking or positive history for respiratory allergies.
There was no significant discrimination of the two groups by the eNose. Only a tendency for distinguishing both cohorts was measured (MD 1,141; sensitivi-ty 81 %). In a further analysis considering the specific IgE levels for bee and/or wasp venom the difference became more distinct, but was still not significant (MD 1,361; sensitivity 80 %).
Thus, only a non-significant difference between the exhalated breath of insect venom allergy individuals and non-allergic controls could be detected by eNose.
The eNose is not a practical tool for diagnosing insect venom allergies in clinical practice. However, it might serve scientific purposes. Limiting factors are especially the high sensitiveness for cofounders like other inadvertent olfactory particles but also the application in clinical practice would be challenging.
Further comprehensive studies are recommended to investigate parameters which might influence the eNose results
Erklärbare Künstliche Intelligenz zur Erkennung von strukturellen Veränderungen im Myokard
No full textArtificial Intelligence (AI) has achieved significant success in various fields, including medicine. However, AI systems are often perceived as "black boxes" due to their opaque nature, raising concerns about their reliability and trustworthiness. Explainable AI (XAI) seeks to address these concerns by enhancing the transparency of AI systems and thereby making them more accessible to humans. Despite its potential, selecting appropriate XAI methods for specific applications remains a challenge, largely due to a lack of standardized evaluation criteria. This thesis focuses on the comparison and evaluation of XAI methods to improve trust and to encourage the adoption of AI in medical practice, particularly in the context of cardiovascular diseases, which are one of the leading causes of death globally. Through an end-to-end use case, this thesis illustrates how AI systems can support clinical decision-making and further explores the role of XAI in increasing the acceptance of this technology among medical professionals. Initial experiments revealed biases in existing XAI methods, leading to the development of a novel approach called SIGN (Sign-based Improvement of Gradient-based explaNations). Comparative evaluations on benchmark datasets demonstrated the superiority of SIGN over state-of-the-art XAI methods in the domain of computer vision. Furthermore, a subsequent study validated the reliability and medical interpretability of SIGN-based explanations for electrocardiogram time series data, aligning with diagnostic patterns in established medical guidelines. These findings highlight the potential of SIGN for enhancing the trustworthiness of AI systems in cardiology, contributing to more reliable and interpretable clinical decision support tools.Künstliche Intelligenz (KI) hat in verschiedenen Bereichen, einschließlich der Medizin, bedeutende Erfolge erzielt. Allerdings werden KI-Systeme aufgrund ihrer undurchsichtigen Erscheinung oft als "Black Boxes" wahrgenommen, was Bedenken hinsichtlich ihrer Zuverlässigkeit und Vertrauenswürdigkeit aufwirft. Erklärbare KI (XAI) adressiert diese Bedenken, indem sie die Transparenz von KI-Systemen erhöht und sie damit zugänglicher für Menschen macht. Trotz dieses Potenzials bleibt jedoch die Auswahl geeigneter XAI-Methoden für spezifische Anwendungen eine Herausforderung, was vor allem auf das Fehlen einheitlicher Bewertungskriterien zurückzuführen ist. Diese Thesis konzentriert sich auf den Vergleich und die Bewertung von XAI-Methoden, um das Vertrauen in KI zu stärken und deren Akzeptanz in der medizinischen Praxis zu fördern, insbesondere im Kontext von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, welche zu den weltweit führenden Todesursachen zählen. Anhand eines durchgehenden Anwendungsfalls zeigt die vorliegende Arbeit, wie KI-Systeme die klinische Entscheidungsfindung unterstützen können und untersucht zudem die Rolle von XAI bei der Erhöhung der Akzeptanz dieser Technologie unter medizinischen Fachkräften. Erste Experimente offenbarten Verzerrungen in bestehenden XAI-Methoden, was zur Entwicklung eines neuartigen Ansatzes namens SIGN (Sign-based Improvement of Gradient-based explaNations) führte. Vergleiche mit anderen XAI Methoden auf Benchmark-Datensätzen zeigten die Überlegenheit von SIGN im Bereich der Computer Vision. In einer nachfolgenden Studie validierten wir die Zuverlässigkeit und medizinische Interpretierbarkeit von SIGN-basierten Erklärungen für Elektrokardiogramm-Zeitreihendaten, wobei sich die Erklärungen mit diagnostischen Mustern aus etablierten medizinischen Richtlinien deckten. Diese Erkenntnisse unterstreichen das Potenzial von SIGN zur Verbesserung der Vertrauenswürdigkeit von KI-Systemen in der Kardiologie und tragen zu zuverlässigeren und interpretierbareren klinischen Entscheidungsunterstützungstools bei
Wie sind Medizinstudierende gegenüber Früherkennungsuntersuchungen eingestellt und welche Faktoren nehmen Einfluss auf die Meinungsbildung? What are medical students' attitudes towards screening tests and what factors influence their opinions?
No full textHintergrund:
Gesundheit gehört zu den wichtigsten Gütern der Menschen. Früherkennungsuntersuchungen sollen Krankheiten und ihre Vorstufen früh erkennen oder verhindern. Der Nutzen vieler Früherkennungsuntersuchungen wird in der Bevölkerung überschätzt und die Risiken unterschätzt. Daher stellt die Beratung durch Vermittlung von evidenzbasierten Informationen unter Berücksichtigung individueller Werte und Bedürfnisse des Patienten/der Patientin eines der wichtigsten Instrumente dar, damit die betroffene Person eine informierte Entscheidung treffen können. Mediziner*innen weisen teilweise ein Defizit an Faktenwissen und einen suboptimalen Umgang mit evidenzbasierten Daten auf, was sich in mangelhaften Beratungsgesprächen widerspiegelt. Um die zukünftige Beratung der Patienten/Patientinnen zu verbessern, fokussierten wir uns auf die folgende Generation – auf die angehenden Mediziner*innen. Unsere Forschungsfrage war: „Wie beschreiben die Medizinstudierenden ihre Einstellung zu Früherkennungsuntersuchungen und welche Faktoren nehmen Einfluss auf ihre Sichtweise?“ Sekundär interessierte uns ihre Einschätzung zur eigenen Umsetzung und Anforderungen an Beratungsgesprächen, um mögliche Implikationen für die Lehre ableiten zu können.
Methodik:
Für die Beantwortung der explorativen Fragestellung wurde ein qualitativer Ansatz verfolgt. In Face-to-Face-Einzelinterviews befragten wir 14 Medizinstudierende zwischen 20 und 30 Jahren aus unterschiedlichen Semestern. Die Datenerhebung erfolgte mit Hilfe eines semistrukturierten Interviewleitfadens.
Die Interviews wurden digital aufgezeichnet, transkribiert und mit Unterstützung einer Software inhaltsanalytisch ausgewertet. Hierbei wurde ein gemischt deduktiv - induktiver Ansatz verfolgt.
Ergebnisse:
Die Medizinstudierenden besitzen grundsätzlich eine positive Einstellung zu Früherkennungsuntersuchungen. Krankheiten früh zu erkennen, dadurch besser zu therapieren und womöglich das Leben zu verlängern wurde als wichtigster Grund für diese positive Sichtweise der Studierenden genannt. Trotzdem merkte ein Großteil der Studierenden auch kritische Aspekte an, die sie die jeweiligen Untersuchungen differenziert bewerten lassen.
Unterschiedliche Emotionen wie Angst, Beruhigung, Pflichtgefühl oder Antizipierte Reue spielen sowohl in der eigenen Entscheidung als auch in der Beraterfunktion für oder gegen eine Teilnahme an einer FU eine bedeutende Rolle.
Das Wissen und die Erfahrungen aus dem Studium sowie Krankheitsfälle aus dem Familien- und Freundeskreis hatten laut der Studierenden den wichtigsten Einfluss auf ihre Meinungsbildung zu FU.
Diskussion:
Im Einklang mit anderen Studien zeigen unsere Ergebnisse, dass auch die Studierenden eine stark positive Einstellung zu FU haben und hierbei den Nutzen von FU sehr positiv bewerten, mögliche Risiken aber weniger diskutieren. Sie legen bei der Beratung großen Wert auf ein umfassendes Informationsgespräch mit einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse, um potenzielle Schäden von Patienten/Patientinnen abzuwenden. Wenn es jedoch um das eigene Teilnahmeverhalten geht, entschieden sich Studierende eher interessensgeleitet und weniger rational in Bezug auf eine Schadensabwägung.
Affektivität hat einen erheblichen Einfluss auf die Einstellung der Studierenden zu Früherkennung und kann sich im späteren Arztberuf nachteilig zum Beispiel in Form von Defensivmedizin und Überversorgung in der Patientenversorgung auswirken.
