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Mortalität von mit Ruxolitinib auf Intensivstation behandelten Coronavirus-Krankheit-2019 Erkrankten – eine retrospektive Datenanalyse
No full textIn 2019 the new coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and its associated disease coronavirus disease-2019 (Covid-19) emerged in China leading to a global health crisis. A significant challenge was the treatment of the acute respiratory distress syndrome (ARDS), a condition associated with the severe form of the disease. A cytokine storm, an overshooting reaction of the immune system, was identified as part of its underlying pathomechanism. Ruxolitinib, a drug that has been successfully used to treat conditions associated with an overactive immune response, has been demonstrated to inhibit the januskinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) pathway, an important pathway in cytokine regulation. Consequently, Ruxolitinib has been trialled in a variety of studies investigating potential treatment options for coronavirus disease 2019.
This study provides an overview of Ruxolitinib therapy in the context of coronavirus disease-2019 in a cohort of patients with severe disease who were primarily invasively ventilated. Data from 137 adult patients (mean age 64 years, standard deviation 11.5, 70 % male) diagnosed with coronavirus disease-2019, who were treated on intensive care units at Klinikum Kassel between February 2020 and March 2021 were retrospectively analysed. Patients who received only low flow oxygen/room air were excluded. Patients were split into two groups. The treatment group (n = 67) received Ruxolitinib for a minimum of three days, whereas the control group (n = 70) received standard of care only. The primary objective was to analyse mortality and survival rates. The results were compared between both groups. Secondary outcomes included the length of intensive care/hospital stay, the impact of Ruxolitinib on the duration of invasive ventilation and the progression of pro-inflammatory markers during the treatment with Ruxolitinib among others.
The in-hospital mortality rate for the treatment group was 47.76 % (32/67), while the equivalent mortality rate for the control group was 41.43 % (29/70). A subgroup analysis of patients that were treated with Ruxolitinib and veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (vv ECMO) (n = 42) revealed a mortality rate of 69.05 %. In the same group without extracorporeal membrane oxygenation, the mortality rate was 12 %. The log-rank test demonstrated a statistically significant survival difference between the two groups
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(χ² = 12.7 p<0.001). The median estimated survival in the treatment group was 27 days, in contrast to 15 days in the control group. The hazard ratio for death was elevated in invasively ventilated patients (hazard ratio 3.7, 95 % confidence interval 1.54-8.88; p=0.003). None of the non-invasively ventilated patients died under the Ruxolitinib therapy. Ruxolitinib was unable to shorten the median time spent on intensive care unit (treatment group 18 days (interquartile range 13), vs. control group 8 days (interquartile range 7.75); p<0.001) or the length of hospitalisation, compared to the control group. The median duration of invasive ventilation was longer in the Ruxolitinib group than in the control group (treatment group 20.5 days (interquartile range 18) vs. control group 6.5 days (interquartile range 8.25); p<0.001). A downward trend was observed for Interleukin-6 and C-reactive protein. No signs of toxicity were identified under the therapy with Ruxolitinib.
The present study demonstrates that Ruxolitinib was unable to improve mortality in patients with severe organ dysfunction and veno-venous extracorporeal membrane oxygenation. However, it suggests the necessity for further investigation into the effect of Ruxolitinib in patients with severe disease lacking extracorporeal membrane support. Findings confirm recent investigations on the impact of ventilation on mortality. The absence of death in patients receiving Ruxolitinib and non-invasive ventilation, is consistent with previous research and reinforces the concept of a limited time frame for Ruxolitinib administration. Previous research had indicated a reduction in mortality among invasively ventilated patients undergoing Ruxolitinib therapy; however, this study was unable to confirm these findings. The aforementioned results concerning pro-inflammatory markers are in accordance with recent findings in the literature. Although limited due to the retrospective study design, this study analysed a relatively large cohort of patients treated with Ruxolitinib and offers the opportunity for subgroup analysis. Due to the small number of cases in the subgroup, the reduction in mortality described, can only be seen as a trend. The analysis of the current data suggests that the administration of Ruxolitinib in the described setting must be critically discussed. However, to come to a definitive conclusion, further, at best prospective research is required.Im Jahr 2019 wurde in China das neue Coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und die daraus resultierende Erkrankung Coronavirus-Krankheit-2019 (Covid-19) nachgewiesen und führte zu einer globalen Gesundheitskrise. Als besonders große Herausforderung stellte sich die Manifestation in Form des akuten Atemnotsyndroms (englisch: acute respiratory distress syndrome (ARDS)) heraus. Als Pathomechanismus konnte eine überschießende Reaktion des Immunsystems, ein sogenannter Zytokinsturm, identifiziert werden. Ruxolitinib, ein Inhibitor des Zytokin regulierenden januskinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) Signalwegs wird erfolgreich zur Behandlung von Erkrankungen mit überschießender Immunreaktion eingesetzt. Folglich wurde Ruxolitinib unteranderem Bestandteil verschiedener, die Behandlungsmöglichkeiten der Coronavirus-Krankheit-2019 erforschenden, Studien.
Diese Studie gibt einen Überblick über die Ruxolitinib-Therapie als Behandlungsansatz der Coronavirus-Erkrankung-2019 bei schwer erkrankten, zumeist invasiv beatmeten Patienten. In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 137 mit Coronavirus-2019 diagnostizierten erwachsenen Patienten (Altersdurschnitt 64 Jahre, Standardabweichung 11,5, 70 % männlich) retrospektiv analysiert. Die Kohorte wurde zwischen Februar 2020 und März 2021 auf Intensivstationen des Klinikums Kassel behandelt. Patienten ohne, beziehungsweise unter „low-flow“ Sauerstofftherapie wurden exkludiert. Die Kohorte wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Die Behandlungsgruppe (n = 67) wurde mit der Standard-Therapie, sowie mit Ruxolitinib für mindestens drei Tage behandelt, die Kontrollgruppe (n = 70) erhielt lediglich die Standard-Therapie. Als primäre Outcomes wurden Mortalität und Überlebensraten erhoben. Die Ergebnisse wurden zwischen den Gruppen kontrastiert. Die sekundären Outcomes umfassen unter anderem die Länge des Intensiv-/Krankenhausaufenthaltes, den Einfluss der Ruxolitinib Behandlung auf die invasive Beatmung, sowie die Progression pro-inflammatorischer Marker während der Ruxolitinib Behandlung.
Die Krankenhausmortalitätsrate der Behandlungsgruppe betrug 47,76 % (32/67), wohingegen sich in der Kontrollgruppe eine Mortalität von 41,43 % (29/70) zeigte. In der Subgruppenanalyse von Patienten die Ruxolitinib, sowie eine Behandlung mit einer veno-venösen extrakorporalen Membranoxygenierung (vv ECMO) (n = 42) erhielten betrug
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die Mortalitätsrate 69,05%, ohne diese lag die Mortalitätsrate lediglich bei 12 %. Der Log-Rank-Test zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensunterschied zwischen den beiden Gruppen (χ² = 12,7 p <0,001). Die mediane Überlebenszeit in der Behandlungsgruppe betrug 27 Tage, in der Kontrollgruppe hingegen nur 15 Tage. Das hazard ratio zu versterben war erhöht in invasiv beatmeten Patienten (hazard ratio 3,7; 95 % Konfidenzintervall 1,54-8,88, p=0,003). Keiner der nicht-invasiv beatmeten Patienten starb unter Ruxolitinib Therapie. Ruxolitinib konnte weder die mediane Dauer des Intensivaufenthaltes im Vergleich zur Standardtherapie verkürzen (Behandlungsgruppe 18 Tage (Interquartilsabstand 13), vs. Kontrollgruppe 8 (Interquartilsabstand 7,75); p<0,001), noch die mediane Dauer der Hospitalisierung. Die mediane Dauer der invasiven Beatmung war in der Behandlungsgruppe länger als in der Kontrollgruppe (Behandlungsgruppe 20,5 Tage (Interquartilsabstand 18) vs. Kontrollgruppe 6,5 Tage (Interquartilsabstand 8,25); p<0,001). Ein Abwärtstrend konnte für C-reaktives Protein und Interleukin-6 nachgewiesen werden. Anzeichen von Toxizität unter der Behandlung mit Ruxolitinib lagen nicht vor.
