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Identifikation und Charakterisierung von genregulatorischen Varianten in multifaktoriellen Erkrankungen
No full textMultifactorial diseases are characterized by the cumulative effect of multiple genetic risk factors. The vast majority of these risk factors represent gene regulatory variants that modulate the expression of genes. This thesis focuses on different approaches for the identification and characterization of gene regulatory variants with respect to diseases.
By analyzing the relationship between evolutionary conservation, expression level and genetic association in multifactorial diseases, we identified both higher-level correlations and phenotype-specific differences. The majority of genes associated with traits in the Genome-Wide Association Study ATLAS exhibited a positive correlation between genetic association and expression level. The correlation between genetic association and evolutionary rate, however, exhibited trait-specific differences. In particular, we found significantly higher evolutionary rates for genes associated with immunological traits compared to genes associated with metabolic traits. Notably, the expression level of trait-associated genes was consistent across different tissues and the evolutionary rate did not significantly change when compared with genes implicated in monogenic diseases. These results underline the smaller impact of low-expressed genes on the development of diseases and indicate differing selective pressures on multifactorial phenotypes. The observed relations between expression level and evolutionary conservation of genes might help in future to prioritize genetic variants and regulated genes as disease-relevant for multifactorial diseases.
In a second study, we analyzed the transcriptomic profile of two gastric regions, antrum and corpus, to evaluate the role of gene regulatory variants in gastric physiology as well as their contribution to pathophysiological processes. Expression analysis revealed a high number of differentially expressed genes with a significant overlap between both gastric sites. Enriched pathways showed functional characteristics that are related to epithelial renewal in antrum and to energy metabolism and gastric juice production in corpus. Furthermore, site-specific genes were regulated to a notable extent by expression quantitative trait loci and showed associations to cardiovascular, metabolic and obesity-related traits. Based on transcriptome-wide association studies we identified gene regulatory variants leading to a dysregulation of NQO1 in cataracts, MUC1 in gout and RAB27B in different weight-associated traits. Our study thus linked the transcriptomic profile and its regulation by genomic variants to multifactorial diseases. The results highlight the role of regulatory variants in defining functional differences across related tissues and underline the impact of these variants on pathophysiological processes.
To further consider the effect of exogenous stimuli on gene regulatory mechanisms in multifactorial diseases, we analyzed exposure expression quantitative trait loci in the context of DNA damage-induced apoptosis. Transcriptional profiling of CD8+ T cells treated with high doses of different carcinogens revealed a selective downregulation of transcription that was influenced by the type of DNA lesion. By analyzing expression quantitative trait loci, we identified 654 genes regulated by genomic variants. Among them, 61 % to 69 % were differentially expressed and 4 % to 5 % exhibited context specific effects. Due to the cell type and context specificity of our study, we found divergent effects of genomic variants compared to previous studies in whole blood under baseline conditions. By integrating regulatory variants with data from genome-wide association studies, we were able to identify associations with different oncological diseases. In particular, we found a context-specific regulation of XBP1 as risk factor for breast and ovarian cancer as well as of KLF2 as risk factor for multiple myeloma. These results underline the relevance of DNA damage-induced apoptosis for cancer pathophysiology and highlight the impact of inter-individual genetic variability on regulatory mechanisms in oncological diseases.
To conclude, the present studies on gene regulatory mechanisms contribute to the elucidation of the genetic architecture of multifactorial diseases. The results highlight the role of regulatory variants in pathophysiological processes and provide new targets for personalized prevention and treatment strategies.Multifaktorielle Erkrankungen sind durch den kumulativen Beitrag vieler genetischer Risikofaktoren gekennzeichnet. Bei der großen Mehrheit dieser Risikovarianten handelt es sich um genregulatorische Varianten, die die Expression von Genen steuern. Gegenstand vorliegender Arbeit sind unterschiedliche Ansätze, die der Identifizierung und Charakterisierung von genregulatorischen Varianten im Hinblick auf Erkrankungen dienen.
Durch die Analyse der Beziehung zwischen Evolutionsrate, Expressionsniveau und genetischer Assoziation in multifaktoriellen Erkrankungen konnten wir sowohl übergeordnete als auch Phänotyp-spezifische Zusammenhänge identifizieren. Die Mehrheit der Gene, die mit Phänotypen aus dem Genome-Wide Association Study ATLAS assoziiert sind, zeigte eine positive Korrelation zwischen genetischer Assoziation und Expressionsniveau. Die Korrelation zwischen genetischer Assoziation und Evolutionsrate hingegen wies Phänotyp-spezifische Unterschiede auf. Insbesondere fanden wir signifikant höhere Evolutionsraten für Gene, die mit immunologischen Phänotypen assoziiert sind, im Vergleich zu Genen, die mit metabolischen Phänotypen assoziiert sind. Bemerkenswerterweise war das Expressionsniveau assoziierter Gene in verschiedenen Geweben konstant und die Evolutionsrate unterschied sich nicht gegenüber Genen, die an monogenen Erkrankungen beteiligt sind. Unsere Ergebnisse unterstreichen den geringeren Einfluss von schwach exprimierten Genen auf die Entwicklung von Krankheiten und weisen auf unterschiedliche Selektionsdrücke bei multifaktoriellen Phänotypen hin. Die beobachteten Zusammenhänge zwischen Expressionsniveau und evolutionärer Konservierung von Genen könnten zukünftig helfen, genetische Varianten und regulierte Gene als krankheitsrelevant für multifaktorielle Erkrankungen zu priorisieren.
