Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis）学位論文要

千葉, 寛之

論 文 内 容 要 約 
 
論文題目 
小児聴覚評価における Narrow band chirp音を用いた聴性定常反応の
有用性 
 
 
責任講座：耳鼻咽喉・頭頸部外科学 講座 
氏  名：    千 葉 寛 之    
 
【要約】 
（はじめに）聴性定常反応（Auditory Steady-State Response：ASSR）は純音聴力検査（Pure 
Tone Audiometry：PTA）による聴力評価が困難な小児例に用いられ、刺激音に対して誘発さ
れた反応によって聴力閾値を推定することができる他覚的検査であるが、検査精度の向上
および測定時間の短縮という 2 つの課題が存在していた。近年、この 2 つの課題を克服す
べく Narrow band chirp 音（NB-chirp音）という刺激音による ASSR（NB-chirp-ASSR）が注
目を集めているが、小児例において NB-chirp-ASSR の反応閾値（NB-chirp-ASSR閾値）がど
の程度 PTAの閾値（PTA閾値）を反映しているのかは不明であった。 
（目的）本研究の目的は、小児例における NB-chirp-ASSR の検査精度および測定時間につ
いて明らかにすることである。 
（方法）前方視的に NB-chirp-ASSRおよび PTA を測定した 30例について、NB-chirp-ASSR
閾値と PTA閾値の相関関係、両者の閾値差（Difference Score：DS）および測定時間につい
て検討した。また、従来の AM2音刺激による ASSR の反応閾値（AM2-ASSR 閾値）と PTA
閾値との DS および測定時間について後方視的に検討し、さらに、NB-chirp-ASSR 閾値と
AM2-ASSR 閾値のそれぞれの PTA 閾値との DSおよび測定時間について比較検討した。 
（結果）NB-chirp-ASSR 閾値と PTA 閾値の相関係数は 500，1000，2000，4000Hz の順にそ
れぞれ 0.780，0.735，0.754，0.746であり、正の相関関係を認めた。DS の平均値±標準偏差
は 500，1000，2000，4000Hzの順にそれぞれ 8.7±11.3、8.8±9.6、0.7±7.1、-2.4±9.3dB であっ
た。NB-chirp-ASSR 閾値と AM2-ASSR 閾値のそれぞれの DS を比較すると、2000Hz におい
て有意に NB-chirp-ASSR閾値が小さかった（p<0.05）。測定時間は NB-chirp-ASSRが平均 21
分、AM2-ASSRが平均 60分であり、有意に NB-chirp-ASSRの測定時間が短かくその差は約
40 分であった（p<0.001）。 
（考察）本研究は、鎮静睡眠下における小児例において NB-chirp-ASSR 閾値と PTA 閾値の
相関関係および DS を算出し検討した数少ない報告である。NB-chirp-ASSR 閾値と PTA 閾
値の間には高い正の相関関係を認め、DS も小さく NB-chirp-ASSR 閾値から PTA 閾値を推
測するうえでも検査精度は十分に高いと考えられた。また、測定時間も AM2-ASSR より約
40 分短縮可能であり実際の臨床における小児聴覚評価において NB-chirp-ASSR は有用性が
高いことが示された。 
 


小児聴覚評価における Narrow band chirp 音を用いた聴性定常反応の有用性

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

小野里, 祐介

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
リスク因子別にみた表在型食道扁平上皮癌のゲノム変化の特徴 
 
責任講座：内科学第二講座 
氏  名：小野里 祐介              
【要約】 
【背景】食道扁平上皮癌（ESCC）の危険因子として男性や飲酒、喫煙が知られ
ているが、飲酒や喫煙歴のない女性でも ESCC の発症がみられる。このような
リスクのない ESCC の発育進展に関わる機序は十分に解明されていない。そこ
でリスク因子別に表在型 ESCC のゲノム変化の特徴を検討した。【方法】2009年
2 月から 2019 年 8 月の間に山形大学医学部附属病院で内視鏡的切除を受けた異
型上皮（ESCN）を含む表在型 ESCC 患者連続 150 人（159 例）を対象とした。
飲酒および喫煙歴のない女性 13例に年齢を合わせ、飲酒や喫煙歴のある男性 27
例と飲酒や喫煙歴がある女性 13例を抽出し、切除標本のパラフィン包埋組織片
から腫瘍部と非腫瘍部上皮をレーザーマイクロダイセクションにて分けて切り
出し、DNAを抽出、癌関連 409遺伝子のバリアントを次世代シーケンサーIon S5
にて同定した。同義型バリアントや ExAC 及び 1000 genomeで頻度 0.1%以上、
in-houseの健常人（n = 176）データで頻度 1%以上のバリアントを除外し、腫瘍
部と非腫瘍部の体細胞バリアントをリスク因子別に比較した。また変化のみら
れた遺伝子がコードする蛋白の発現を免疫組織化学染色にて解析した。【結果】
飲酒・喫煙歴は、男性（n = 117）では全例に認めたが、女性（n = 33）では 15
例（45%）に飲酒歴、喫煙歴を認めなかった（p <0.01）。飲酒、喫煙歴のない女
性を Female Low-risk（FL）群、飲酒もしくは喫煙歴のある女性を Female High-risk
（FH）群、男性を Male High-risk（MH）群として臨床背景の比較を行った。飲
酒、喫煙歴が不明であった 2例は除外した。FL群の年齢は中央値 76歳（IQR 65
～78）、FH 群は 74 歳（IQR 65～78）、MH 群は 71 歳（IQR 65～76）であり、3
群間で差は認めなかった（p = 0.42）。MHおよび FH群と比し、FL 群では、非腫
瘍部での CDKN2A 遺伝子のバリアント頻度が有意に高かった（p < 0.001）。腫瘍
部では、FL 群と FH 群ないし MH 群どちらとも差がある遺伝子バリアントはな
かった。CDKN2A 遺伝子がコードする p16INK4aの切除標本中の発現レベルはリ
スクの有無で差はなかったが、p14ARFの切除標本中の発現レベルはMHおよび
FH群と比し、FL 群では腫瘍部、非腫瘍部ともに陽性率が有意に高かった（p = 
0.04）。【結論】本研究では飲酒や喫煙歴のない女性では非腫瘍部で CDKN2A 遺
伝子のバリアント数が多く、腫瘍部、非腫瘍部ともに p14AFR の発現レベルが
高いことを見出した。既知のリスク因子を持たない表在型 ESCC に特徴的な発
癌経路が存在し、CDKN2A 遺伝子の変化が重要な要因と考えられた。 
 