Schlussfolgerung für die Praxis:
Das Thema Früherkennung bedarf in der medizinischen Ausbildung einer kritischen Auseinandersetzung. Früherkennungsuntersuchungen sollten nicht unkritisch propagiert werden. Chancen und Risiken von Früherkennungsuntersuchungen sollten realistisch dargestellt werden. Nur damit haben die Patienten/Patientinnen die Möglichkeit auf eine informierte Entscheidung. Dabei sollten bedeutende Aspekte wie Evidenzkompetenz für die Beurteilung des Nutzens und auch der starke Einfluss von Emotionen thematisiert werden, um gut informierte und entscheidungssichere Ärzte /Ärztinnen auszubilden und Defensivmedizin sowie Überversorgung zu vermeiden.
Background:
Health is one of people's most important assets. Screening examinations are intended to detect or prevent diseases and their precursors at an early stage. The benefits of many screening tests are overestimated by the population and the risks are underestimated. Therefore, counseling by providing evidence-based information, taking into account the patient's individual values and needs, is one of the most important tools to enable the person concerned to make an informed decision. Medical professionals sometimes have a lack of factual knowledge and a suboptimal handling of evidence-based data, which is reflected in inadequate counseling sessions. In order to improve the future counseling of patients, we focused on the next generation - future physicians. Our research question was: “How do medical students describe their attitudes towards screening examinations and what factors influence their views?” Secondarily, we were interested in their assessment of their own implementation and requirements for counseling sessions in order to derive possible implications for teaching.
Methodology:
A qualitative approach was used to answer the exploratory question. In face-to-face individual interviews, we interviewed 14 medical students between the ages of 20 and 30 from different semesters. The data was collected using a semi-structured interview guide. The interviews were digitally recorded, transcribed and analyzed using content analysis software. A mixed deductive-inductive approach was followed.
Results:
Medical students generally have a positive attitude towards early detection examinations. The most important reason given by students for this positive view was the ability to detect illnesses early, thereby improving treatment and possibly prolonging life. Nevertheless, the majority of students also noted critical aspects that made them evaluate the respective examinations in a differentiated manner.
Different emotions such as fear, reassurance, a sense of duty or anticipated remorse play an important role both in their own decision and in their role as advisors for or against participating in a FU.
According to the students, knowledge and experience from their studies as well as cases of illness among family and friends had the most important influence on the formation of their opinion on FU.
Discussion:
In line with other studies, our results show that students also have a strongly positive attitude towards FU and rate the benefits of FU very positively, but discuss possible risks less. During counseling, they attach great importance to a comprehensive information discussion with an individual risk-benefit analysis in order to avert potential harm to patients. However, when it comes to their own participation behavior, students tend to make decisions based on their own interests and are less rational when it comes to weighing up the risks.
Affectivity has a considerable influence on students' attitudes towards early detection and can have a negative impact on their later medical career, for example in the form of defensive medicine and overuse in patient care.
Conclusion for practice:
The topic of early detection requires critical discussion in medical training. Screening tests should not be propagated uncritically. The opportunities and risks of screening tests should be presented realistically. This is the only way to give patients the opportunity to make an informed decision. Important aspects such as evidence competence for assessing the benefits and the strong influence of emotions should be addressed in order to train well-informed doctors who are confident in their decisions and to avoid defensive medicine and overuse
Bedeutung des IL-6-Transsignalings für die vaskuläre Inflammation: Untersuchung des antiinflammatorischen Potentials von sgp130Fc an humanen Zellen
No full textKardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkte und Schlaganfälle, sind schwerwiegende Folgen der Atherosklerose und zählen zu den weltweit führenden Todesursachen. Atherosklerose ist ein chronisch-entzündlicher Prozess der Gefäßwand, an dem das IL-6-Transsignaling maßgeblich beteiligt ist. IL-6 verfügt über einen dualen Signalweg, wobei das klassische Signaling über einen membranständigen IL-6R unter Rekrutierung zweier gp130-Moleküle auf der Zelloberfläche vermittelt wird, während beim Transsignaling IL-6 zunächst an die lösliche Form seines Rezeptors, den sIL-6R, bindet und dann mit dem ubiquitär vorkommenden gp130 auf der Zelloberfläche interagiert. Während das klassische Signaling u.a. die Akute-Phase-Reaktion in der Leber bei der akuten Infektabwehr vermittelt, wird das IL-6-Transsignaling vorwiegend mit chronischen Entzündungprozessen in Verbindung gebracht. Die globale Hemmung beider IL-6-Signalwege führt zu einer mitunter lebensbedrohlichen Schwächung der Immunabwehr, sodass die gezielte Hemmung des IL-6-Transsignalings bei der Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen einen vielversprechenden und nebenwirkungsärmeren Ansatz darstellt. Der IL-6-Transsignaling-Inhibitor sgp130Fc ist in der Lage, Komplexe aus IL-6 und dem sIL-6R zu binden und somit gezielt das IL-6-Transsignaling zu hemmen. Unter dem Handelsnamen Olamkicept wird der optimierte Wirkstoff derzeit in klinischen Studien der Phase II für die Anwendung bei CEDs erforscht. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass sgp130Fc die arterielle Plaqueentstehung verringern kann. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die in vitro-Testung von sgp130Fc an humanen Zellen, die maßgeblich an der Atherogenese beteiligt sind. Ausgewählt wurden ECs, SMCs und Fibroblasten der humanen Gefäßwand sowie die Monozyten-Zelllinie U937 und primär isolierte humane Monozyten. Untersucht wurde die Hemmbarkeit einer durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung durch sgp130Fc. Die Induktion von p-STAT3 und deren Hemmung durch sgp130Fc wurde mithilfe von Western Blots nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass sich ECs, SMCs und Fibroblasten direkt mit IL-6 stimulieren lassen und STAT3 phosphorylieren, obwohl im Allgemeinen davon ausgegangen wird, dass diese Zellen keinen membranständigen IL-6R besitzen, sondern darauf angewiesen sind, dass beispielsweise Immunzellen den sIL-6R zur Verfügung stellen. Das so induzierte p-STAT3-Signal ließ sich in den Zellen der Gefäßwand durch sgp130Fc nicht hemmen, was ein weiteres Indiz für das Vorliegen von klassischem IL-6-Signaling in diesen Zellen darstellt. Die Stimulationsversuche wurden mit Hyper-IL-6 wiederholt, einem Fusionsmolekül aus IL-6 und dem sIL-6R, um die Gefäßwandzellen gezielt über das Transsignaling zu stimulieren. Das so erzeugte p-STAT3-Signal konnte durch sgp130Fc erfolgreich gehemmt werden. Bezüglich der Monozyten ist bekannt, dass diese beide IL-6-Signalwege nutzen können, was auch in dieser Arbeit bestätigt werden konnte. Der Versuch, durch IL-6-Transsignaling die Migration von Monozyten auszulösen, gelang nicht, sodass eine mögliche Hemmung durch sgp130Fc nicht untersucht werden konnte. Im Rahmen eines Proteinarrays konnte nachgewiesen werden, dass durch IL-6-Transsignaling die Produktion von IL-6 und IL-7 in ECs induziert wird und dieser Effekt durch sgp130Fc hemmbar ist.
Der Nachweis des membranständigen IL-6R im Western Blot gelang nur in Monozyten, jedoch nicht in den Gefäßwandzellen, was auf eine kontextabhängige Expression des Rezeptors in somatischen Zellen hindeutet. Der sIL-6R konnte im ELISA außer in Monozyten nur in ECs nachgewiesen werden, allerdings in bedeutend geringerem Ausmaß. In der RT-PCR gelang hingegen der Nachweis von mRNA für den IL-6R in sämtlichen untersuchten Zellen.