In einer zweiten Untersuchung haben wir das Genexpressionsprofil von zwei Magenregionen, Antrum und Corpus, analysiert, um die Bedeutung genregulatorischer Varianten für physiologische und pathophysiologische Prozesse zu beurteilen. Die Expressionsanalyse ergab eine große Anzahl differenziell exprimierter Gene mit einer signifikanten Überschneidung beider Magenregionen. Angereicherte Signalwege zeigten funktionelle Eigenschaften, die mit der Erneuerung des Epithels im Antrum und mit dem Energiestoffwechsel und der Produktion von Magensäure im Corpus in Verbindung stehen. Darüber hinaus konnten regionsspezifisch Gene identifiziert werden, die durch expression quantitative trait loci reguliert werden und Assoziationen zu kardiovaskulären, metabolischen und Adipositas-assoziierten Phänotypen zeigen. Basierend auf Transkriptom-weiten Assoziationsstudien identifizierten wir genregulatorische Varianten, die zur Dysregulation von NQO1 bei Katarakten, MUC1 bei Gicht und RAB27B bei verschiedenen Gewichts-assoziierten Merkmalen führen. Unsere Studie ermöglichte es somit, das Genexpressionsprofil und dessen Regulation durch genomische Varianten mit multifaktoriellen Krankheiten zu verknüpfen. Die Ergebnisse zeigen, dass regulatorische Varianten funktionalen Unterschieden von verwandten Geweben zugrunde liegen und Einfluss auf pathophysiologische Prozesse haben.
Um darüber hinaus den Einfluss exogener Faktoren auf genregulatorische Mechanismen bei multifaktoriellen Erkrankungen zu untersuchen, analysierten wir exposure expression quantitative trait loci im Kontext der DNA-Schaden-induzierten Apoptose. Die Transkriptionsprofile CD8+ T-Zellen zeigten nach der Behandlung mit hohen Dosen verschiedener Karzinogene eine selektive Repression der Transkription, die von der Art der DNA-Läsion beeinflusst wurde. Durch die Analyse von expression quantitative trait loci identifizierten wir 654 Gene, die durch genomische Varianten reguliert werden. Von diesen waren 61 % bis 69 % differenziell exprimiert und 4 % bis 5 % zeigten kontextspezifische Effekte. Aufgrund der Zelltyp- und Kontext-Spezifität unserer Studie fanden wir unterschiedliche Effekte genomischer Varianten im Vergleich zu früheren Studien, die unter Basisbedingungen in Vollblut durchgeführt wurden. Durch die Integration regulatorischer Varianten mit Daten von genomweiten Assoziationsstudien konnten wir Assoziationen mit verschiedenen onkologischen Erkrankungen identifizieren. Insbesondere fanden wir eine Kontext-spezifische Regulation von XBP1 als Risikofaktor für Brust- und Eierstockkrebs sowie von KLF2 als Risikofaktor für das Multiple Myelom. Die Ergebnisse spiegeln die Relevanz der DNA-Schaden-induzierten Apoptose für die Krebs-Pathophysiologie wider und unterstreichen den Einfluss interindividueller genetischer Variabilität auf regulatorische Mechanismen bei onkologischen Erkrankungen.
Zusammenfassend tragen die dargestellten Analysen zu genregulatorischen Mechanismen zur Aufklärung der genetischen Architektur multifaktorieller Erkrankungen bei. Die Ergebnisse heben die Bedeutung regulatorischer Varianten für pathophysiologische Prozesse hervor und bieten neue Ziele für personalisierte Präventions- und Behandlungsstrategien
Partizipation in der Kulturellen Bildung : Kulturelle Schulentwicklung im Kontext des Programms KULTURleben!