Die Ergebnisse demonstrieren das Ruxolitinib keine Reduktion der Mortalität in einer Patientenkohorte mit schwerer Organdysfunktion und unter zusätzlicher veno-venöser extrakorporaler Membranoxygenierung erzielte. Allerdings weisen sie auf die Notwendigkeit der weiteren Investigation des Medikamentes in schwer erkrankten Patienten ohne extrakorporale Membranoxygenierung hin. Die Ergebnisse untermauern bestehende Forschungsergebnisse bezüglich der Auswirkung der Beatmung auf die Mortalität. Die Überlebensrate von Patienten, die Ruxolitinib und eine nicht-invasive Beatmung erhielten, stimmt mit früheren Untersuchungen überein und unterstreicht das Konzept eines begrenzten Zeitrahmens für die Verabreichung von Ruxolitinib. Vorausgegangene Untersuchungen hatten auf eine Reduktion der Sterblichkeit bei invasiv beatmeten Patienten unter Ruxolitinib Therapie hingewiesen; dies konnte in der vorliegenden Studie nicht bestätigt werden. Die oben beschriebene Reduktion der pro-inflammatorischen Marker ist jedoch im Einklang mit vorhandener Literatur. Trotz des retrospektiven Studiendesigns, analysiert die Studie eine vergleichsweise große Behandlungsgruppe, sowie Subgruppen. Die Analyse der vorliegenden Daten suggeriert, dass Ruxolitinib in dem beschriebenen Setting kritisch diskutiert werden muss. Dennoch ist eine endgültige Empfehlung erst nach weiterer, bestenfalls prospektiver Investigation möglich
Increased body mass index (BMI) associated with late epilepsy onset in patients with temporal encephaloceles: a systematic review and analysis of individual patient data
No full textThis study investigates the association of Body Mass Index (BMI) and age of epilepsy onset, in patients with epilepsy associated with temporal encephaloceles (TEs).
A comprehensive PubMed literature review was conducted using the keywords “temporal encephaloceles” and “epilepsy” for identifying articles for the analysis. Inclusion criteria encompassed all evidence levels reporting patients with TE-related epilepsy and documented BMI. Logistic regression analyses were performed to examine the effect of BMI on predicting epilepsy onset after the 25th year of age. Spearman’s correlation assessed the relationship between BMI with epilepsy onset. Finally, the association between BMI and postsurgical outcomes, distinguishing between more favourable outcomes (Engel Class I and II) and less favourable outcomes (Engell Class III and IV) was explored.
Of the initially identified 88 articles, nine were included in the analysis, involving 127 patients with TE-related epilepsy and reported BMI. The mean age of epilepsy onset was 24.9 years (SD = 14.8 years), with a mean BMI of 28.0 kg/m2 (SD = 7.4 kg/m2). A significant positive correlation was observed between BMI and age of epilepsy onset (rho = 0.448, p < 0.001). Female patients had higher BMI compared to male patients (30.1 kg/m2, SD = 8.7 kg/m2 and 26.5 kg/m2, SD = 5.3 kg/m2 respectively, p = 0.008). However, the epilepsy onset did not differ significantly between male and female patients (p = 0.26). The bivariate logistic regression showed that patients with increased BMI were more likely to have an epilepsy onset after the 25th year of age, adjusted for the confounder sex (OR = 1.133, 95%-CI [1.060, 1.211], p < 0.001). Finally, a potential trend indicated a higher average BMI among patients with more favourable postsurgical outcomes than less favourable postsurgical outcomes (27.3 kg/m2, SD = 7.7 kg/m2 and 24.8 kg/m2, SD = 2.2 kg/m2 respectively, p = 0.076).Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Comparative characterization of extracellular vesicles from primary human bronchial epithelial cells of asthmatic and healthy individuals
No full textAsthma bronchiale ist eine weit verbreitete chronisch-entzündliche Atemwegserkrankung, von der weltweit mehr als 300 Millionen Menschen betroffen sind. Das menschliche Bronchialepithel besteht aus polarisierten Zellen mit einem apikalen und einem basolateralen Kompartiment und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung. Wie viele andere Zellen sezernieren auch Bronchialepithelzellen extrazelluläre Vesikel (EVs). EVs sind kleine Partikel, die zur interzellulären Kommunikation beitragen. Trotz des wachsenden Interesses in den letzten Jahren ist wenig über die Rolle der EVs bei chronischen Entzündungsprozessen bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Struktur von EVs aus
menschlichen Bronchialepithelzellen und den Einfluss der polaren Struktur dieser Zellen auf die sezernierten EVs zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden Bronchialepithelzellen, die durch bronchiale Bürstungen von asthmatischen und gesunden Individuen gewonnen wurden, in einem air liquid Interface
(ALI)-System kultiviert, das es den Zellen ermöglicht, zu differenzieren und EVs in apikale und basolaterale Richtung zu sezernieren. Die Proben wurden entnommen, indem das Kulturmedium entfernt und die Zellschicht gewaschen wurde. Die Präsenz von EVs wurde durch Elektronenmikroskopie bestätigt, nachdem die Partikel durch Ultrafiltration und Größenausschlusschromatographie aufgereinigt worden waren. Die Anzahl und Größe der EVs sowie die Oberflächenmarker wurden mit Hilfe von nanoflow-
Zytometrie, bead-basierter Durchflusszytometrie und Massenspektrometrie analysiert.