Die vorliegende Arbeit weist somit nach, dass das IL-6-Transsignaling in Zellen der humanen Gefäßwand durch sgp130Fc erfolgreich gehemmt werden kann. Da das IL-6-Transsignaling maßgeblich an der Entstehung von Atherosklerose beteiligt ist, erscheint daher ein zukünftiger Einsatz von sgp130Fc, bzw. Olamkicept, als innovative Behandlungsmöglichkeit für Atherosklerose vorstellbar. Ein erster Behandlungsversuch mit Olamkicept im Rahmen einer Fallstudie, an der unsere Arbeitsgruppe beteiligt war, deutet in diese Richtung.Cardiovascular diseases, particularly myocardial infarction and stroke, are se-vere complications of atherosclerosis and are among the leading causes of death worldwide. Atherosclerosis is a chronic inflammatory process of the arte-rial vessel wall, in which IL-6-transsignaling plays a major role. IL-6 has a dual signaling pathway, with classic signaling being mediated via a membrane-bound IL-6R and requiring the recruitment of two molecules of gp130 on the cell surface. In transsignaling however, IL-6 binds to its soluble receptor (sIL-6R) first, and then interacts with the ubiquitously expressed gp130 on the cell surface. Whereas classic signaling, among other functions, is known to medi-ate the acute phase response in the liver, IL-6-transsignaling seems to be mainly responsible for chronic inflammatory processes. Global inhibition of both pathways leads to a sometimes lethal suppression of the immune system, which is why the specific inhibition of transsignaling seems to be a promising new approach in the treatment of chronic inflammatory diseases, with fewer side effects. The IL-6-transsignaling inhibitor sgp130Fc binds complexes of IL-6 and the sIL-6R, thus specifically inhibiting IL-6-transsignaling. Under the trade name of Olamkicept, optimized sgp130Fc is currently being tested in phase II clinical trials for use in inflammatory bowel disease. It has been shown that sgp130Fc can diminish atherogenesis in mice. This work explored the in vitro effects of sgp130Fc on such human cells that are known to play a major role in atherogenesis. ECs, SMCs and fibroblasts of the human vascular wall were chosen for testing, as well as monocytic cell line U937 and primary monocytes. We examined the ability of sgp130Fc to inhibit the phosphorylation of STAT3 induced by IL.6. The induction of p-STAT3 and its inhibition by sgp130Fc were detected using Western blots. It was shown that ECs, SMCs and fibroblasts can be stimulated directly with IL-6 and thus phosphorylate STAT3, although it is commonly thought that those cells do not express the membrane-bound IL-6R, but depend on immune cells to provide the sIL-6R for them. Sgp130Fc was unable to inhibit the p-STAT3 signal induced by IL-6, fur-ther pointing towards classic signaling in the cells of the human vascular wall. Stimulation was repeated with Hyper-IL-6, a fusion protein of IL-6 and the sIL-6R, in order to specifically induce IL-6-transsignaling in the cells of the vascu-lar wall. This time, p-STAT3 was successfully inhibited by sgp130Fc. It is known that monocytes use both classic and transsignaling, which was further underlined in this work. In a migration assay, IL-6-transsignaling was not suffi-cient to stimulate monocytes to migrate; therefore, an inhibitory effect of sgp130Fc on cell migration could not be examined. It could be shown in a pro-tein array that IL-6-transsignaling increases the expression of IL-6 and IL-7 in ECs and that sgp130Fc inhibits that effect.
In Western blot experiments, the membrane-bound IL-6R was only found in monocytes, but not in the cells of the vascular wall, which points towards a context dependent expression of the receptor in somatic cells. The sIL-6R was found by ELISA in the cell supernatant of monocytes and ECs exclusively, with the ECs producing considerably less of the receptor than monocytes. RT-PCR showed mRNA expression for the IL-6R in all cells examined.
To conclude, this work proves that IL-6-transsignaling in cells of the human vascular wall can be successfully inhibited by sgp130Fc. As IL-6-transsignaling plays a major role in atherogenesis, sgp130Fc (or Olamkicept) may become an innovative treatment for atherosclerosis in the future. A case study, in which our group was involved, has shown promising results
Trustworthy enough? Examining trustworthiness assessments of large language model-based medical agents
No full textThis research advances trust theory by examining factors shaping the development of a trustor’s perceived trustworthiness in the context of real-world interactions with a large language model-driven virtual doctor (VD). Employing a qualitative approach to elaborate the trustworthiness assessment model, we conducted 51 interviews with 65 participants. Our findings reveal a heterogeneity in the trustworthiness perceptions of and reported trust in VDs, ranging from a complete absence to a complete presence of trust, with many participants expressing conditional trust. The key factors contributing to this heterogeneity were participants’ benchmarks for trustworthiness, naïve theories, risk–benefit assessments, individual standards, and strategies for cue detection and utilization in assessing the trustworthiness of the VD. Our findings also highlight the crucial influence of third-party involvement in artificial intelligence system development and testing on trustworthiness assessments. These insights underscore the trustworthiness assessment model’s utility in understanding trust development processes.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Acceptance of a Standard Operating Procedure (SOP) in the Inpatient Setting: A Case Study of the "SOP – Prophylaxis and Therapy of PONV (Postoperative Nausea and Vomiting)"
No full textPostoperative Übelkeit und Erbrechen sind vergleichsweise häufige, potentiell vermeidbare Ereignisse, die sowohl die Patient*innenzufriedenheit als auch das körperliche und ökonomische Outcome beeinflussen. Der Einführung evidenzbasierter PONV-Prophylaxe und -Therapieregime stehen nicht ausreichend sinkende PONV-Inzidenzen gegenüber, denen eine mangelnde klinische Implementierung der Leitlinien zu Grunde zu liegen scheint. Um die Inzidenzen weiter zu minimieren, müssen der Einführung von Leitlinien Kontrollen von Compliance und Outcome folgen. Eine solche Überprüfung der Marburger ‚SOP – Prophylaxe und Therapie von PONV‘ fand bisher nicht statt.
Zur Überprüfung der Akzeptanz der SOP wurden Daten von 1216 Patient*innen mit Hinblick auf deren PONV-Prophylaxe und -Therapie analysiert und bezüglich deren SOP-Konformität und des PONV-Auftretens (mit Hilfe der ‚Simplified PONV Impact Scale‘ (SPIS) nach Myles & Wangritzky) beurteilt. Im Anschluss fanden halbstandardisierte Interviews in OP und Aufwachraum mit den Behan delnden statt, um Gründen für ein nicht SOP-konformes Handeln nachzugehen und Optimierungsansätze zu erarbeiten.
Die Marburger SOP wurde im Bereich der PONV-Prophylaxe vergleichsweise häufig umgesetzt. Trotzdem erfüllte jede achte Prophylaxe nicht die Vorgaben der SOP. Patient*innen, die eine insuffiziente Prophylaxe erhielten, wiesen auffallend viele Risikofaktoren auf. Vor allem solche Risikofaktoren, die anamnestisch erhoben werden mussten, wie der Raucher*innenstatus und positive Reiseübelkeit erhöhten das Risiko einer Untertherapie. Im Gegensatz dazu hatten das weibliche Geschlecht, die OP-Dauer oder ein erhöhter postoperativer Opioidbedarf einen weniger starken Einfluss. Ein explizit gefährdeter Fachbereich zeichnete sich nicht ab. Patient*innen der Urologie wiesen jedoch ein besonders geringes Risiko auf, eine insuffiziente Prophylaxe zu erhalten. Patient*innen, die eine insuffiziente Prophylaxe erhalten hatten, berichteten post-
operativ häufiger über Übelkeit und Erbrechen. Vor allem Patient*innen unter einem hohen a priori Risiko entwickelten deutlich häufiger PONV-Symptome, wurde ihnen eine insuffiziente Prophylaxe zuteil, als Patient*innen mit dem gleichen Risikoprofil, die eine SOP-getreue Prophylaxe erhalten hatten. Gleiches
zeigte sich auch in der Analyse klinisch relevanten PONVs (SPIS ≥ 5).
Jede dritte PONV-Therapie im Aufwachraum enthielt ein bereits prophylaktisch verabreichtes Antiemetikum. In den meisten Fällen handelte es sich dabei um Granisetron. Damit wurden diese Patient*innen nicht nur weniger effektiv, sondern auch nicht SOP-konform therapiert. Hinweise für die vergleichsweise niedrige SOP-Adhärenz im Aufwachraum gaben unter anderem die Interviews. Zwei der vier befragten Pflegefachkräfte im
Aufwachraum kannten die SOP nicht. Eine weitere gab an, sich bei ihrer Therapieplanung weniger auf die SOP, sondern vielmehr auf ihre langjährige Erfahrung zu stützen. Die erneute Vorstellung der SOP und ihrer evidenzgestützten Hintergründe im Rahmen einer Fortbildung könnte hier zu einer gesteigerten Compliance führen. Außerdem sollte die SOP gut sichtbar in OP und AWR angebracht sein und so als ständige Erinnerung dienen. Der Inhalt der SOP wurde im Rahmen der Interviews überwiegend gelobt. Vor allem die freie Gestaltung lasse den Behandelnden ausreichend Spielraum in der Prophylaxe- und Therapieplanung, während zur Verfügung stehende Präparate durch Auflistung in der SOP bekannt seien. Optimierungsbedarf wurde vor allem in Bezug auf Design und Übersichtlichkeit geäußert. Eine Anpassung des SOP-Layouts an andere klinikinterne Leitlinien mit farblicher Gestaltung wurde gefordert. Anmerkungen wie die Aufnahme von relativen Kontraindikationen, Zeitpunkt der Medikamentenapplikation oder Priorisierung der Antiemetika zur PONV-Therapie waren vor allem mit Blick auf ohnehin schon mangelnde Übersichtlichkeit kritisch zu bewerten.