No full textWie kann kulturelle Bildung die Mitbestimmung in der Schule fördern? Die Autor:innen gehen dieser Frage im Rahmen ihrer wissenschaftlichen Begleitung des saarländischen Landesprogramms "KULTURleben!" nach, in dem sich sechs Schulen auf den Pfad einer nachhaltigen Kulturellen Schulentwicklung begeben. Der Band verbindet theoretische Grundlagen zu Partizipation, kultureller Bildung und Schulentwicklung mit empirischen Befunden aus Interviews, Fragebogenerhebungen und Schulporträts. Er zeigt, wie kulturelle Bildungsprozesse die demokratische Teilhabe stärken, Schulkultur verändern und neue Räume für Mitbestimmung eröffnen können - und welche Herausforderungen dabei bestehen. Eine Studie über Chancen, Grenzen und Perspektiven einer partizipationsfördernden Schulkultur.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Proximal Femur Fractures: Evaluating the Necessity of On-Call Surgery
No full textBackground: The decision of the Joint Federal Committee on the treatment of hip fractures stipulates that proximal femur fractures must be treated within the first 24 h. This leads to organizational and personnel difficulties in day-to-day care. Therefore, we investigated the question at what times of day we operate to maintain this timeline and whether there is a difference in the outcome for the patients according to treatment hours. Methods: Data from the DGU’s “AltersTraumaRegister” from 2016 to 2020 were analyzed. For the analysis, the patients were divided into seven cohorts depending on the time of surgery. Pre-operative, operative, and follow-up data were analyzed. Results: A total of 29,470 patients were included in our study. The results showed that 74% of patients were treated within 24 h. 72% of patients operated on between 0–7 h had pertrochanteric fractures, while 56% of all arthroplasties were performed during normal working hours. In supra-regional trauma centers, significantly fewer operations were performed during normal working hours, while significantly more surgeries were carried out in the late evening and at night (p < 0.001). There were no significant differences in mortality and morbidity between the individual groups. Conclusions: Although we manage to treat most patients within 24 h, only 46% of patients are operated on within normal working hours. In terms of the outcome parameters, this does not appear to be a disadvantage for the patients. Nevertheless, night work and fatigue affect concentration and post-operative results in many areas, as we know. Consequently, patient care during normal working hours within 24 h creates the best possible initial situation for the patient, as significantly more personnel resources are available during normal working hours. The aim should be to create the logistical and personnel requirements for this.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Synthetic lethality between ATR and POLA1 reveals a potential new target for individualized cancer therapy
No full textThe ATR-CHK1 pathway plays a fundamental role in the DNA damage response and is therefore an attractive target in cancer therapy. The antitumorous effect of ATR inhibitors is at least partly caused by synthetic lethality between ATR and various DNA repair genes. In previous studies, we have identified members of the B-family DNA polymerases as potential lethal partner for ATR, i.e. POLD1 and PRIM1. In this study, we validated and characterized the synthetic lethality between ATR and POLA1. First, we applied a model of ATR-deficient DLD-1 human colorectal cancer cells to confirm synthetic lethality by using chemical POLA1 inhibition. Analyzing cell cycle and apoptotic markers via FACS and Western blotting, we were able to show that apoptosis and S phase arrest contributed to the increased sensitivity of ATR-deficient cancer cells towards POLA1 inhibitors. Importantly, siRNA-mediated POLA1 depletion in ATR-deficient cells caused similar effects in regard to impaired cell viability and cumulation of apoptotic markers, thus excluding toxic effects of chemical POLA1 inhibition. Conversely, we demonstrated that siRNA-mediated POLA1 depletion sensitized several cancer cell lines towards chemical inhibition of ATR and its main effector kinase CHK1. In conclusion, the synthetic lethality between ATR/CHK1 and POLA1 might represent a novel and promising approach for individualized cancer therapy: First, alterations of POLA1 could serve as a screening parameter for increased sensitivity towards ATR and CHK1 inhibitors. Second, alterations in the ATR-CHK1 pathway might predict in increased sensitivity towards POLA1 inhibitors.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Ultrafast processes in organic semiconductors: From spectral and spatial dynamics in model systems towards heterostructures
No full textCompared to conventional semiconductors, organic semiconductors host a number of
unique properties that give rise to a variety of interesting optical and electronic phenomena.
These include singlet fission and excimer formation, both of which are processes
highly desirable in certain technological applications in the realms of solar cells
and illuminants. Although extensively studied in various systems, the specific effects of
temperature and material quality on the above-mentioned kinetic processes are still unclear
in many cases. In order to properly exploit the aforementioned qualities of organic
semiconductors, detailed investigations of the underlying mechanisms are required. This
dissertation aims to address these aspects, using time- and polarization-resolved experimental
studies of model systems, complemented by theoretical calculations and kinetic
models.
The soft lattice in molecular crystals results in strong electron-phonon coupling, which
significantly affects the energetic relaxation dynamics. However, how these processes
take place microscopically is still unknown in many cases. In particular, part of this
thesis deals with the investigation of the phonon-driven relaxation pathways between
different excitonic states originating from the Davydov splitting in oligoacene single
crystals. Calculations are performed on pentacene and tetracene to compare their
relaxation dynamics. Complementary time- as well as polarization-resolved photoluminescence
(PL) and absorption measurements are conducted on a thin tetracene single
crystal at different temperatures to compare the Davydov peak characteristics with the
calculations. It is found that optically dark states play a vital role as intermediates in
the transition from the higher to the lower Davydov state. Additionally, in pentacene
an accumulation of excitons in a dark state is observed, leading to a phonon-bottleneck.
However, this seems to be absent in tetracene, most likely due to the lower energetic
separation between the two states compared to pentacene, making energetic relaxation
via electron-phonon scattering more efficient. The obtained model could thus be a
valuable tool for predicting the occurrence of phonon-bottlenecks in other oligoacene
systems. Likewise, the time- and polarization-resolved PL and absorption measurements
used provide a way to experimentally confirm the presence of this phenomenon
in a given system.
Tetracene is a material in which endothermic singlet fission is known to occur, along
with the reverse triplet-triplet annihilation process. The resulting interconversion between
singlet and triplet excitons has been demonstrated to have a significant impact on the total diffusion lengths, which could be beneficial for the design of organic solar
cells. However, the exact effect of temperature on the fission process is still unknown, as
is the role of crystal quality, which has been shown to significantly affect spectral signatures.