Wir fanden heraus, dass bronchiale Epithelzellen tatsächlich kleine EVs in beide Kompartimente sezernieren, wobei der Schwerpunkt im Laufe der zellulären Differenzierung zunehmend auf dem apikalen Kompartiment lag. Sowohl die bead-basierte Durchflusszytometrie als auch die Proteom-Analyse zeigten deutlich unterschiedliche Muster zwischen dem vesikulären Proteom beider Kompartimente in principal component analysis (PCA) und hierarchical clustering analysis (HCA). Der Abgleich mit bekannten pathways und GO-terms zeigt, dass diese Proteine jeweils mit deutlich unterschiedlichen pathways assoziiert sind. Während die apikal sezernierten EVs vorwiegend mit Transportprozessen und Prozessen des Zytoskeletts und der Zelladhäsion assoziiert sind, scheinen die basolateral sezernierten EVs eher an
metabolischen Prozessen beteiligt zu sein. Aufgrund der geringen Stichprobengröße, der komplexen verwendeten Methoden und der Komplexität des Asthma bronchiale konnten wir keine Unterschiede zwischen gesunden und asthmatischen Individuen feststellen. Die Ergebnisse deuten auf eine unterschiedliche Rolle von EVs beider Kompartimente bei der interzellulären Kommunikation des Bronchialepithels hin. Um diese Rolle weiter zu untersuchen, sind weitere Studien mit größerem Stichprobenumfang und insbesondere funktionelle Analysen von sauber isolierten EVs des Bronchialepithels erforderlich.Bronchial asthma is a widespread chronic inflammatory airway disease that affects more than 300 million people worldwide. The human bronchial epithelium consists of polarized cells with an apical and a basolateral region and plays an important role in the pathogenesis of the disease. Like other cells, bronchial epithelial cells also secrete extracellular vesicles (EVs). EVs are small particles that appear to contribute to
intercellular communication. Despite the growing interest in recent years, little is known about the role of EVs in chronic inflammatory processes. Therefore, the aim of the present work was to investigate the structure of EVs from human bronchial epithelial cells and the influence of the polar structure of these cells on the secreted EVs. For this purpose, bronchial epithelial cells extracted by bronchial brushings from
asthmatic and healthy individuals were cultured using an air-liquid interface (ALI) system, which enables the cells to differentiate and secrete EVs in an apical and basolateral direction. Samples were taken by removing the culture medium and washing the cell layer. The presence of EVs was confirmed by electron microscopy after purification of the samples with ultrafiltration and size exclusion chromatography. The number and size of EVs as well as surface markers were analyzed by nanoflow cytometry, bead-based
flow cytometry and mass spectrometry. We found that bronchial epithelial cells indeed secrete small EVs to both compartments with an increasing focus towards die apical compartment during the time of cellular
differentiation. Bead-based flow cytometry as well as proteomic analysis show clearly distinct patterns between the vesicular proteome of both compartments, using principal component analysis (PCA) and hierarchical clustering analysis (HCA). Adjustment with known pathways as well as GO-terms show that these proteins are associated with clearly distinct pathways, separately. While the proteome of apically secreted EVs is associated with transport processes and processes of cytoskeleton and cell adhesion,
basolaterally secreted EVs rather seem to be involved in metabolic processes. Due to the small sample size, the complex methods that were used and the complexity of asthmatic airway conditions we have not been able to detect differences between healthy and asthmatic individuals. The results aim towards a distinct role of EVs of both compartments in the intercellular communication of the bronchial epithelium. To
investigate this role further, more studies with larger sample sizes and especially functional analyses of accurate isolated EVs of the bronchial epithelium are necessary
Tokenized Finance : Tokenisierung und Finanzmarkt (ToFi)
No full textDie rechtssichere Verknüpfung von Vermögenswerten mit Blockchain-Token (Tokenisierung) bildet ein zentrales Innovations- und Anwendungsfeld der Blockchain-Technologie. Eine besondere Bedeutung kommt der Tokenisierung im Bereich der Finanzmärkte zu (Tokenized Finance - ToFi), da in der Folge ein deutlich erweiterter Kreis von Vermögenswerten verkehrsfähig und handelbar werden kann; zugleich könnten durch den Wegfall von Intermediären und die weitere Prozessautomatisierung sichtbare Effizienzvorteile gezogen werden. Die in deutscher sowie englischer Sprache verfassten Beiträge behandeln die technischen Grundlagen der Tokenisierung und bedeutsame Grundlagenfragen im deutschen wie unionalen Privat- und Wirtschaftsrecht. Einen weiteren Schwerpunkt bilden zehn rechtsvergleichende Aufsätze mit Bezügen zu Singapur, Portugal, Österreich, Italien und den USA; ihr Fokus liegt vor allem auf dem Zivil-, Gesellschafts- und Insolvenzrecht.The legally secure linking of assets with blockchain tokens (tokenization) is a key area of innovation and application for blockchain technology. On the financial markets, this phenomenon appears as Tokenized Finance (ToFi). The contributions in this collection cover not only the technical foundations of tokenization, but also important fundamental issues in German and EU law as well as matters of comparative law covering Singapore, Portugal, Austria, Italy and the USA.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Die vertrauliche Samenspende – zugleich ein Vorschlag zur Reform des Abstammungsrechts
No full textAbstract
Problemstellung und Forschungsgegenstand
Die vorliegende Dissertation untersucht die rechtlichen Herausforderungen bei der Eltern-Kind-Zuordnung in Familien, die durch heterologe Samenspenden entstehen. Während das geltende deutsche Abstammungsrecht primär auf genetischer Verwandtschaft basiert, zeigt die gesellschaftliche Realität eine zunehmende Vielfalt von Familienformen. Besonders bei vertraulichen Samenspenden außerhalb des medizinischen Systems entstehen rechtliche Unsicherheiten, da diese Konstellation bislang nicht umfassend geregelt ist.
Zielsetzung und Methodik
Die Arbeit verfolgt das Ziel, durch eine interdisziplinäre Herangehensweise moderne Leitkriterien für ein zeitgemäßes Recht der Eltern-Kind-Zuordnung zu entwickeln. Dabei werden empirische Forschungsergebnisse aus Familiensoziologie, Neurobiologie und Kinderpsychologie ausgewertet, um die Bedürfnisse und Interessen aller Beteiligten – Samenspender, intendierte Eltern und Kinder – zu ermitteln. Auf dieser Grundlage wird ein konkreter Reformvorschlag erarbeitet.
Zentrale Erkenntnisse
Die interdisziplinäre Analyse belegt, dass die genetische Abstammung für das Funktionieren von Familien und das Kindeswohl von untergeordneter Bedeutung ist. Entscheidend sind vielmehr der Wille zur Elternschaft und die tatsächlich gelebte soziale Elternschaft. Neurobiologische Studien zeigen, dass sich das Gehirn erwachsener Personen unabhängig von genetischer Verwandtschaft durch die Übernahme elterlicher Fürsorge verändert. Für Kinder ist nicht die biologische Abstammung, sondern die Stabilität emotionaler Bindungen zu ihren Bezugspersonen entscheidend.
Die Untersuchung der Interessenlage bei vertraulichen Samenspenden zeigt heterogene Bedürfnisse: Während ein Teil der Beteiligten eine vollständige Anonymität des Spenders anstrebt, wünschen andere eine differenzierte Einbindung in die Familienstruktur. Das geltende Recht kann diese Vielfalt nicht angemessen abbilden.
Reformvorschlag
Basierend auf acht systematischen Leitprinzipien entwickelt die Arbeit einen umfassenden Reformvorschlag für das deutsche Abstammungsrecht. Die zentralen Anforderungen an ein konsistentes Recht der Eltern-Kind-Zuordnung umfassen:
Vorrang des Willens zur Elternschaft: Die genetische Abstammung wird als Grundpfeiler der Eltern-Kind-Zuordnung durch den Willen zur Elternschaft abgelöst. Bei Konflikten zwischen genetischen, sozialen und intendierten Eltern erhält die intendierte und später soziale Elternschaft den Vorrang.
Privatautonome Gestaltung: Aufgrund der Höchstpersönlichkeit reproduktiver Entscheidungen wird eine Elternschaftsvereinbarung eingeführt, die rechtlich verbindliche Absprachen über Elternschaft, Sorge, Umgang und Unterhalt ermöglicht. Der Staat soll sich nur bei Kindeswohlgefährdung einmischen.
Verantwortlichkeitsprinzip: Die rechtliche Verantwortung liegt bei denjenigen, denen das Kind seine Existenz verdankt - also bei den intendierten Eltern, deren Entscheidung zur Hinzuziehung eines Samenspenders kausal für die Entstehung des Kindes war.