Neben (regelmäßiger) Schulungen verspricht die Einführung individueller Rückmeldung zur persönlichen SOP-Treue der Behandelnden und resultierender PONV-Inzidenzen eine weitere Steigerung der SOP-Adhärenz im OP-Bereich und Aufwachraum. Der erhebliche Aufwand ist dabei jedoch gegen den möglichen Nutzen abzuwägen. Die Etablierung von Checklisten stellt eine, wenngleich nicht unumstrittene, Alternative für die Steigerung der SOP-Adhärenz im OP dar. Die Einleitung solcher Maßnahmen sollte optimalerweise durch Interventionsstudien begleitet werden, um die Effektivität der jeweiligen Methode zu prüfen. Die
fortschreitende Digitalisierung im Gesundheitswesen hält weitere hoch effektive Möglichkeiten zur Steigerung der Leitlinien-Compliance, wie die Einführung elektronischer Erinnerungssysteme im Rahmen elektronischer Anästhesieprogramme, bereit.Postoperative nausea and vomiting are comparatively common, potentially preventable events that affect patient satisfaction and physical and economic outcomes. A sufficient decrease does not match the introduction of evidence-based PONV prophylaxis and therapy regimens in PONV incidence due to a lack of clinical implementation of the guidelines. To further minimize the incidence, the introduction of guidelines must be followed by controls of compliance and outcome. Such a review of the Marburg 'SOP - Prophylaxis and Therapy of PONV' has yet to occur. To check the acceptance of the SOP, data of 1216 patients concerning their PONV prophylaxis and therapy were analyzed and assessed concerning their SOP compliance and PONV occurrence (using the 'Simplified PONV Impact Scale' (SPIS) according to Myles & Wangritzky). Subsequently, semi-standardized interviews were conducted with the treating staff in the operating room and recovery room to investigate reasons for non-SOP-compliant actions and develop
optimization approaches.
The implementation of the Marburg SOP was comparatively frequent in the area of PONV prophylaxis. Nevertheless, every eighth prophylaxis did not meet the requirements of the SOP. Patients who received insufficient prophylaxis had a striking number of risk factors. In particular, risk factors that had to be assessed
by anamnesis, such as smoking status and positive travel sickness, increased the risk of undertreatment. In contrast, female gender, duration of surgery, or increased postoperative opioid requirements had a less significant influence. An explicit discipline at risk did not emerge. Patients in urology had a particularly low
risk of receiving insufficient prophylaxis. Patients who had received insufficient prophylaxis reported postoperative nausea and vomiting more frequently. In particular, patients at high risk were significantly
more likely to develop PONV symptoms if they received insufficient prophylaxis than patients with the same risk profile who received prophylaxis, according to SOP. The analysis of clinically relevant PONVs (SPIS ≥ 5) showed the same. Every third PONV therapy in the recovery room contained an antiemetic already
administered prophylactically. In most cases, this was Granisetron. Thus, these patients were treated less effectively and not in accordance with the SOP.
The interviews indicated the comparatively low SOP adherence in the recovery room. Two of the four interviewed nurses in the recovery room did not know the SOP. Another stated that she relied less on the SOP in her treatment planning and more on her years of experience. Re-introduction of the SOP and its evi-
dence-supported background in the context of an advanced training course could lead to increased compliance in this case. In addition, the SOP should be prominently displayed in the operating room and recovery room as a constant reminder. Generally, the content of the SOP was largely appreciated in the interviews. Primarily, the liberal content of the SOP gives the practitioners sufficient freedom in
planning prophylaxis and therapy, while the SOP lists available medications. Most importantly need for optimization regarding design and clarity was expressed. Therefore, the adaptation of the SOP layout to other internal clinical guidelines was requested. Additional recommendations, such as including relative contraindications, timing of drug application, or prioritization of antiemetics for PONV therapy, should be critically evaluated, especially considering the already poor overview of the SOP. In addition to (frequent) training, the introduction of individual feedback on the personal SOP adherence of the treating staff and resulting PONV incidences promises a further increase in SOP adherence in the operating room and recovery room. However, the considerable effort must be weighed against the potential benefits. Ensuring checklists is an alternative for increasing SOP adherence in the operating room, although it is not uncontroversial. Intervention studies should ideally accompany the introduction of such measures to test the effectiveness of
the respective method. The ongoing digitalization in healthcare offers further highly effective possibilities for increasing guideline compliance, such as the introduction of electronic reminder systems in the context of electronic anesthesia programs
Exploratory analysis of the influence of dehydroepiandrosterone sulfate in human follicular fluid on its hormone metabolism and the success of assisted reproductive therapy
No full textDie assistierte Reproduktionstechnik kann Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch helfen, die gewünschte Familie zu gründen. Um die Chancen auf einen Schwangerschaftseintritt zu erhöhen, müssen potentielle Biomarker und ihre hormonelle Interaktion untersucht und verstanden werden. Ob eine Dehydroepiandrosteron (DHEA)-Substitution die Erfolgschancen auf einen Schwangerschaftseintritt erhöht, wird aktuell in der Literatur diskutiert. Wie die Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS)-Konzentration in der Follikelflüssigkeit mit anderen Hormonen korreliert und wie sich dies und die DHEASKonzentration auf die Ergebnisse der assistierten Reproduktionstechnik auswirken, ist nicht hinreichend bekannt. Deshalb wurde in dieser explorativen, prospektiven Studie untersucht, ob es mögliche Zusammenhänge zwischen dem viel diskutierten Prohormon DHEAS und dem follikulären Hormonmilieu gibt und ob Hinweise auf einen Zusammenhang
zwischen dem Erfolg der assistierten Reproduktionstechnik und der DHEASKonzentration
gefunden werden können.
Eingeschlossen wurden Patientinnen, die im Zeitraum von November 2018 bis Dezember 2019 eine künstliche Befruchtung mittels In-vitro-Fertilisations oder intracytoplasmatischer Spermieninjektion im Reproduktionsmedizinischen Kompetenzzentrum des Universitätsklinikums Marburg erhielten. Insgesamt konnten von 54 Patientinnen 327 Follikel analysiert werden. Während der Follikelpunktion wurde die Follikelflüssigkeit aus jedem herangereiften Follikel abgesaugt, nach Follikeln getrennt aufgefangen und analysiert. Standardmäßig wurden die Eizellen aus der Follikelflüssigkeit entnommen und inkubiert.
Ziel war es, eine möglichst große Spannbreite an Follikeldurchmessern je Patientin zu analysieren. Die Rechnungen wurden nicht auf multiples Testen korrigiert.