Part of this work focuses on investigating these factors, by performing spectrally-,
spatially- and time-resolved photoluminescence measurements on two tetracene single
crystals of different quality at varying temperatures. In order to elucidate the underlying
temporal population changes and to extract the kinetic parameters governing the
exciton diffusion and transition processes, a kinetic model is fit to the experimental
data. Crystal quality is shown to strongly affect spectral as well as spatial dynamics at
decreased temperatures, spectrally shifting the emission signature and modifying the
total singlet diffusion length. The model reveals that the temperature-activated step
for the process of singlet fission is the dissociation of the correlated triplet-pair. It also
suggests that a single radiative emission and fission constant is insufficient to explain
the observed dynamics in the pristine sample. Instead, the model must rely on multiple
species with different kinetic parameters to accurately reproduce the experimental
data. The study reveals crystal quality and temperature to act as possible turning
knobs for optimizing singlet fission in tetracene. Moreover, the derived kinetic model is
suitable for obtaining robust sets of parameters by simultaneously reproducing several
experimental datasets.
Even though organic semiconductors exhibit the unique qualities mentioned previously,
they also have some significant drawbacks compared to their inorganic counterparts,
one of which being their exciton transport properties. One way to remedy this issue is
to integrate organic semiconductors in a heterostructure with materials that complement
their weak points, such as monolayer transition metal dichalcogenides (TMDs).
Although theoretically a fascinating proposition, to date not much experimental research
has been performed on such systems. One reason for this is a lack of available
heterostructures with controlled orientation of the molecular lattice. The final part of
this thesis deals with the construction of a heterostructure consisting of an ionic organic
crystal, pyrenemethylammonium chloride, and a monolayer of tungsten disulphide via
physical stacking. The structure is studied using time- as well as polarization-resolved
and steady-state photoluminescence measurements at different temperatures to probe
for evidence of successful electronic coupling between the compounds. A significant
quenching of the PL of the organic crystal is observed in the heterostructure. Interestingly,
this trend is observed both for the mobile excitonic as well as the localized
excimer species. This, together with the emergence of a red-shifted, linearly polarized
emission, seemingly arising from an interfacial state, suggests the presence of efficient
electronic coupling. The study thus provides a method for the controlled fabrication of
organic/TMD heterostructures.Im Vergleich zu konventionellen Halbleitern weisen organische Halbleiter eine Reihe
einzigartiger Eigenschaften auf, welche die Grundlage für interessante optische und
elektronische Phänomene bilden. Dazu gehören die Singulett-Spaltung (SF) und die
Excimer-Bildung, zwei Prozesse, die für bestimmte technologische Anwendungen im
Bereich Solarzellen und Leuchtmittel von großer Bedeutung sind. Obwohl diese Phänomene
in zahlreichen Studien untersucht wurden, ist der Einfluss von Temperatur und
Materialqualität in vielen Fällen noch unklar.
Der vergleichsweise schwache intermolekulare Zusammenhalt in molekularen Kristallen
führt zu starken Elektron-Phonon-Kopplungen, welche die energetische Relaxationsdynamik
signifikant beeinflussen. In vielen Fällen ist jedoch noch unklar, wie diese
Prozesse auf mikroskopischer Ebene ablaufen. Ein Teil dieser Dissertation beschäftigt
sich mit der Untersuchung von phonon-aktivierten Übergängen zwischen verschiedenen
exzitonischen Zuständen, die aus der Davydov-Spaltung in Oligoacen-Einkristallen resultieren.
Theoretische Kalkulationen werden an Tetracen und Pentacen durchgeführt
um deren Relaxationsdynamiken zu vergleichen. Zusätzlich werden zeit- und polarisationsaufgelöste
Photolumineszenz- (PL) sowie Absorptionsmessungen an einem besonders
dünnen Tetracen Einkristall durchgeführt um die Charakteristiken der Davydov
Peaks mit den Ergebnissen der Rechnungen zu vergleichen. Es zeigte sich, dass die optisch
dunklen Zustände eine essentielle Rolle als Zwischenzustände bei dem Übergang
von höher- zu niederenergetischem Davydov-Zustand spielen. Zusätzlich wurde in Pentacen
eine Anhäufung von Exzitonen in dunklen Zuständen beobachtet, was zu einem
Phonon-Bottleneck geführt hat. Dies scheint jedoch nicht für Tetracen zu gelten, vermutlich
aufgrund des niedrigeren energetischen Abstands zwischen den beiden Zuständen,
was die Relaxation über Elektron-Phonon Streuprozesse effizienter macht. Das erarbeitete
Modell könnte demzufolge ein wertvolles Mittel zur Voraussage von Phonon-
Bottlenecks in anderen Oligoacen-Systemen sein. Außerdem stellen die verwendeten
zeit- und polarisationsaufgelösten PL- und Absorptionsmessungen eine Möglichkeit dar
die Präsenz eines solchen Phänomen auch experimentell belegen zu können.