Diskriminierungsfreie Zuordnung: Das Recht wird geschlechts- und orientierungsneutral ausgestaltet. Gleichgeschlechtliche Paare erhalten direkten Zugang zur rechtlichen Elternschaft ohne Umweg über die Adoption.
Unbeachtlichkeit der Zeugungsumstände: Die rechtliche Zuordnung erfolgt unabhängig davon, ob die Zeugung durch Geschlechtsverkehr oder künstliche Befruchtung stattfand. Eine staatliche Einmischung in intimste Lebensbereiche wird beendet.
Bestandsfestigkeit: Anfechtungsrechte werden stark begrenzt, um entstandene Bindungsbeziehungen zu schützen. Besonders der Samenspender wird bei wirksamem Verzicht dauerhaft von Vaterschaftsansprüchen ausgeschlossen.
Modifiziertes Zwei-Eltern-Prinzip: Während grundsätzlich maximal zwei rechtliche Eltern vorgesehen sind, können weitere Personen durch differenzierte Sorge- und Umgangsrechte eingebunden werden.
Praktikabilität: Die Zuordnung erfolgt durch einfache, schnelle Verfahren zum Zeitpunkt der Geburt, ohne langwierige Adoptionsverfahren.
Bedeutung und Ausblick
Die Dissertation zeigt auf, dass das deutsche Abstammungsrecht einer grundlegenden Reform bedarf, um den gesellschaftlichen Realitäten moderner Familienformen gerecht zu werden. Der entwickelte Reformvorschlag ermöglicht erstmals eine rechtliche Anerkennung der Vielfalt von Familienkonstellationen bei gleichzeitiger Wahrung des Kindeswohls. Dabei wird die überholte "Blut-ist-dicker-als-Wasser-Logik" durch ein System ersetzt, das auf Verantwortungsübernahme und gelebten Beziehungen basiert.
Die Arbeit leistet einen wichtigen Beitrag zur Modernisierung des Familienrechts und bietet konkrete Lösungsansätze für die rechtlichen Herausforderungen reproduktiver Autonomie in einer pluralistischen Gesellschaft.Abstract
Problem Statement and Research Subject
This dissertation examines the legal challenges in parent-child assignment in families created through heterologous sperm donation. While current German parentage law is primarily based on genetic relatedness, social reality shows an increasing diversity of family forms. Particularly with confidential sperm donations outside the medical system, legal uncertainties arise, as this constellation has not yet been comprehensively regulated.
Objectives and Methodology
The work pursues the goal of developing modern guiding criteria for contemporary parent-child assignment law through an interdisciplinary approach. Empirical research findings from family sociology, neurobiology, and child psychology are evaluated to determine the needs and interests of all parties involved – sperm donors, intended parents, and children. Based on this foundation, a concrete reform proposal is developed.
Central Findings
The interdisciplinary analysis demonstrates that genetic descent is of subordinate importance for family functioning and child welfare. Rather, the decisive factors are the will to parenthood and actually lived social parenthood. Neurobiological studies show that the adult brain changes through the assumption of parental care regardless of genetic relatedness. For children, biological descent is not crucial, but rather the stability of emotional bonds with their caregivers.
The examination of interests in confidential sperm donations reveals heterogeneous needs: while some participants seek complete anonymity of the donor, others desire differentiated integration into the family structure. Current law cannot adequately reflect this diversity.
Reform Proposal
Based on eight systematic guiding principles, the work develops a comprehensive reform proposal for German parentage law. The central requirements for consistent parent-child assignment law include:
Priority of the Will to Parenthood: Genetic descent is replaced as the cornerstone of parent-child assignment by the will to parenthood. In conflicts between genetic, social, and intended parents, intended and later social parenthood receives priority.
Private Autonomous Design: Due to the highly personal nature of reproductive decisions, a parenthood agreement is introduced that enables legally binding arrangements regarding parenthood, custody, contact, and maintenance. The state should only intervene in cases of child welfare endangerment.
Responsibility Principle: Legal responsibility lies with those to whom the child owes its existence – namely the intended parents, whose decision to involve a sperm donor was causal for the child's creation.
Non-Discriminatory Assignment: The law is designed gender- and orientation-neutral. Same-sex couples receive direct access to legal parenthood without detour through adoption.
Irrelevance of Conception Circumstances: Legal assignment occurs regardless of whether conception took place through sexual intercourse or artificial insemination. State interference in the most intimate areas of life is ended.
Stability: Challenge rights are severely limited to protect established bonding relationships. Particularly the sperm donor is permanently excluded from paternity claims upon effective waiver.
Modified Two-Parent Principle: While generally a maximum of two legal parents are provided, additional persons can be integrated through differentiated custody and contact rights.
Practicability: Assignment occurs through simple, rapid procedures at the time of birth, without lengthy adoption procedures.
Significance and Outlook
The dissertation demonstrates that German parentage law requires fundamental reform to meet the social realities of modern family forms. The developed reform proposal enables, for the first time, legal recognition of the diversity of family constellations while safeguarding child welfare. The outdated "blood-is-thicker-than-water logic" is replaced by a system based on responsibility assumption and lived relationships.
The work makes an important contribution to the modernization of family law and offers concrete solution approaches for the legal challenges of reproductive autonomy in a pluralistic society
Visuelle Analyseansätze für die Darstellung von Genomikdaten: Von der molekularen Speicherung bis zur multidimensionalen Projektion
No full textWith the increase in data generation, particularly in DNA-based storage and phylogenomics, advanced visualization techniques and effective data-user congruence are essential. This thesis addresses the multifaceted challenges at this intersection, focusing on innovative approaches to manage, visualize, and analyze genomic data. At the heart of our exploration is the quest to bridge the gap between raw data and its meaningful representation. The initial analysis critically examines the potential of DNA as a green data storage medium, highlighting its superior density, energy efficiency, and retention time compared to conventional storage paradigms. However, the path from theory to practice
is fraught with challenges. The physical storage of synthetic DNA, its vulnerability to degradation under adverse conditions, and the balance between data redundancy for error correction and logical data density are discussed in detail. Furthermore, the exploration delves into the nuances of the DNA data storage channel, focusing on the design considerations for DNA-based storage, especially considering its long-term archiving and environmental impact. Building on these insights, DNAsmart, a novel tool developed for the visual exploration of genomics data within the context of DNA-based storage, is introduced. Domain experts conventionally use
intricate, non-visual methods to evaluate and compare encoding sequences. However, DNAsmart integrates these evaluation methods with interactive visual techniques, creating an accessible and user-friendly framework for visual analytics. This tool not only upholds the integrity of data stored within DNA but also provides a straightforward interpretation of the storage process, enabling users to identify inefficiencies, detect patterns, and fully utilize the potential of DNA-based storage.