In dieser Studie wurde bestätigt, dass die DHEAS-Follikelflüssigkeitskonzentration sehr stark mit der Serumkonzentration korrelierte (r = 0,918, p < 0,001). Außerdem wurde gezeigt, dass die DHEAS-Konzentration in der Follikelflüssigkeit höher als im Serum war, mit einem mittleren Follikelflüssigkeits-Serum-Verhältnis von 1,43μg/ml. Zwischen der DHEAS-Konzentration der Follikel innerhalb einer Patientin zeigten sich nur minimale Konzentrationsschwankungen. Deshalb konnte kein Unterschied der DHEASFollikelflüssigkeitskonzentration in Abhängigkeit vom Follikeldurchmesser oder der Gewinnung
einer Eizelle aus dem Follikel festgestellt werde. Im Gegensatz dazu variierte die mittlere DHEAS-Konzentration der Follikelflüssigkeiten zwischen den Patientinnen deutlich. Zwischen der DHEAS-Follikelflüssigkeitskonzentration und der Konzentration von Testosteron, Östradiol oder Insuline-like-Growth-Factor-1 zeigte sich keine Korrelation. Es bestand nur eine leicht positive Korrelation zwischen der Anti-Müller-Hormon und der DHEAS-Follikelflüssigkeitskonzentration. Des Weiteren ist hervorzuheben, dass die DHEAS-Konzentration schwach positiv mit Erfolgsparametern der assistierten Reproduktionstechnik korrelierte. Eine positive Korrelation bestand zwischen der Follikelgesamtzahl, der Eizellgesamtzahl und dem Anteil korrekt befruchteter Eizellen. Der Anteil reifer Eizellen an der Eizellgesamtzahl zeigte eine schwach negative Korrelation. In dieser Studie war die DHEAS-Konzentration der Follikelflüssigkeit in der Gruppe, bei denen eine Schwangerschaft eintrat um 30% und bei Patientinnen mit Lebendgeburt um 34% höher als in der Gruppe ohne Schwangerschaftseintritt bzw. ohne Lebendgeburt. Die Regressionsanalyse ergab allerdings, dass
mit der DHEAS-Konzentration der Follikelflüssigkeit keine Prognose über einen Schwangerschaftseintritt
getroffen werden kann. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die DHEAS-Follikelflüssigkeitskonzentration stark vom Serumspiegel abhängt. Da die Konzentration in der Follikelflüssigkeit höher als im Serum war und keine Produktion im Ovar bekannt ist, könnte evtl. ein aktiver
Transportprozess vom Blut in die Follikelflüssigkeit vorliegen. Die Daten dieser Studie konnten keinen linearen Zusammenhang zwischen DHEAS und den untersuchten Sexualsteroiden belegen. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass eine in der Literatur beschriebene positive Wirkung von DHEAS auf das Resultat der assistierten Reproduktionstechnik nicht ausschließlich indirekt durch die Umwandlung des Prohormons in Estradiol und Testosteron erklärt werden kann. Es weist darauf hin, dass DHEAS evtl. eine eigene, effektverstärkende Wirkung haben könnte. Der in der Literatur beschriebene Anstieg vom Anti-Müller-Hormon und des Insuline-like-Growth-Factor-1 durch orale DHEA-Supplementierung scheint eher durch die follikelstimulierende Wirkung bedingt zu sein. Durch die homogenen Konzentrationen innerhalb einer Patientin deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass DHEAS nicht als Marker zur Unterscheidung verschiedener Follikelqualitäten innerhalb einer Patientin dient. In der Gruppe der schwangeren Patientinnen war die DHEAS-Konzentration signifikant höher bei großer DHEAS-Konzentrationsvariation zwischen den Frauen. Deshalb können keine DHEAS-Follikelflüssigkeitsspiegel, ab dem eine Schwangerschaft wahrscheinlicher werden könnte, benannt werden. Jedoch geben die erhobenen Daten Hinweise auf mögliche Zusammenhänge zwischen der DHEASKonzentration und Erfolgsparametern der assistierten Reproduktionstechnik. Es scheint aufgrund der erhobenen Daten sinnvoll, größer angelegte Studien zur DHEASKonzentration und dem Erfolg der assistierten Reproduktionstechnik durchzuführen, auch in Bezug auf einen möglichen Vorteil der oralen DHEA-Substitution.Assisted reproductive technology is used to aid becoming pregnant in couples with difficulties achieving pregnancy. For an optimal success in assisted reproductive technology, the scientific fundamentals of the hormonal interaction und potential biomarkers must be understood. Whether a nutritional supplementation of Dehydroepiandrosterone (DHEA) could increase the success in achieving pregnancy or not is a topic of ongoing discussion in the literature. Until now, the existence of a correlation between the Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) concentration in follicular fluid with other hormones is yet to be unmistakenly proven. There is still a lack of understanding of the influence of such correlation on the outcomes of assisted reproductive technology. To adress this topic, this prospective, explorative study was designed. The aim was to investigate if there are correlations between the concentration of DHEAS in follicular fluid and other hormones and whether a connection between DHEAS concentration and the success in the assisted reproductive technology could be found.
This study included patients who underwent a controlled ovarian stimulation with Invitro fertilisation or intracytoplasmatic spermia injection therapy at the Reproduction Competence Center of the University Hospital in Marburg, Germany, between November 2018 and December 2019. In total 327 follicles from 54 patients were analysed seperatly. It was ensured that fluids from different follicles were not mixed. The oocytes were selected from the fluid and incubated seperately. The aim of this study was to analyse a
huge variety of different follicle diameters per patient. The results were not corrected for multiple testing.
This study confirmed that the concentration of DHEAS in the follicular fluid correlated strongly positive with the DHEAS concentration of the serum (r = 0,918, p < 0,001). The DHEAS concentration was shown to be higher in the follicular fluid than in serum. The mean of quotients of the concentration of DHEAS in follicular fluid to serum concentration was: 1,433 μg/ml. Upon comparison between the follicles of a given patient, there
was no significant difference in the DHEAS concentration. Logically it was additionally proven that DHEAS concentration in the follicular fluid was not influenced by either the size of the follicle or the presence of an oocyte. Upon comparison between different patients there was a significant variation shown in the mean concentration of DHEAS in the follicular fluid.
No correlation was found between DHEAS follicular fluid concentration and the concentrationin follicular fluid of Estradiol, Testosteron or Insuline-like-Growth-Factor-1. There was a weak positive correlation between DHEAS and the Anti-Müllerian hormone found. The DHEAS concentration correlated weakly positive with the total number of follicles and oocytes as well as with the fraction of successully fertilised oocytes. The correlation between the DHEAS concentration and the fraction of mature oocytes was weakly negative. The DHEAS concentration in the follicular fluid was 30% higher in the group of patients with pregnancy occurence compared to the group without occurence. In the group with live birth the DHEAS concentration was 34% higher compared to the group without live birth. The binary logistic regression could not present any predictability from the follicular fluid concentration of DHEAS on pregnancy onset. In this study it was shown that the follicular fluid concentration of DHEAS is dependent on the serum concentration and that the concentration in follicular fluid is higher than in serum. Local production of DHEAS in the follicle is not known yet. Therefore it could be assumed that DHEAS accumulates in the follicular fluid because of active transport
processes. The postualted positive effect of DHEAS on the success of assisted reproductive technology
cannot only result from the conversion of the prohormone to testosterone and estradiol and their effects. Moreover, it shows that there could be a direct enhancing effect of DHEAS on the success of the assisted reproductive technology. The increase in Insulin-like-growth-factor-1 und Anti-Müllerian hormone concentrations decsribed after DHEA supplementation in the literature should be seen as caused by the increase in the total follicle amount.
The results show that DHEAS cannot be used as a biomarker to distinguish between the quality of different follicles in one woman. The concentration of DHEAS was significantly higher in the group of pregnant patients and widely varying among the patients. Therefore, it is impossible to define certain value ranges in which a pregnancy would become more likely. Nevertheless, this data provides an indication of a possible influence
of DHEAS on the success of assisted reproductive technology.
From this explorative study no conclusions can be drawn on the causality. The data suggests a sligth positive influence from DHEAS on the success of the assisted reproductive technology. In conclusion, larger studies to investigate the correlation between the concentration of DHEAS in the follicular fluid and the succes of the assisted reproductive technology, especially referred to a possible advantage of DHEA as a food supplement,
are required
Eating behavior, lifestyle characteristics and body weight in early primary school age
No full textUntersuchung wie Sozialstatus (gemessen am elterlichen Grad der Bildung), Familienstand und Migrationshintergrund mit dem BMI der Kinder in Verbindung steht. Und ob Medienkonsum und Emotionales und externales Essverhalten eine mediierende Rolle spielen.An investigation into how social status (measured by parental education), marital status, and migration background are associated with children's BMI, and whether media consumption as well as emotional and external eating behaviors serve as mediating factors
On the chemistry of the pentafluorides of bromine and niobium and the role of antimony pentafluoride in chemical fluorine synthesis
No full textDiese Arbeit gliedert sich in drei verschiedene Themenbereiche der Fluorchemie:
•Die Synthese und Charakterisierung von Brompentafluorid und Fluoridobromaten(V)
•Die mechanistische Aufklärung der chemischen Fluorsynthese
•Die Synthese und Charakterisierung von Niobpentafluorid und ternären und quasiternären Niobfluoriden
Brompentafluorid konnte erstmals durch die photochemische Reaktion von Fluor mit BrF3 bei Raumtemperatur hergestellt werden. Es wurde mittels spektroskopischer und kristallographischer Methoden untersucht, wobei dessen zuvor falsch bestimmte Kristallstruktur berichtigt, und eine weitere Tieftemperaturmodifikation entdeckt wurde.