Tetracen ist ein Material, in dem endotherme SF und Triplett-Triplett-Auslöschung,
der umgekehrte Prozess, stattfindet. Die daraus resultierenden Umwandlungen von
Singulett- und Triplett-Exzitonen haben einen signifikanten Einfluss auf die absoluten
Exziton-Diffusionslängen, was für das Design von organischen Solarzellen nützlich sein
könnte. Der genaue Einfluss der Temperatur auf den Aufspaltungsprozess ist jedoch noch unbekannt. Gleiches gilt für die Rolle der Kristallqualität, die einen starken Einfluss
auf die spektralen Signaturen hat. Ein Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der
Untersuchung dieser Faktoren, indem zeit-, spektral- und ortsaufgelöste PL-Messungen
an zwei Tetracen-Einkristallen unterschiedlicher Qualität durchgeführt werden. Die experimentellen
Daten werden mit einem kinetischen Modell gefittet, um einen Einblick
in die zeitlichen Änderungen der Exzitonenpopulation zu erhalten und die kinetischen
Parameter zu bestimmen, welche die Exzitonendiffusion und die Exzitonenübergänge
beschreiben. Die Kristallqualität hat einen starken Einfluss auf die spektrale und
räumliche Dynamik bei tiefen Temperaturen. Sie verursacht spektrale Verschiebungen
und verändert die absoluten Diffusionslängen. Die Fit-Ergebnisse zeigen, dass der
temperaturaktivierte Prozess für die Singulett-Aufspaltung die Dissoziation des korrelierten
Triplett-Paar-Zustandes ist. Darüber hinaus wird deutlich, dass eine einzelne
Konstante für PL- und Dissoziationsprozesse nicht ausreicht, um die gemessene Dynamik
zu erklären. Stattdessen basiert das Modell auf mehreren strahlenden Populationen
mit unterschiedlichen kinetischen Parametern, um die experimentellen Daten
reproduzieren zu können. Die Studie zeigt, dass Temperatur und Kristallqualität als
mögliche Stellschrauben für die Optimierung des SF-Prozesses in Tetracen genutzt werden
können. Darüber hinaus ist das entwickelte kinetische Modell in der Lage, robuste
Parametersätze zu liefern, indem es mehrere experimentelle Datensätze gleichzeitig reproduziert.
Obwohl organische Halbleiter einige einzigartige energetische Eigenschaften aufweisen,
haben sie auch einige Nachteile, wie z.B. die im Vergleich zu anorganischen Halbleitern
schlechten Exziton-Transporteigenschaften. Eine Möglichkeit, dieses Problem zu lösen,
besteht darin, organische Halbleiter mit anderen Materialien zu einer Heterostruktur zu
kombinieren. Besonders geeignet sind Systeme, welche die genannten Schwächen kompensieren,
wie z.B. zweidimensionale Übergangsmetalldichalcogenide (TMDs). Obwohl
das Konzept vielversprechend klingt, gibt es bisher wenig experimentelle Forschung an
solchen Systemen. Ein Grund dafür ist das Fehlen geeigneter Heterostrukturen (HS), die
eine kontrollierte Orientierung des Molekülgitters ermöglichen. Der abschließende Teil
dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Herstellung einer HS aus dem ionisch-organischen
Kristall Pyremethylammoniumchlorid und einer Monolage Wolframdisulfid. Die Struktur
wird mit Hilfe von zeit- und polarisationsaufgelösten sowie statischen PL-Messungen
bei verschiedenen Temperaturen untersucht, um Beweise für eine erfolgreiche elektronische
Kopplung zwischen den Komponenten der HS zu finden. Die PL des organischen
Kristalls ist in der HS signifikant abgeschwächt. Interessanterweise wird dieser
Trend sowohl für eine mobile Exziton- als auch für eine lokalisierte Excimer-Spezies
beobachtet. Darüber hinaus tritt in der PL der Heterostruktur eine rotverschobene
und linear polarisierte Emission auf, die von einem Grenzflächenzustand zu stammen
scheint. Diese beiden Entdeckungen deuten auf eine effiziente elektronische Kopplung
in der HS hin. Somit stellt diese Arbeit eine Methode für die kontrollierte Herstellung
von organischen/TMD Heterostrukturen vor
Dopamine D2 receptor antagonism modulates antidepressant placebo effects on reward sensitivity in healthy participants
No full textContent: Open code and data for the manuscript "Augustat, N., Lee, E., Ahn, W. Y., Chuang, L. C., Endres, D., Mueller, E.: Dopamine D2 receptor antagonism modulates antidepressant placebo effects on reward sensitivity in healthy participants". Instructions can be found in the file "readme.txt", and a preprint in the file "RL_Manuscript.tar".
Summary: The data set consists of 272 participants allocated in a 2x2 between-subjects design (expectation: high/low, substance: placebo/sulpiride 400mg) who performed a probabilistic selection task. We fit a total of 74 hierarchical Bayesian reinforcement learning models with different sets of parameters to participants' choice data and conducted a model comparison, including recovery checks, across all models. The winning model consisted of three parameters (learning rate, inverse temperature, forgetting rate) and yielded an increase in learning rates under high expectations in the placebo group but not in the sulpiride group. Higher learning rates may indicate an increase in reward sensitivity, suggesting an expectation-induced improvement in reward sensitivity. Sulpiride 400mg blocked this effect, supporting a modulatory role of dopamine
Diagnostik peripherer Nerven nach außergewöhnlicher Kälteexposition: Darstellung eines Patientenkollektivs
No full textEs gibt verschiedene Personengruppen, die entweder beruflich (Kältearbeitsplatz) oder durch lokale klimatische Bedingungen von einer anhaltenden oder wiederkehrenden Kälteexposition oberhalb des Gefrierpunktes betroffen sind. Allerdings gibt es bisher kaum Daten zu Folgeerscheinungen durch die Kälteexposition.
Diese Arbeit hat retrospektiv die neurologischen Symptome und diagnostischen Befunde einer Gruppe von Patient:innen betrachtet, die beruflich oder umweltbedingt einer außergewöhnlichen Kälteexposition ausgesetzt waren.