Transitioning from storing data at the molecular level to the taxonomic classification of organisms, an area undergoing significant disruption due to advances in genome sequencing. Here, the spotlight is on the Context-Aware Phylogenetic Trees (CAPT) tool, highlighting its transformative potential to reshape traditional taxonomic practice. By using context-aware visual solutions, CAPT addresses the challenges inherent in reconciling traditional taxonomic methods with genomic data. The potential of CAPT to revolutionize taxonomy, both in terms of accuracy and scalability, is discussed, and its implications for broader biological research are highlighted. Expanding beyond the realm of genomics, this thesis also deals with multidimensional projections and presents an extensive and innovative design space of visual techniques designed for multidimensional data projections. The systematic exploration and implementation of the design space further enable the development of effective visual techniques suitable for genomic data. However, while rooted in genomic data, the methods and insights presented have broader application in the visualization domain, underscoring the universality of the challenges and solutions discussed. In conclusion, this thesis provides a systematic exploration of the challenges and opportunities at the intersection of genomics and visual analytics. By systematically addressing the separation between data and its visualization, this thesis not only provides a roadmap for current challenges but also lays the groundwork for future innovations in the domain. Additionally, the transformative potential of visual analytics in genomics is highlighted, expanding the possibilities for further interdisciplinary research.Angesichts der Zunahme der Datengenerierung, insbesondere bei der DNA-basierten Speicherung und der Phylogenomik, sind fortgeschrittene Visualisierungstechniken und eine effektive Übereinstimmung
zwischen Daten und Benutzer unerlässlich. Diese Dissertation befasst sich mit den vielschichtigen Herausforderungen an dieser Schnittstelle und konzentriert sich auf innovative Ansätze zum Verwalten, Visualisieren und Analysieren von genomischen Daten. Im Kern unserer Forschung steht das Bestreben, die Lücke zwischen Rohdaten und ihrer aussagekräftigen Visualisierung zu überbrücken. Die erste Analyse untersucht kritisch das Potenzial von DNA als umweltfreundliches Speichermedium, wobei sie ihre überlegene Dichte, Energieeffizienz und Aufbewahrungszeit
im Vergleich zu konventionellen Speicherkonzepten hervorhebt. Der Weg von der Theorie zur Praxis ist jedoch voller Herausforderungen. Die physische Speicherung von synthetischer DNA, ihre Anfälligkeit
für den Abbau unter ungünstigen Bedingungen und das Gleichgewicht zwischen Datenredundanz zur Fehlerkorrektur und logischer Datendichte werden ausführlich diskutiert. Zudem vertieft sich die Untersuchung in die Feinheiten des DNA-Datenspeicherkanals und konzentriert sich auf Designüberlegungen für die DNA-basierte Speicherung, insbesondere unter Berücksichtigung ihrer Langzeitarchivierung und der Umweltauswirkungen. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wird DNAsmart vorgestellt, ein neuartiges Werkzeug für die visuelle Erkundung von Genomdaten im Kontext der DNA-basierten Speicherung. Fachexperten verwenden üblicherweise komplexe, nicht-visuelle Methoden, um Kodierungssequenzen zu bewerten und zu vergleichen. DNAsmart jedoch integriert diese Bewertungsmethoden mit interaktiven visuellen Techniken und schafft so ein zugängliches und benutzerfreundliches System für visuelle Analysen. Dieses Werkzeug bewahrt nicht nur die Integrität der in DNA gespeicherten Daten, sondern ermöglicht auch eine direkte Interpretation des Speicherprozesses, wodurch Benutzer Ineffizienzen erkennen, Muster entdecken und das volle Potenzial der DNA-basierten Speicherung ausschöpfen können.
Vom Speichern von Daten auf molekularer Ebene bis zur taxonomischen Klassifikation von Organismen, einem Bereich, der durch Fortschritte in der Genomsequenzierung erheblich verändert wird, wird hier das Context-Aware Phylogenetic Trees (CAPT)-Werkzeug vorgestellt, das das
transformative Potenzial hat, die traditionelle taxonomische Praxis neu zu gestalten. Mit kontextbewussten visuellen Lösungen geht CAPT die Herausforderungen an, die traditionelle taxonomische Methoden mit genomischen Daten in Einklang zu bringen. Das Potenzial von CAPT, die Taxonomie sowohl in Bezug auf Genauigkeit als auch Skalierbarkeit zu revolutionieren, wird diskutiert und seine Auswirkungen auf die breitere biologische Forschung werden betont. Über den Bereich der Genomik hinaus befasst sich diese Dissertation auch mit multidimensionalen
Projektionen und präsentiert einen umfangreichen und innovativen Gestaltungsraum für visuelle Techniken, die für multidimensionale Datenprojektionen entwickelt wurden. Die systematische
Erforschung und Implementierung dieses Gestaltungsraums ermöglicht die Entwicklung effektiver visueller Techniken, die für genomische Daten geeignet sind. Obwohl in der Genomdatenanalyse verwurzelt, haben die vorgestellten Methoden und Einsichten eine breitere Anwendung im
Bereich der Visualisierung und unterstreichen die Universalität der diskutierten Herausforderungen und Lösungen.
Abschließend bietet diese Dissertation eine systematische Untersuchung der Herausforderungen und Möglichkeiten am Schnittpunkt von Genomik und visueller Analytik. Indem sie systematisch die Trennung zwischen Daten und ihrer Visualisierung anspricht, liefert diese Arbeit nicht nur eine
Wegbeschreibung für aktuelle Herausforderungen, sondern legt auch das Fundament für zukünftige Innovationen in diesem Bereich. Zudem wird das transformative Potenzial der visuellen Analytik in der Genomik hervorgehoben, wodurch sich die Möglichkeiten für weitere interdisziplinäre Forschungen erweitern
Evolutionäre Optimierung bakterieller Motilitäts- und Chemotaxiswege
No full textInformation storage and processing in bacteria are mediated by cellular networks. While molecular details underlying the functioning of many bacterial networks are well known, the constraints under which their organization and regulation were optimized during evolution remain less understood. In this study, we approached the problem from two related angles. First, we investigated the limits of proteomic resource allocation to a cellular function, using the Escherichia coli (E. coli) motility pathway as a model system. Second, we explored the limits of network robustness to changes in the relative abundance of its components (i.e., stoichiometry), with the E. coli chemotaxis pathway serving as a benchmark example of a simple, well-characterized signal transduction network.
To comprehensively characterize the motility-growth trade-off over a wide range of flagellar expression levels, we quantified the relation between the expression of flagellar genes and motile behavior, as well as the impact of motility on the growth fitness of E. coli. We further compared strategies of resource investment used by a number of laboratory strains and natural isolates of E. coli. We demonstrate that major limitations on resource investment in motility, at both high and low levels of gene expression, arise from hydrodynamic constraints on bacterial swimming. Although bacterial motility initially increases with the investment in the expression of flagellar genes, it saturates at high levels of expression despite further elevation in the number of flagella. Mathematical modelling suggests that this saturation is due to the physical limitation on E. coli’s ability to enhance its swimming by adding more than a certain number of flagella. Together with the fitness cost of flagellar biosynthesis and operation, this creates the physiologically relevant range within which the expression level of flagellar genes can enhance motility at the cost of growth fitness.
Within this range, strategies of resource allocation towards motility depend on the medium, growth rate, and E. coli isolate. In the nutrient-rich medium, E. coli MG1655 and other tested K-12 strains appear to maximize their motility up to the physical limit while avoiding an excessive cost of expression beyond this limit. Motility-growth trade-off is also observed during carbon-limited growth, where motility is not maximized, but instead varies inversely with growth rate and appears to correlate with the level of motility at which the benefit of chemotaxis toward additional nutrients saturates. Furthermore, the expression of flagellar genes becomes bimodal at very low expression levels, possibly to avoid the production of poorly motile cells. Finally, the motility of natural E. coli isolates is limited to the same range as observed in K-12 derivatives, although its levels vary between isolates and, in some cases, are sensitive to the mechanical properties of the growth environment – probably reflecting the niche-specific selection.