Die Etablierung einer praktikablen Methode zur Darstellung von BrF5 im Labor, ebnete den Weg für weitere Untersuchungen zur Folgechemie der Verbindung. Die Reaktionen von BrF5 mit KF, RbF, CsF und [NMe4]F führen zur Bildung entsprechender Fluoridobromate(V) mit oktaedrisch aufgebauten [BrF6]–-Anionen. Die Verbindungen wurden schwingungspektroskopisch und röntgenographisch charakterisiert. Die zuvor unbekannte Struktur von wasserfreiem [NMe4]F konnte mittels Röntgenbeugung am Pulver ebenfalls aufgeklärt werden.
Aus Lösungen von Cs[BrF6] oder [NMe4][BrF6] in BrF5 kristallisieren bei tiefen Temperaturen die Verbindungen Cs[Br3F16] beziehungsweise [NMe4][Br4F21]·BrF5. Dies sind die ersten beiden Verbindungen mit mehrkernigen Fluoridobromat(V)-Anionen, nämlich dem C3-symmetrischen, propellerförmigen [μ3-F(BrF5)3]–-Anion und dem tetraedrisch aufgebauten [μ4-F(BrF5)4]–-Anion. Das [μ4-F(BrF5)4]–-Anion ist das erste Beispiel für eine μ4-artige Koordination eines F–-Ions, das weder an Metall- noch an Wasserstoffatome gebunden ist. Eine Besonderheit dieser Ionen ist, dass die freien Elektronenpaare der Br-Atome, im Gegensatz zum [BrF6]–-Anion, stereochemisch aktiv sind, wie anhand der Kristallstrukturen und quantenchemischer Analysen der elektronischen Struktur gezeigt werden konnte.
In Gegenwart von Fluorwasserstoff wurden Kokristalle aus Fluoridobromaten(V) und Fluorwasserstoff erhalten. In den Verbindungen [NMe4][(BrF5)6(HF2)] und Cs2[(BrF5)6(HF2)(H2F3)] treten [HF2]–- und [H2F3]–-Anionen auf, deren F-Atome von BrF5 Molekülen koordiniert werden. Die propellerartige Koordination eines F-Atoms durch drei BrF5-Moleküle, wie sie vom [Br3F16]–-Anion bekannt ist, erscheint in beiden Verbindungen als wiederkehrendes Strukturmotiv.
Seit der Entdeckung des Elements Fluor im Jahr 1886 war die elektrochemische Fluorsynthese
nach Henri Moissan lange Zeit die einzige Möglichkeit, Fluor herzustellen. Die Fluorsynthese
auf rein chemischem Weg galt dagegen lange Zeit als unmöglich und gelang erst 100 Jahre
später, im Jahr 1986, durch die Reaktion von K2[MnF6] mit der Lewissäure SbF5. Der
ursprünglich postulierte Reaktionsmechanismus, wonach instabiles MnF4 gebildet wird, das
spontan zu MnF3 und elementarem Fluor zerfällt, steht jedoch im Widerspruch zur bekannten
thermischen Stabilität von MnF4 und ist experimentell nicht belegt. Basierend auf experimentellen und quantenchemischen Untersuchungen konnte in dieser Arbeit der tatsächliche Mechanismus der chemischen Fluorsynthese aufgeklärt werden: Während die spontane Zersetzung von MnF4 erst oberhalb von 170 °C eintritt, erfolgt die reduktive Eliminierung von F2 in Gegenwart von SbF5 bereits bei Raumtemperatur. Neben elementarem Fluor entsteht bei der Reaktion die Mn(II)-Verbindung Mn[Sb2F11]2, die spektroskopisch und mittels Kristallstrukturanalyse nachgewiesen wurde.
SbF5, das in flüssiger Phase im Gleichgewicht in Form des stärker Lewis-aziden Dimers Sb2F10 oder als SbnF5·n-Oligomer (n ≥ 3) vorliegt, spielt bei der Reaktion eine entscheidende Rolle. Quantenchemische Rechnungen an einem molekularen Modellsystem in der Gasphase legen nahe, dass zwei Fluoridionen von MnF4 abstrahiert werden, wobei zwei [Sb2F11]–-Anionen entstehen, die als dreizähnige Liganden das Mn(IV)-Atom koordinieren. Durch die Bildung des zweiten [Sb2F11]–-Liganden und dessen Koordination an das Mn(IV)-Atom, werden zwei terminal am Mn-Atom gebundene F-Atome verdrängt, was deren reduktive Eliminierung in Form von F2 ermöglicht. In der Kristallstruktur des Produkts Mn[Sb2F11]2 wird das Mn(II)-Atom oktaedrisch von sechs Fluoridionen der umgebenden [Sb2F11]–-Liganden koordiniert.
Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass bei der Reaktion von K2[MnIVF6] mit einem großen Überschuss an SbF5 keine reduktive Eliminierung von F2 stattfindet, wenn wasserfreier Fluorwasserstoff (aHF) als Lösungsmittel eingesetzt wird. In aHF liegt SbF5 je nach Konzentration in Form der anionischen Spezies [SbF6]–, [Sb2F11]– oder [SbnF5n+1]– vor. Dies bestätigt die entscheidende Rolle von neutralem SbF5 und dessen Oligomeren bei der chemischen Fluorsynthese, ohne die die Reduktion des Manganatoms und die Freisetzung von F2 nicht stattfindet. Stattdessen wurde die bisher unbekannte Mn(IV)-Verbindung K3[(MnIVF)(SbF6)5]F erhalten und röntgenographisch, Raman-spektroskopisch und quantenchemisch charakterisiert.
Verschiedene Methoden zur Darstellung von Niobpentafluorid, NbF5, wurden untersucht. Dazu zählten Fluorierungsreaktionen von Niobmetall, Nb2O5 und NbCl5 mit elementarem Fluor und aHF sowie die Synthese und thermische Zersetzung verschiedener Fluoridoniobate(V). Die Reaktionen von Niobmetall, NbCl5 oder Nb2O5 mit elementarem Fluor und die Reaktion von NbCl5 mit aHF erwiesen sich als geeignet, um NbF5 in hoher Reinheit und in guter Ausbeute im Labormaßstab herzustellen. Für die industrielle Anwendung wird die Direktfluorierung von stückigem Niob bevorzugt, da keine chlor- oder sauerstoffhaltigen Verunreinigungen oder Nebenprodukte entstehen. Bei geeigneter Reaktionsführung kann das nicht verbrauchte F2 wiederverwendet werden, so dass eine quantitative Reaktion in Bezug auf Nb und F2 möglich ist. Eine Alternative ist die Reaktion von NbCl5 mit aHF.
Die Darstellung von NbF5 durch die thermische Zersetzung von Sr[NbF7], Ba[NbF7] und anderen Fluoridoniobaten(V) ist prinzipiell möglich, liefert jedoch nur geringe Mengen an NbF5 und bedarf weiterer Optimierung. Sr[NbF7] und Ba[NbF7] wurden durch Umsetzungen der entsprechenden Erdalkalimetallfluoride mit Nb2O5 in aHF erhalten. Die Verbindungen wurden schwingungsspektroskopisch untersucht und ihre Kristallstrukturen wurden bestimmt. Aus Lösungen von Sr[NbF7] in aHF wurden Einkristalle der bislang unbekannten Verbindung Sr[NbF6(HF)][H3F4] erhalten, die isotyp zur literaturbekannten Verbindung Sr[AuF6(HF)][H3F4] kristallisiert.
Die Verbindung [H3O][NbF6] konnte als Produkt der partiellen Hydrolyse von NbF5 identifiziert, gezielt dargestellt und charakterisiert werden. Eine Besonderheit der Verbindung ist ihre ausgeprägte Polymorphie: Bei Raumtemperatur kristallisiert [H3O][NbF6] in der polaren, orthorhombischen Raumgruppe Iba2 (Nr. 45), wobei die Dipolmomente der [H3O]+-Kationen entlang der polaren Achse ausgerichtet sind. Beim Abkühlen der Verbindung ändert sich die Orientierung der [H3O]+-Kationen, so dass sich ihre Dipolmomente in der nicht-zentrosymmetrischen Tieftemperaturmodifikation (Raumgruppe I213, Nr. 199) unterhalb von 137 K gegenseitig aufheben. Oberhalb von 363 K liegt [H3O][NbF6] in seiner Hochtemperaturmodifikation vor. Diese weist eine plastische Fehlordnung der Anionen und Kationen auf und kristallisiert in der kubischen, zentrosymmetrischen Raumgruppe Pm3̅m (Nr. 221). Da die polare Orientierung der [H3O]+-Ionen somit infolge der beobachteten Phasenübergänge bei hoher und bei tiefer Temperatur umkehrbar ist, erfüllt die Verbindung alle strukturellen Voraussetzungen eines Ferroelektrikums.This thesis is divided into three different topics of fluorine chemistry:
•The synthesis and characterization of bromine pentafluoride and fluoridobromates(V)
•The mechanistic elucidation of the chemical fluorine synthesis
•The synthesis and characterization of niobium pentafluoride and ternary and quasi-ternary niobium fluorides
Bromine pentafluoride was first synthesized by a photochemical reaction of fluorine with BrF3 at room temperature. It was investigated using spectroscopic and crystallographic methods, whereby its previously incorrectly determined crystal structure was corrected, and a further low-temperature modification was discovered.