Ziel war es, im Rahmen eines Pilotprojektes, sinnvolle diagnostische Verfahren für weiterführende Studien und orientierende Hinweise für ein gemeinsames Krankheitsbild zu detektieren. Der Fokus lag hierbei auf der Integrität und Funktionalität des peripheren Nervensystems.
Das Kollektiv der elf Patient:innen wurde von einer Hausärztin zur weiteren Diagnostik an das Universitätsklinikum Marburg überwiesen.
Anamnestisch gaben alle Patient:innen Sensibilitätsstörungen in den Extremitäten an.
Bei keinem der Patient:innen konnte elektroneurographisch eine Schädigung der motorischen Nerven nachgewiesen werden. Bei drei von elf Patientinnen zeigten sich grenzwertige Auffälligkeiten in der sensiblen Neurographie des N. medianus.
Drei von elf Patientinnen hatten pathologische Latenzen bei der Messung der sympathischen Hautantwort an den Händen. Bei sieben von elf war die Latenz an den Füßen mindestens einseitig pathologisch.
Bei zwei von acht Patientinnen fand sich eine pathologische Herzfrequenzvariabilität.
Bei fünf von zehn Patient:innen war die intraepidermale Nervenfaserdichte im Hautbiopsat erniedrigt.
Insgesamt fanden sich somit vor allem pathologische Auffälligkeiten die dünn – und nicht-myelinisierten Nervenfaser betreffend, was sich insbesondere in der Messung der sympathischen Hautantwort und in der Hautbiopsie darstellte. Dies würde zusammen mit der Klinik für eine Small-Fiber-Neuropathie bei fünf der elf Patient:innen sprechen.
An den großen sensiblen Nervenfasern zeigten sich allenfalls grenzwertige Auffälligkeiten.
Letztlich sollte jedoch in größeren Studien mit Vergleichsgruppen und genau definierter Kälteexposition eine Nervenschädigung evaluiert werden. Die dafür ausgewählte Diagnostik sollte Methoden zur Beurteilung sowohl der großen, als auch der dünnen Nervenfasern beinhalten.There are various groups of people who are exposed to sustained or recurring cold conditions above freezing point, either due to their occupation (cold workplaces) or local climatic conditions. However, currently there is little data on the long-term effects of such cold exposure.
This study retrospectively examined the neurological symptoms and diagnostic findings of a group of patients who were exposed to unusual cold either due to their occupation or environmental conditions.
The aim was to identify useful diagnostic procedures for further studies and to provide preliminary insights into a potential common disease pattern. The focus lay on the integrity and functionality of the peripheral nervous system.
The group of eleven patients was referred by a general practitioner to the University Hospital of Marburg for further diagnostics.
Anamnestically, all patients reported sensory disturbances in the extremities.
No motor nerve damage could be detected through nerve conduction studies in any of the patients.
However, three out of eleven patients showed borderline abnormalities in the sensory nerve conduction study of the median nerve.
Three out of eleven patients showed pathological latencies of the sympathetic skin response (SSR) in their upper extremities, while seven out of eleven showed at least one-sided increased latencies or absent SSR in their lower extremities.
In two out of eight patients, pathological heart rate variability was observed.
In five out of ten patients the intraepidermal nerve fiber density in the skin biopsy was reduced.
Overall, the findings primarily indicated pathological abnormalities affecting the thin and non-myelinated nerve fibers as evidenced particularly by the measurement of the sympathetic skin response and in the skin biopsy.
This, along with the clinical presentation, suggests the presence of small fiber neuropathy in five of the eleven patients.
However, nerve damage after cold exposure should be evaluated in larger studies with control groups and precisely defined cold exposure conditions.
The chosen diagnostic methods should include assessments of both large and small nerve fibers
Hereditary haemorrhagic telangiectasia type II: A study on the influence of ACVRL1 expression on the angiogenesis of HMEC-1 endothelial cells
No full textDie hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) oder auch Morbus Osler genannt ist eine häufig vorkommende seltene Erkrankung. Sie tritt mit einer Inzidenz von 1:5.000 auf und wird autosomal-dominant vererbt. Die am häufigsten betroffenen Gene sind Endoglin (ENG, HHT 1) bzw. das Activin A receptor like Type 1 (ACVRL1, HHT 2) Gen. Die vorherrschende Pathologie ist die Ausbildung von arteriovenösen Malformationen, die im gesamten Körper vorkommen und lebensgefährliche Blutungen auslösen können. Besonders betroffen ist die Nasenschleimhaut, was zu wiederkehrendem Nasenbluten (Epistaxis) führen kann. Durch das ständige Nasenbluten ist die Lebensqualität von Betroffenen stark eingeschränkt. Weitere häufige Blutungslokalisationen sind: Die Haut und Schleimhaut, der Gastrointestinaltrakt, das zentrale Nervensystem sowie die Lunge. Ein klinisches Diagnosetool sind die sogenannten Curaçao-Kriterien, diese umfassen: Epistaxis, mukokutane Teleangiektasien an typischen Prädilektionsstellen (Lippen, Mundhöhle, Finger und Nase), eine viszerale Beteiligung (z.B. gastrointestinal, cerebral, pulmonal, hepatisch) sowie eine positive Familienanamnese betroffener Verwandter ersten Grades. Treffen mindestens drei der genannten Kriterien zu, kann die Diagnose HHT gestellt werden. Bei zwei oder weniger positiven Kriterien kann bei anhaltendem Verdacht eine humangenetische Diagnostik angestrebt werden. Der Fokus der vorliegenden Arbeit lag auf dem besseren Verständnis der gestörten Angiogenese bei ACVRL1-Defizienz und Überexpression. Hierbei wurde besonderes Augenmerk auf die Röhrenbildungsfähigkeit bei Veränderung der ACVRL1-Proteinexpression geworfen, sowie die Veränderung der Genexpression Angiogenese-assoziierter Gene unter diesen Bedingungen betrachtet.