To address the second question, we constructed a library of the E. coli chemotactic pathway, in which we systematically varied the expression levels of individual genes using the ribosome binding sites (RBSs) of different strength, and estimated the functionality of multiple pathway variants. By connecting operon compositions of the candidates to their phenotypes, we revealed several prominent patterns underlying their performance (i.e., the ability to spread in soft agar). In particular, the expression levels of the regulatory proteins CheR and CheZ, which modulate the activity of the input (CheA) and output (CheY) modules of the network – appeared to have the strongest impact on pathway functionality. Besides, while the coordinated expression of antagonistic components – previously shown to be critical for the pathway functionality – did play a role, it was not essential, suggesting that overall pathway performance may involve higher-order interactions that remain to be explored.Informationsspeicherung und -verarbeitung in Bakterien werden durch zelluläre Netzwerke vermittelt. Während die molekularen Details der Funktionsweise vieler bakterieller Netzwerke gut erforscht sind, sind die Bedingungen, unter denen ihre Organisation und Regulation im Verlauf der Evolution optimiert wurden, weniger gut verstanden. In dieser Studie haben wir uns dem Problem aus zwei verwandten Perspektiven genähert. Erstens untersuchten wir die Grenzen der proteomischen Ressourcenallokation für eine zelluläre Funktion, wobei wir den Motilitätsweg von Escherichia coli (E. coli) als Modellsystem verwendeten. Zweitens erforschten wir die Grenzen der Netzwerkrobustheit gegenüber Veränderungen in der relativen Häufigkeit seiner Komponenten (d.h. der Stöchiometrie), wobei der Chemotaxisweg von E. coli als Beispiel für ein einfaches, gut charakterisiertes Signaltransduktionsnetzwerk diente.
Um den „Trade-off“ zwischen Motilität und Wachstum über einen breiten Bereich von Flagellen-Expressionsniveaus umfassend zu charakterisieren, quantifizierten wir den Zusammenhang zwischen der Expression von Flagellengenen und dem Bewegungsverhalten sowie den Einfluss der Motilität auf die Wachstumsfitness von E. coli. Darüber hinaus verglichen wir Strategien der Ressourceninvestition, die von verschiedenen Laborstämmen und natürlichen Isolaten von E. coli genutzt werden. Wir zeigen, dass erhebliche Einschränkungen bei der Ressourceninvestition in die Motilität – sowohl bei hoher als auch bei niedriger Genexpression – aus hydrodynamischen Begrenzungen des bakteriellen Schwimmens resultieren. Obwohl die bakterielle Motilität zunächst mit zunehmender Expression von Flagellengenen ansteigt, erreicht sie bei hohen Expressionsniveaus eine Sättigung, dabei nimmt die Anzahl der Flagellen weiter zu. Mathematische Modellierungen deuten darauf hin, dass diese Sättigung durch eine physikalische Begrenzung der Fähigkeit von E. coli verursacht wird, seine Schwimmleistung durch das Hinzufügen von mehr als einer bestimmten Anzahl von Flagellen zu verbessern. Zusammen mit den Fitnesskosten der Flagellenbiosynthese und -funktion entsteht dadurch ein physiologisch relevanter Bereich, innerhalb dessen die Expression von Flagellengenen die Motilität auf Kosten der Wachstumsfitness erhöhen kann.
Innerhalb dieses Bereichs hängen die Strategien der Ressourcenverteilung für Motilität vom Medium, der Wachstumsrate und dem jeweiligen E. coli-Isolat ab. In nährstoffreichen Medien scheinen E. coli MG1655 und andere getestete K-12-Stämme ihre Motilität bis an die physikalische Grenze zu maximieren, während sie gleichzeitig übermäßige Kosten durch übermäßige Genexpression vermeiden. Ein Zielkonflikt zwischen Motilität und Wachstum zeigt sich auch unter kohlenstofflimitierten Bedingungen, wobei die Motilität hier nicht maximiert wird, sondern umgekehrt proportional zur Wachstumsrate variiert. Sie scheint mit dem Motilitätsniveau zu korrelieren, bei dem der Vorteil der Chemotaxis in Richtung zusätzlicher Nährstoffe gesättigt ist. Außerdem wird die Expression der Flagellengene bei sehr niedrigen Expressionsniveaus bimodal, möglicherweise um die Produktion schlecht beweglicher Zellen zu vermeiden. Schließlich ist die Motilität natürlicher E. coli-Isolate auf denselben Bereich begrenzt wie bei K-12-Derivaten, obwohl sich ihre Ausprägung zwischen den Isolaten unterscheidet und in einigen Fällen von den mechanischen Eigenschaften der Wachstumsumgebung beeinflusst wird – was vermutlich eine nischenspezifische Selektion widerspiegelt.
Zur Beantwortung der zweiten Fragestellung konstruierten wir eine Bibliothek des E. coli-Chemotaxiswegs, in der wir die Expressionsniveaus einzelner Gene systematisch durch Ribosomen-Bindungsstellen (RBS) unterschiedlicher Stärke variierten und die Funktionalität mehrerer Netzwerkvarianten bestimmten. Durch die Verknüpfung der Operonzusammensetzung der Kandidaten mit ihren Phänotypen konnten wir mehrere auffälige Muster identifizieren, die ihrer Leistung (d.h. der Fähigkeit, sich in Weichagar auszubreiten) zugrunde liegen. Insbesondere die Expressionsniveaus der regulatorischen Proteine CheR und CheZ – die die Aktivität der Eingangs- (CheA) und Ausgangsmodule (CheY) des Netzwerks modulieren – hatten den stärksten Einfluss auf die Netzwerkfunktionalität. Darüber hinaus spielte die koordinierte Expression antagonistisch wirkender Komponenten – deren Bedeutung für die Netzwerkfunktionalität bereits zuvor gezeigt wurde – zwar eine Rolle, war jedoch nicht zwingend erforderlich. Dies deutet darauf hin, dass die Gesamtleistung des Netzwerks möglicherweise von höhergeordneten Wechselwirkungen abhängt, die noch nicht vollständig erforscht sind
Häufigkeit und Ursachen erweiterter innerer und äußerer Liquorräume beim Frühgeborenen
No full textZusammenfassung
Vergrößerte innere und äußere Liquorräume wurden bei ehemaligen Frühgeborenen beschrieben und werden im Rahmen einer Hirnatrophie diskutiert. Die vorliegende Dissertationsarbeit hat zum Ziel, die Häufigkeit von erweiterten inneren und äußeren Liquorräumen zu bestimmen, sowie verschiedene klinische Parameter herauszuarbeiten, die mit erweiterten inneren und/oder äußeren Liquorräumen assoziiert sind.
Es wurde eine retrospektive Studie an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Marburg durchgeführt und dabei 153 Frühgeborene aus den Geburtsjahrgängen 2019-2021 eingeschlossen. Bei diesen Frühgeborenen wurden regelmäßig Sonographien des Gehirns durchgeführt, wobei für die Dissertationsarbeit die Ultraschalluntersuchung vor der Entlassung in die Häuslichkeit ausgewertet wurde. Ebenso wurde prä- und postnatale klinische Parameter aus den jeweiligen Krankenakten erfasst, um mithilfe einer statistischen Analyse zu untersuchen, ob Assoziationen zwischen klinischen Parametern und vergrößerten inneren und/oder äußeren Liquorräumen zu verzeichnen sind.