The establishment of a practicable method for the preparation of BrF5 in the laboratory paved the way for further investigations into the subsequent chemistry of the compound. The reactions of BrF5 with KF, RbF, CsF and [NMe4]F lead to the formation of the corresponding fluoridobromates(V) with octahedral [BrF6]– anions. The compounds were characterized by vibrational spectroscopy and X-ray diffraction. By powder X-ray diffraction the previously unknown structure of anhydrous [NMe4]F was also elucidated.
From solutions of Cs[BrF6] or [NMe4][BrF6] in BrF5, the compounds Cs[Br3F16] or [NMe4][Br4F21]·BrF5 crystallize at low temperatures. These are the first two compounds with oligonuclear fluoridobromate(V) anions, namely the C3-symmetric, propeller-shaped [μ3-F(BrF5)3]– anion and the tetrahedrally shaped [μ4-F(BrF5)4]– anion. The [μ4-F(BrF5)4]– anion is the first example of a μ4-like coordination of an F– ion that is neither bonded to metal nor hydrogen atoms. A special feature of these ions is that the free electron pairs of the Br atoms, in contrast to the [BrF6]– anion, are stereochemically active, as could be shown based on the crystal structures and quantum chemical analyses of the electronic structure.
In the presence of hydrogen fluoride, cocrystals of fluoridobromates(V) and hydrogen fluoride were obtained. In the compounds [NMe4][(BrF5)6(HF2)] and Cs2[(BrF5)6(HF2)(H2F3)], [HF2]– and [H2F3]– anions occur whose F atoms are coordinated by BrF5 molecules. The propeller-like coordination of an F atom by three BrF5 molecules, as known from the [Br3F16]– anion, appears as a recurring structural motif in both compounds.
Since the discovery of the element fluorine in 1886, electrochemical fluorine synthesis
according to Henri Moissan was the only way to produce fluorine for a long time. Fluorine
synthesis by purely chemical means, on the other hand, was long considered impossible and
only succeeded 100 years later, in 1986, through the reaction of K2[MnF6] with the Lewis acid
SbF5. However, the originally postulated reaction mechanism, according to which unstable
MnF4 is formed, which spontaneously decomposes to MnF3 and elemental fluorine, contradicts
the known thermal stability of MnF4 and has not been proven experimentally.
Based on experimental and quantum chemical investigations, the actual mechanism of chemical
fluorine synthesis was elucidated in this work: While the spontaneous decomposition of MnF4
only occurs above 170 °C, the reductive elimination of F2 in the presence of SbF5 already takes place at room temperature. In addition to elemental fluorine, the reaction produces the Mn(II) compound Mn[Sb2F11]2, which was detected spectroscopically and by means of crystal structure analysis.
SbF5, which is present in the liquid phase at equilibrium in the form of the more Lewis-acidic dimer Sb2F10 or as an SbnF5·n oligomer (n ≥ 3), plays a decisive role in the reaction. Quantum chemical calculations on a molecular model system in the gas phase suggest that two fluoride ions are abstracted from MnF4, forming two [Sb2F11]– anions that coordinate the Mn(IV) atom as tridentate ligands. Through the formation of the second [Sb2F11]– ligand and its coordination to the Mn(IV) atom, two F atoms terminally bound to the Mn atom are displaced, which enables their reductive elimination as F2. In the crystal structure of the product Mn[Sb2F11]2, the Mn(II) atom is octahedrally coordinated by six fluoride ions of the surrounding [Sb2F11]– ligands.
It was also shown that no reductive elimination of F2 occurs in the reaction of K2[MnIVF6] with a large excess of SbF5 when anhydrous hydrogen fluoride (aHF) is used as a solvent. In aHF, SbF5 is present in the form of the anionic species [SbF6]–, [Sb2F11]– or [SbnF5n+1]–, depending on the concentration. This confirms the crucial role of neutral SbF5 and its oligomers in the chemical fluorine synthesis, without which the reduction of the Mn atom and the release of F2 would not occur. Instead, the previously unknown Mn(IV) compound K3[(MnIVF)(SbF6)5]F was obtained and characterized by X-ray diffraction, Raman spectroscopy and quantum chemically.
Various methods for the preparation of niobium pentafluoride, NbF5, were investigated. These included fluorination reactions of niobium metal, Nb2O5 and NbCl5 with elemental fluorine and aHF as well as the synthesis and thermal decomposition of various fluoridoniobates(V). The reactions of niobium metal, NbCl5 or Nb2O5 with elemental fluorine and the reaction of NbCl5 with aHF proved to be suitable for producing NbF5 in high purity and in good yield on a laboratory scale. For industrial applications, direct fluorination of niobium metal ingots is preferred, as no chlorine- or oxygen-containing impurities or by-products are produced. With suitable reaction setup, the unused F2 can be reused, so that a quantitative reaction in terms of Nb and F2 is possible. An alternative is the reaction of NbCl5 with aHF.
The preparation of NbF5 by the thermal decomposition of Sr[NbF7], Ba[NbF7] and other fluoridoniobates(V) is possible in principle, but only yields small amounts of NbF5 and requires further optimization. Sr[NbF7] and Ba[NbF7] were obtained by reacting the corresponding alkaline earth metal fluorides with Nb2O5 in aHF. The compounds were analyzed by vibrational spectroscopy and powder X-ray diffraction and their crystal structures were determined. From solutions of Sr[NbF7] in aHF, single crystals of the previously unknown compound Sr[NbF6(HF)][H3F4] were obtained, which crystallizes isotypic to the literature known compound Sr[AuF6(HF)][H3F4].
The compound [H3O][NbF6] could be identified as a product of the partial hydrolysis of NbF5, selectively synthesized, and characterized. A special feature of the compound is its pronounced polymorphism: At room temperature, [H3O][NbF6] crystallizes in the polar, orthorhombic space group Iba2 (no. 45), with the dipole moments of the [H3O]+ cations aligned along the polar axis. When the compound is cooled, the orientation of the [H3O]+ cations changes so that their dipole moments cancel each other out in the non-centrosymmetric low-temperature modification (space group I213, no. 199) below 137 K. Above 363 K, [H3O][NbF6] is present in its high-temperature modification. This exhibits a plastic disorder of the anions and cations and crystallizes in the cubic, centrosymmetric space group Pm3̅m (no. 221). Since the polar orientation of the [H3O]+ ions is thus reversible at high and low temperatures due to the observed phase transitions, the compound fulfills all the structural requirements for ferroelectric properties
Einfluss des Wachstums-Differenzierungs-Faktors-15 (GDF-15) auf die Morphologie des M. triceps surae (Mm. gastrocnemius und soleus) bei Apo E-knockout- und Wildtyp-Mäusen unter Standardfütterung
No full textDer Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15 (GDF-15) ist ein multifunktionales Zytokin der TGF-β Familie, welcher erstmals im Jahr 1997 identifiziert wurde und seitdem zunehmendes wissenschaftliches und klinisches Interesse erlangt hat. Insbesondere bei kardiovaskulären Erkrankungen, der Regulation des Energiehaushalts sowie bei Kachexie nimmt GDF-15 eine essentielle Rolle ein. Diverse Zelltypen, beispielsweise Kardiomyozyten, Adipozyten und Muskelzellen können GDF-15 exprimieren und sezernieren. Durch Stressexposition, bei Entzündungen, Tumorleiden, zellulärem Stress und Hypoxie kann die normalerweise niedrige GDF-15 Konzentration im Serum bis aufs 100-Fache ansteigen, sodass eine starke Korrelation zwischen erhöhten GDF-15 Konzentrationen und Erkrankungen, wie Diabetes mellitus, Herzkreislauferkrankungen und Tumorkachexie besteht.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von GDF-15 Defizienz am M. triceps surae (Mm. gastrocnemius und soleus) auf die Expression inflammatorischer, angiogenetischer, apoptotischer, atrophischer Proteine/Zytokine sowie auf den Glykogenhaushalt und die Innervation der Skelettmuskulatur bei Mäusen nach 30-wöchiger Verabreichung eines Standardfutters (SF) untersucht. Für die Untersuchungen standen vier Mäusegenotypen zur Verfügung: Wildtyp, GDF-15-/-, Apo E-/- und GDF-15-/-/Apo E-/-.