Aufgrund der dünnen Datenlage zur Transfektion mittels Elektroporation der Endothelzelllinie HMEC-1 wurde zunächst ein Etablierungsversuch durchgeführt. Nach Optimierung einer ausreichenden Transfektionseffizienz, wurde eine Editierung des ACVRL1-Gens mittels CRISPR-Cas9 versucht, welcher jedoch keinen ACVRL1 defizienten Zellklon liefern konnte. Die Überexpression von ACVRL1 nach Plasmidvektortransfektion wies eine deutliche Abnahme der Röhrenbildungsfähigkeit auf. Hierbei zeigte sich über den gesamten Beobachtungszeitraum eine signifikante Reduktion der Knotenpunkte, der Kreuzungen, der Gesamtlänge der Segmente und eine Zunahme der Anzahl an isolierten Segmenten.
Eine Herunterregulation des ACVRL1-Gens mittels RNAi Knockdown sollte hingegen die Bedingungen, welche im zellulären Kontext bei HHT-Patienten herrschen simulieren. Hier konnten unterschiedliche Beobachtungen zu den Endothelzellen mit ACVRL1-Überexpression gemacht werden. Man erkannte hierbei eine deutliche Zunahme der Röhrenbildungsfähigkeit von ACVRL1-Knockdownzellen. Diese äußerte sich 24 Std. nach Zellaussaat in einer signifikanten Zunahme der Anzahl an Kreuzungen, Knotenpunkten und einer Zunahme der Gesamtlänge der Segmente, sowie einer Abnahme der Zahl an isolierten Segmenten.
Im Folgenden wurde ein in vivo Versuch mit ACVRL1 – Knockdownzellen durchgeführt, welche auf der Chorionallantoismembran (CAM) eines Hühnereiembryos erfolgreich xenotransplantiert wurden. Hier konnte mikroskopisch eine vermehrte Tumorknötchenbildung der HHT 2 – Zellen gegenüber der Kontrolle festgestellt werden. Diese ließ sich auch mittels 18FDG-PET darstellen. Dazu konträr stehen die uneinheitlichen Beobachtungen aus der immunhistochemischen Analyse, welche sich nicht eindeutig interpretieren lassen. Zukünftig sollen daher weitere Experimente folgen, um diese Diskrepanz aufzuklären. Dann kann das übergeordnete Ziel der Arzneimitteltestung mit zwei therapeutischen Endpunkten, Tumorknötchengröße und (anti-)Angiogenese weiter adressiert werden. Der Einfluss der Herunterregulierung des ACVRL1-Gens stand im Kontrast mit den Beobachtungen des Tube Formation Assays. Hier war eine pro-angiogen wirkende Genexpression gehemmt. Insgesamt konnte die Arbeit auf zellulärer Ebene Rückschlüsse auf das Angiogeneseverhalten bei HHT 2 zulassen. Es wurde eine verbesserte Röhrenbildungsfähigkeit bestätigt, welche jedoch nicht mit den Ergebnissen der Genexpression korrelierten. Hier sollten weitere Untersuchungen stattfinden, welche diese gegebenen Unterschiede erklären können. Zudem sollte eine stabile ACVRL1-Knockout HMEC1 Zelllinie etabliert werden und der in vivo Versuch auf der Hühnerei CAM ausgeweitet werden, um zukünftig auch Arzneimitteltestungen zu ermöglichen.Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), also known as Osler's disease, is a rare
disease of a more common type. It occurs with an incidence of 1:5,000 and is inherited
in an autosomal dominant pattern. The most commonly affected genes are endoglin
(ENG, HHT 1) and activin A receptor like type 1 (ACVRL1, HHT 2). The predominant
pathology is the development of arteriovenous malformations, which occur throughout
the body and can cause life-threatening hemorrhages. The nasal mucosa is particularly
affected, leading to recurrent nosebleeds (epistaxis). The constant nosebleeds can
severely limit a person's quality of life. Other common sites of bleeding include the skin
and mucous membranes, the gastrointestinal tract, the central nervous system and the
lungs. A clinical diagnostic tool are the so-called Curaçao criteria, which include Epistaxis,
mucocutaneous telangiectases at typical predisposition sites (lips, oral cavity, fingers
and nose), visceral involvement (e.g. gastrointestinal, cerebral, pulmonary, hepatic) and
a positive family history of first-degree relatives affected. If at least three of the above
criteria are met, the diagnosis of HHT can be made. If two or less of the criteria are
positive, a molecular genetic diagnosis can be sought. The focus of this study was to gain
a better understanding of the impaired angiogenesis in ACVRL1 deficiency and
overexpression. Particular attention was paid to the ability of the vasculature to form
tubes when ACVRL1 protein expression is altered, as well as the alteration of
angiogenesis-associated genes under these conditions.