Das eingeschlossen Studienkollektiv umfasste Frühgeborene mit einem medianen Geburtsgewicht von 2230 g, wobei die einzelne Geburtsgewichte im Bereich von 585 bis 4320 g lagen. Das mediane Gestationsalter bei Geburt betrug 35,0 Schwangerschaftswochen, hier lagen die einzelnen Kinder mit ihrem Gestationsalter bei Geburt zwischen 26,0 und 36,9 Schwangerschaftswochen. Die Sonographie des Schädels vor Entlassung wurde in einem medianen korrigierten Gestationsalter von 36,6 Schwangerschaftswochen durchgeführt, wobei die einzelnen Kinder in einem Bereich von 35,0 bis 42,1 Schwangerschaftswochen lagen.
Bei den Ergebnissen war überraschend, dass trotz des hohen Anteils an späten Frühgeborenen (late preterm infants) bei 81 Kindern (52,9%) mindestens ein Messwert der äußeren Liquorräume die festgelegte Grenze überschritt und damit erweiterte äußere Liquorräume vorlagen. Um zu analysieren, welche klinische Parameter mit erweiterten inneren und/oder äußeren Liquorräumen assoziiert sind, wurde die multiple Regressionsanalyse angewandt, da diese die Interaktion der klinischen Parameter untereinander berücksichtigt. Es ergaben sich folgende signifikante Assoziationen (jeweils p<0,05):
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Zusammenfassung
Ein niedriges Gestationsalter bei Geburt war signifikant mit der craniocorticalen Weite (CCW) der äußeren Liquorräume assoziiert. Je unreifer die Frühgeborenen waren, desto größer war die craniocorticale Weite. Ein pathologisches Cardiotokogramm (CTG), definiert nach den FIGO Konsensus Richtlinien, korrelierte positiv mit der craniocorticalen (CCW) und sinucorticalen Weite (SCW) der äußeren Liquorräume. Ein niedriges Gestationsalter korreliert negativ mit der Weite des Interhemispärenspalts, dagegen korreliert ein pathologisches CTG und eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins positiv mit der Weite des Interhemispärenspalts (IHS). Die Applikation von Vancomyin und Ampicillin, die Anzahl an postnatalen Infektionen, ein persistierender Ductus arteriosus, die Retinopathie des Frühgeborenen sowie die Körperlänge bei Entlassung waren mit Messwerten zur Größe der inneren Liquorräumen assoziiert.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine Erweiterung der Liquoräume insbesondere bei den späten Frühgeborenen in einer unerwarteten Häufigkeit auftrat. Mehrere klinische Faktoren waren mit dem Auftreten von erweiterten inneren und/oder äußeren Liquorräumen assoziiert. Dieses Wissen kann helfen, präventiv tätig zu werden und Strategien zu entwickeln, die einer Gehirnatrophie nach Frühgeburtlichkeit vorbeugen können.Summary
Enlarged inner and outer cerebrospinal fluid spaces (CSF) have been described in preterms and are discussed in context of brain atrophy. The aim of this dissertation is to determine the frequency of enlarged inner and outer cerebrospinal fluid spaces and to identify clinical parameters associated with enlarged inner and/or outer cerebrospinal fluid spaces.
A retrospective study conducted by the Department of Pediatrics Medicine at Marburg University Hospital and included 153 preterm infants born between 2019 and 2021. Those premature infants underwent regular sonography of the brain which were evaluated for this study. Furthermore, pre- and postnatal clinical parameters were documented from medical reports to statistically investigate the association between these parameters and enlarged internal and/ or external cerebrospinal fluid spaces.
The study population included preterm infants with a median birth weight of 2230 g (range 585 g - 4320 g). The median gestational age at birth was 35.0 weeks' gestation (range 26.0 - 36.9 weeks' gestational age at birth). The sonography of the skull before discharge was performed at a median corrected gestational age of 36.6 weeks' gestation (range 35.0 - 42.1 weeks' gestation).
Surprisingly, despite the high proportion of late preterm infants, 81 (52.9%) children had at least one measurement of the external CSF spaces that exceeded the specified limit and thus had dilated external CSF spaces.
Multiple regression analysis was used to analyze those clinical parameters that are associated with dilated inner and/or outer CSF spaces. By using this specific statistic method, interactions among different variables/ clinical parameters were calculated and consequently, miscalculations avoided. The following significant associations were identified (p<0.05):
A low gestational age at birth was significantly associated with the craniocortical width (CCW) of the external cerebrospinal fluid spaces. The more immature the premature infants were, the greater the craniocortical width. A pathologic cardiotocogram (CTG), defined by FIGO consensus guidelines, correlated positively with the craniocortical (CCW) and sinucortical width (SCW) of the external CSF spaces. Low gestational age correlated negatively with the width of the interhemispheric space, whereas a pathologic
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Summary
CTG and an increase in C-reactive protein correlated positively with the width of the interhemispheric space (IHS).
The application of vancomyin and ampicillin, the number of postnatal infections, a persistent ductus arteriosus, retinopathy of prematurity and body length at discharge were associated with measurements of the size of the internal cerebrospinal fluid spaces.
In summary, dilation of the CSF spaces occurred at an unexpected frequency, but particularly in late preterm infants. Several clinical factors were associated with the occurrence of dilated internal and/or external CSF spaces.
This knowledge may help to develop strategies to prevent brain atrophy after prematurity
Allergische Reaktionen im Rahmen von Anästhesieverfahren - Die Bedeutung von Hauttests mit ausgewählten Opioiden und Narkotika
No full textPerioperative Anaphylaxien sind lebensbedrohliche Ereignisse, welche selten
auftreten, bei denen jedoch eine hohe Dunkelziffer vermutet wird, da die
anaphylaktische Reaktion aufgrund zum Teil ähnlicher dosisabhängiger
Nebenwirkungen der verabreichten Medikamente leicht verkannt werden
kann. Um erneute lebensbedrohliche Situationen zu vermeiden, ist die
Identifikation des verursachenden Medikamentes sehr wichtig. Da im
perioperativen Setting mehrere Medikamente gleichzeitig bzw. in kurzen
Zeitabständen verabreicht werden, ist die Detektion des für die
anaphylaktische Reaktion verantwortlichen Arzneimittels hier besonders
schwierig. Umso wichtiger ist es, bei einem Verdacht eine umfangreiche,
möglichst aussagekräftige Diagnostik durchführen zu können. Hier stellt die
Hauttestung das Mittel der ersten Wahl dar, vor allem da
Provokationstestungen als Goldstandard der Allergiediagnostik aufgrund des
Wirkmechanismus der Medikamente (beispielsweise Atemdepression bei
Narkotika) nicht ohne Weiteres praktikabel sind, sondern z. B. ein
anästhesiologisches Monitoring erfordern. Diverse Methoden der in vitroDiagnostik stellen eher die Mittel zweiter Wahl dar, zum einen da sie (im
Falle der IgE-Bestimmung) für manche Medikamente nicht zur Verfügung
stehen bzw. (im Falle des Basophilenaktivierungstests (BAT)) nicht
standardisiert sind und die Durchführung aufwändig ist (es wird Frischblut
benötigt, der Versand ist nicht praktikabel, sodass die Durchführung nur in
Zentren möglich wäre).
Auch wenn perioperative Anaphylaxien am häufigsten durch
Muskelrelaxantien, Antibiotika und Latex verursacht werden, zeigt sich, dass
auch Opioide und Hypnotika potentielle Auslöser sein können, zumal
Propofol und Fentanyl aufgrund ihres häufigen Einsatzes nahezu immer zu
den verdächtigen Substanzen gehören. Gerade, da bei Opiaten, Thiopental
und Propofol histaminfreisetzende Eigenschaften bekannt sind, stellt sich die
Frage, ob diese Medikamente in Hauttests gehäuft zu falsch positiven
Ergebnissen führen.