Im Folgenden sind ausschließlich die signifikanten Ergebnisse der GDF-15 Defizienz aufgeführt:
GDF-15-/- /Apo E-/--Mäuse besaßen ein signifkant höheres Gewicht und eine signfikant kürzere Tibia als Apo E-/--Mäuse. Die Faserquerschnittsflächen im M. soleus und M. gastrocnemius der GDF-15-/-/Apo E-/- -Mäuse waren signifikant größer als die der Apo E-/- -Mäuse, wohingegen die Faserdichten der GDF-15-/-/Apo E-/--Mäuse jeweils signifikant niedriger waren. Im M. soleus besaßen die GDF-15-/-/Apo E-/- -Mäuse eine signifikant größere Fasertyp I Querschnittsfläche sowie einen signifikant geringeren Fasertyp I Anteil als Apo E-/- -Mäuse. Im M. soleus zeigten GDF-15-/- -Mäuse signifikant mehr glykogenarme und signifikant weniger glykogenreiche Fasern als Wildtypmäuse. Im M. gastrocnemius hatten GDF-15-/- -Mäuse signifikant weniger glykogenfreie und glykogenreiche Fasern, dafür signifikant mehr glykogenarme Fasern als Wildtypmäuse. GDF-15-/- -Mäuse besaßen im M. soleus eine signifikant höhere Anzahl MuRF-1+-Zellen als Wildtypmäuse. GDF-15-/-/Apo E-/- -Mäuse zeigten im M. soleus eine signifikant höhere Anzahl MuRF-1+-Zellen als Apo E-/--Mäuse. Hinsichtlich des Fasertyps I wiesen GDF-15-/- -Mäuse eine signifikant geringere Anzahl an Kapillarkontakten auf als Wildtypmäuse. Hinsichtlich des Fasertyps IIb wiesen GDF-15-/-/Apo E-/- -Mäuse im Vergleich zu Apo E -/-Mäusen eine signifikant geringere Anzahl an Kapillarkontakten auf. GDF-15-/-/Apo E-/- -Mäuse besaßen signfikant mehr interstitielle COX-2+- Zellen im M. soleus und M. gastrocnemius als Apo E-/- -Mäuse. Im M. gastrocnemius wiesen GDF-15-/-/Apo E-/- -Mäuse eine signifikant geringere Anzahl COX-2+- Muskelfasern als Apo E-/- -Mäuse auf. Im M. soleus und M. gastrocnemius zeigte sich bei GDF-15-/- -Mäusen eine höhere Anzahl IL-1β+-Zellen pro Muskelfaser als bei Wildtypmäusen. GDF-15-/-/Apo E-/- -Mäuse wiesen eine signifikant höhere Anzahl CD68+-Zellen pro Muskelfaser als Apo E-/- -Mäuse auf.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die GDF-15 Defizienz nach 30-wöchiger Gabe von Standardfutter Körpergewicht, Tibialänge, Morphologie, Glykogengehalt sowie für Inflammation, Angiogenese und Atrophie relevante Proteine im M. triceps surae beeinflussen kann. Interessant ist, dass die GDF-15 Defizienz Einfluss auf die Faserfläche und -anzahl des gesamten M. triceps surae nehmen kann, unabhängig von MuRF-1 oder anderen in dieser Arbeit untersuchten Faktoren. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse, dass die GDF-15 Defizienz bei Apo E defizienten Mäusen, einem etablierten „Arteriosklerose-Mausmodell“, zu weiteren signifikanten Unterschieden führt. So führt die GDF-15 Defizienz bei Apo E defizienten Mäusen zu einem stärkeren anabolen Effekt auf das Körpergewicht, einem signifikanten inhibitorischen Effekt auf das Knochenwachstum, zu hypertrophen Typ I Muskelfasern und zu größeren pro-inflammatorischen Effekten als bei Apo E kompetenten Mäusen. Zukünftige Untersuchungen zum Einfluss der GDF-15 Defizienz auf weitere Organe und Gewebe in Zusammenhang mit Arteriosklerose wären somit sinnvoll und von wertvoller klinischer Bedeutung.Growth differentiation factor-15 (GDF-15) is a multifunctional cytocine of the TGF-β family. It has first been identified in 1997 and has since gained increas-ing scientific and clinical interest. GDF-15 plays an essential role particularly in cardiovascular diseases, the regulation of energy balance as well as cachexia. Various cell types, including cardiomyocytes, adipocytes and muscle cells can express and secrete GDF-15. Under stress exposure, during inflammation, tu-mor diseases, cellular stress, and hypoxia, the normally low serum concentra-tion of GDF-15 can increase up to 100-fold. This causes a strong correlation between elevated GDF-15 concentrations and diseases such as diabetes melli-tus, cardiovascular diseases and tumor cachexia.
Even though GDF-15 performs various essential functions within the organism, little is known about the exact influence of GDF-15 within skeletal muscle. In the present study, the impact of GDF-15 deficiency on the M. triceps surae (Mm. gastrocnemius and soleus) was investigated regarding the expression of in-flammatory, angiogenic, apoptotic, and atrophic proteins/cytokines as well as on glycogen metabolism and the innervation of skeletal muscle in mice after the administration of a standard chow. Four mouse genotypes were examined: wild type, GDF-15, Apo E-/- and GDF-15 -/-/Apo E-/- mice.
The following are exclusively the significant results of the GDF-15 deficiency:
GDF-15-/-/Apo E-/--mice had a significantly higher weight and a a significantly shorter tibia than Apo E-/- -mice. In soleus and gastrocnemius muscles the fiber cross-sectional areas of GDF-15-/-/Apo E-/--mice were significantly larger than those of Apo E-/--mice, whereas the fiber densities of GDF-15-/-/Apo E-/- -mice in soleus and gastrocnemius muscles were significantly lower. In soleus muscle GDF-15-/-/Apo E-/- -mice had a significantly larger fiber type I cross-sectional area as well as a significantly lower percentage of fiber type I compared to Apo E-/--mice. In soleus muscle, GDF-15-/- -mice exhibited significantly more glyco-gen-poor fibers and significantly fewer glycogen-rich fibers compared to wild-type mice. In gastrocnemius muscle, GDF-15-/- -mice displayed significantly fewer glycogen-free and glycogen-rich fibers, but significantly more glycogen-poor fibers compared to wild-type mice. GDF-15-/- -mice had a significantly higher number of MuRF-1+ cells in the soleus muscle compared to wild-type mice. GDF-15-/- /Apo E-/- -mice exhibited a significantly higher number of MuRF-1+-cells in soleus muscle compared to Apo E-/- -mice. Concerning fiber type I, GDF-15-/- -mice exhibited a significantly lower number of capillary contacts compared to wild-type mice. Regarding fiber type IIb, GDF-15-/-/Apo E-/- -mice had a significantly lower number of capillary contacts compared to Apo E-/- -mice. GDF-15-/-/Apo E-/- -mice exhibited significantly more interstitial COX-2+ -cells in soleus and gastrocnemius muslces compared to Apo E-/- -mice. GDF-15-/-/Apo E-/- -mice showed a significantly lower number of COX-2+-muscle fibers in gastrocnemius muscle than Apo E-/- -mice. GDF-15-/--mice showed a higher number of IL-1β+ cells per muscle fiber in soleus and gastrocnemius muslces than wild-type mice. GDF-15-/-/Apo E-/- -mice had a significantly higher number of CD68+ -cells per muscle fiber than Apo E-/- -mice.
Our results indicate that GDF-15 deficiency, after 30 weeks of a standard diet, can affect body weight, tibial length, morphology, glycogen content, as well as proteins relevant to inflammation, angiogenesis and atrophy in triceps surae muscle of mice. Interestingly, GDF-15 is capable of affecting fiber surface area and number of the entire triceps surae muscle, independent of MuRF-1 or other examined factors. Furthermore, our results show that GDF-15 deficiency in Apo E-deficient mice, an established mouse model für artherosclerosis, leads to additional significant results. GDF-15 deficiency in Apo E-deficient mice leads to a stronger anabolic effect on body weight, a significant inhibitory effect on bone growth, hypertrophic type I muscle fibers, and greater pro-inflammatory effects compared to Apo E-competent mice. Future investigations about the impact of GDF-15 deficiency on other organs and tissues in relation to atherosclerosis could therefore be substantial