Due to the limited data available on transfection by electroporation of the endothelial
cell line HMEC-1, an establishment test was performed first. After optimization of the
transfection efficiency, editing of the ACVRL1 gene using CRISPR-Cas9 was attempted,
which did not yield an ACVRL1-deficient cell clone. Nevertheless, the goal was to better
understand the impact of ACVRL1 on angiogenesis. Overexpression of ACVRL1 after
plasmid vector transfection demonstrated a significant reduction in tube formation
capacity. There was a significant reduction in the number of junctions, crossings, total
segment length and an increase in the number of isolated segments over the entire
observation period.
On the opposite, downregulation by RNAi knockdown of the ACVRL1 gene was
performed to simulate the conditions in the cellular context of HHT patients. A
significant increase in the tube-forming ability of ACVRL1-knockdown cells was
observed. This was reflected 24 h after cell seeding, by a significant increase in the
number of crossings, junctions and an increase in the total length of the segments, as
well as a decrease in the number of isolated segments.
An in vivo experiment was performed with ACVRL1-knockdown cells which were
successfully xenotransplanted onto the chorionallantois membrane (CAM) of a chicken
embryo. Microscopically, the HHT 2 cells showed increased tumour formation compared
to the control. This was also confirmed by 18FDG-PET. On the other hand, the results of
the immunhistochemical analysis were inconsistent and could not be interpreted
unambiguously. Further experiments are therefore planned to clarify this discrepancy.
This will allow us to pursue the overall goal of drug testing with the two therapeutic
endpoints of tumour size and (anti-)angiogenesis. The influence of the downregulation
of the ACVRL1 gene contrasted with the observations of the tube formation assay. Here,
pro-angiogenic gene expression was inhibited. Overall, the work at the cellular level
allowed conclusions to be drawn about the angiogenic behaviour of HHT 2. An improved
tube formation ability was confirmed, which, however, did not correlate with the gene
expression results. Here further investigations should take place, which can address
these given differences. Furthermore, a stable ACVRL1 knockout HMEC-1 cell line should
be established and the in vivo assay should be extended to the chicken CAM to enable
drug testing in the future
A Survey on End-of-Life Contemplation Among Patients on Dialysis
No full textIntroduction: Considering that mortality among patients on dialysis is high, it would be advisable for
patients, relatives, and care givers to acknowledge that after dialysis initiation for many patients, the last
phase in life has begun. We sought to investigate the frequency of precautionary planning directives,
contemplation about the end-of-life (EOL) and embedding of patients’ wishes in the interaction with relatives
and the treating nephrologists.
Methods: In a questionnaire-based interview survey, we investigated the frequency of precautionary
planning, EOL wishes, and frequency of relatives’ or medical professionals’ conversations with patients
about those wishes as well as possibly associated demographic, socioeconomic and medical factors. The
interviews were conducted by a single investigator in 7 dialysis centers in Germany.
Results: From 349 identified patients, 268 (77%) participated. The participants (36% female) had a median
age of 70 (interquartile range [IQR]: 58–80) years and had spent a median of 3 (IQR: 1–7.5) years on dialysis.
Overall, 46% of patients on dialysis contemplated their EOL wishes at least occasionally. Of those, 85%
talked about EOL wishes with their relatives, whereas 19% discussed them with their nephrologists, yet
another 28% would like to have such a discussion with their nephrologist.
Conclusion: Almost half of patients on dialysis contemplate their EOL and the vast majority engage in
discussions about that with their relatives. Despite patients being interested, the frequency of consultation
of nephrologists on EOL care is low. This study suggests that there is a substantial but unmet need for EOL
care consultation for patients on dialysis.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Results of pancreatic surgery for benign and malignant pancreatic disease
No full textThis dissertation is a cumulative project consisting of two papers on pancreatic disease.
The first paper is an original patient initiated cross-sectional study of the support group Arbeitskreis der Pankreatektomierten e.V. (AdP). The authors built a medical database for the AdP and analyzed the results of the AdP members who had undergone pancreatic surgery. We found that following complex pancreatic surgery, patients are confronted with daily lifelong challenges including exocrine, endocrine and weight problems. Individuals affected by pancreatic disease could be an important but underutilized resource to studying these diseases.
The second paper is an interesting case reporting on an intrapancreatic accessory spleen which mimicked a neuroendocrine neoplasia on the 68Ga-DOTA-TOC-PET/CT.Diese Dissertation ist ein kumulatives Projekt, welches aus zwei Arbeiten zur Pankreaserkrankungen besteht.
Die erste Originalarbeit ist eine von Patienten veranlasste Querschnitts- und Versorgungsforschungsstudie der Selbsthilfegruppe Arbeitskreis der Pankreatektomierten e.V. (AdP). Die Autoren erstellten eine medizinische Datenbank für den AdP und analysierten die Ergebnisse der pankreasoperierten AdP-Mitglieder. Es wurde festgestellt, dass Patienten nach einer komplexen Pankreasoperation mit lebenslangen täglichen Herausforderungen konfrontiert sind, einschließlich exokrinen, endokrinen und gewichtsassoziierten Problemen. Personen, die von einer Pankreaserkrankung betroffen sind, könnten eine wichtige und untergenutzte Ressource zur Erforschung dieser Krankheiten darstellen.
Die zweite Arbeit ist ein interessanter Fallbericht über eine intrapankreatische akzessorische Milz, die auf der 68Ga-DOTA-TOC-PET/CT eine neuroendokrine Neoplasie imitiert hat