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Aufgrund dessen wurden in dieser Pilotstudie 33 Patienten aus der Klinik für
Dermatologie und Allergologie des Universitätsklinikums Marburg im Hauttest
(Pricktest und ggf. Intracutantest) getestet. Die Patienten hatten zuvor eine
Vollnarkose ohne anaphylaxieverdächtige Zwischenfälle durchlaufen und
damit Propofol und Fentanyl nachweislich vertragen. Zum Zeitpunkt der
Testung (Oktober 2014 bis Mai 2015) existierte keine vergleichbare Studie
mit in-vivo nachgewiesener Verträglichkeit der Testsubstanzen.
Zusätzlich zur Prüfung klinischer Anzeichen wurde der Verlauf der Tryptase
bestimmt, um eine intraoperative Anaphylaxie auf eines der während der
Operation verabreichten Medikamente ausschließen zu können. Ergänzend
wurden die Patienten auf das Vorliegen einer Atopie getestet und
anamnestisch Vorerkrankungen und mögliche frühere Operationen in
Vollnarkose erfragt, um im Falle positiver Ergebnisse mögliche
Einflussfaktoren detektieren zu können. Bei einzelnen Patienten erfolgte
außerdem ein Basophilenaktivierungstest mit Propofol.
Die Ergebnisse der Hauttests zeigten, dass Fentanyl, Propofol und
Thiopental in den in dieser Arbeit verwendeten Konzentrationen keine falsch
positiven Hauttestergebnisse hervorrufen. Für diese drei Medikamente liegt
also im Einklang mit der Literatur eine hohe Spezifität der Hauttestung vor.
Da in der Literatur bei diesen drei Medikamenten falsch negative
Testergebnisse beschrieben sind, sollte perspektivisch die Sensitivität der
Tests untersucht werden.
Beim Morphin wiederum führte die Hauttestung bei allen Patienten zu falsch
positiven Ergebnissen, bei den meisten bereits in der Pricktestung. Einen
statistisch signifikanten Einflussfaktor von Geschlecht, positivem Atopiestatus
oder Operationen in der Vorgeschichte darauf, ob die Reaktion im Pricktest
oder erst im ICT stattfand, konnte nicht ausgemacht werden. Ebenso konnte
kein Einfluss besagter Parameter auf die Quaddelgröße festgestellt werden.
Dies und die geringe Spezifität der Morphintestung stimmen mit
Erkenntnissen aus der Literatur überein und lassen die Schlussfolgerung zu,
dass Hauttests bei Verdacht auf eine allergische Reaktion auf Morphin nicht
aussagekräftig sind.Perioperative anaphylaxis is a life-threatening event that occurs rarely but is
suspected to be highly underrated as the anaphylactic reaction can easily be
unrecognized due to similar dose-dependent side effects of the medication
administered throughout anesthesia. In order to avoid further life-threatening
situations it is very important to identify the drug causative for anaphylaxis.
Since several drugs are administered simultaneously or during a short period
of time the identification of the responsible drug is very difficult. This makes it
even more important to start substantial diagnostics whether an anaphylactic
reaction is suspected. In this regard skin testing is the first choice since drug
provocation tests as the gold standard in allergy diagnostic require special
precautions like anesthesiological monitoring due to the natural drug effect
(e. g. respiratory depression through narcotics). Various methods of in vitrodiagnostics tend to be second choice, as they are not available for some
drugs (in the case of IgE determination) or because of the lack of
standardization (in the case of basophil activation test (BAT)). In addition the
implementation of the BAT is difficult as fresh blood is needed and shipping
is not practical so specialized centres would be required.
Even though perioperative anaphylaxis is most commonly caused by muscle
relaxants, antibiotics, and latex it has been shown that opioids and hypnotics
can also be potential triggers. Due to their frequent use they are mostly one
of the suspected substances. Since Morphine, Thiopental and Propofol are
known to induce histamine release the question arises whether these drugs
provoke false positive results in skin tests.
That is why 33 patients from the Department of Dermatology and Allergology
of the University Hospital Marburg were skin tested (prick test and
intracutaneaous test) for this pilot study. The patients had previously
undergone general anesthesia without any incidents being suspicious of
anaphylaxis, thus the tolerance of the administered drugs (propofol and
fentanyl) was proven. At the time of testing (October 2014 to May 2015) there
was no comparable study with in vivo-proven tolerance of the test
substances.
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In order to exclude intraoperative anaphylaxis tryptase levels were measured
during the operation. In addition, the patients were tested for atopy and
asked about their history of previous illnesses and the number of previous
operations in order to be able to identify possible influencing factors in case
of positive results. A basophil activation test was also performed with
propofol in individual patients.
The results of the skin tests showed that fentanyl, propofol and thiopental did
not produce false positive results at the concentrations used in this work. In
accordance with the literature, there is a high specificity of the skin tests for
these three drugs. As some false negative skin test results can be found in
the literature, the sensitivity of skin tests needs to be assessed.
Regarding the opiate morphine we see that it leads to false positive results in
all patients most frequently already in the skin prick test. No statistically
significant factor (gender, atopy status, previous operations) could be
identified whether the positive reaction occurred in ICT or already in the skin
prick test. Likewise no influence of the mentioned parameters on wheal size
could be determined. This and the low specificity of skin tests with morphine
are consistend with findings from the literature and show that skin tests can
not be used to prove morphine allergy
Universities as providers of continuing education: Continuing academic education as a strategy for developing the university into a life-course educational institution - a systems theory view of organizational processes
No full textDer Rahmentext dieser publikationsbasierten Dissertation beschäftigt sich mit der Entwicklung von Universitäten zu lebenslaufbezogenen Bildungsanbieterinnen und formuliert die zentralen Ausgangsthesen, die Implementation wissenschaftlicher Weiterbildung an Universitäten stelle einen konsequenten Schritt zur Öffnung der Universitäten für neue Zielgruppen und hinsichtlich der Erfordernisse des Lebenslangen Lernens dar. Dies gelinge umso besser, „je mehr die Universitäten bereit und in der Lage sind, die wissenschaftliche Weiterbildung in das übergeordnete Bildungsbetriebsmanagement, also in das strategische Steuerungs- und Gestaltungshandeln zu überführen“ (Lockstedt et al. 2022, S. 31).Davon ausgehend, geht der Rahmentext der Frage nach, welche organisationalen Prozesse, Handlungen und Handlungsorientierungen sich auf unterschiedlichen Ebenen im Bildungsmanagement und aus systemtheoretischer Perspektive für die wissenschaftliche Weiterbildung an Universitäten identifizieren lassen. Hierzu wurden die organisationalen Strukturen, Prozesse und Steuerungsmechanismen wissenschaftlicher Weiterbildung an Universitäten systematisch analysiert und in einen theoretischen Rahmen eingebettet.The framework text of this publication-based dissertation deals with the development of universities into lifelong learning providers and formulates the central initial theses that the implementation of academic continuing education at universities represents a consistent step towards opening up universities to new target groups and with regard to the requirements of lifelong learning. The more universities are willing and able to integrate academic continuing education into higher-level education management, i.e. into strategic control and design action, the better this will succeed* (Lockstedt et al. 2022, p. 31). Based on this, the framework text explores the question of which organizational processes, actions and action orientations can be identified at different levels in education management and from a systems theorie perspektive for academic continuing education at universities. To this end, the organisational structures, processes and control mechanisms of academic continuing education at universities were systematically analysed and embedded in theoretical framework