リスク因子別にみた表在型食道扁平上皮癌のゲノム変化の特徴

提箸, 尚貴

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
パーキンソン病の新規リスク遺伝子 Midnoilin の発現調節機構と病態生理的な
役割の解明 
 
責任講座：   薬理学     講座 
氏  名：   提箸 尚貴      
【要約】 
ES細胞において2000年に発見されたMidbrain Nucleolar Protein（Midnolin, MIDN）は，
胎生期のマウス中脳において強く発現する．成体になると様々な組織で発現し，細胞内
では主に核および核小体に局在する．詳細な役割は明らかになっていなかったが，2017 
年および 2019年に MIDNがパーキンソン病（PD）の新規リスク遺伝子であることを当
講座が報告した．しかし，個体レベルでのMIDNの役割は明らかではなく、またヒトの
細胞や組織で，MIDN遺伝子の発現がどのように調節されているかも解明されていない．
そこで，本研究ではヒト神経芽細胞腫 SH-SY5Y 細胞を用いて，MIDN 遺伝子の発現調
節機構を解明するとともに，Midn ノックアウトマウスを作製して，その病態生理学的
な役割を明らかにすることを目的とした． 
 
SH-SY5Y細胞をインスリンで処置すると ERK1/2, PI3K依存的にMIDN遺伝子の発現
が誘導された．レチノイン酸で分化誘導した SH-SY5Y細胞においては BDNF処置によ
っても，同様の発現誘導が確認された．MIDN 遺伝子の発現調節領域を同定するため，
様々な塩基長のプロモーターをルシフェラーゼと連結させたプラスミドを作製し，
MIDNプロモーター活性を測定した．その結果，MIDN遺伝子上流 -121/-99 bp にMIDN
遺伝子の発現を抑制する領域が，-71/-57 bp に発現を促進する領域があることが判明し
た．データベースを用いた解析により，前者の領域には TFAP2が後者の領域には AP-1
および CREB が結合することが予想された．実際に，SH-SY5Y 細胞をインスリンで処
置すると，ERK1/2 依存的に AP-1 ファミリーである c-FOS 遺伝子の発現および CREB
のリン酸化が誘導された． 
 
 ゲノム編集法により 2 系統の Midn ヘテロノックアウトマウスを作製した．マウス中
脳の Midn 遺伝子の発現を定量したところ，26 週齢のヘテロ KO マウスで Midn 遺伝子
の発現減少が確認された．また，8週齢マウスの黒質および線条体のドパミン作動性神
経細胞を観察したところ，ヘテロ KO マウスの線条体への投射が大幅に減少していた．
85 週齢マウスの自発運動量をオープンフィールド試験で測定したが，総移動距離や平
均速度には大きな変化はなかった． 
 
 これまでの結果をまとめると，1. MIDN 遺伝子はインスリンによって MAPK および 
PI3K/Akt 経路を介して発現が誘導されることが明らかになった．2. MAPK 経路は
CREB/ATF, AP-1 を活性化し，MIDN遺伝子発現を調節することが示唆された．3. TFAP2 
ファミリーが結合する MIDN 遺伝子上流 -121/-99 bp は，MIDN 遺伝子の発現を抑制的
に調節していることが示された．4. Midnヘテロノックアウトマウスでは，Midn遺伝子
の発現が減少し，ドパミン神経の投射が減少する PD 様の病理学的特徴が見られ，それ
は MIDNが PDのリスク遺伝子であることを支持する所見と思われた． 
 


パーキンソン病の新規リスク遺伝子Midnolinの発現調節機構と病態生理的な役割の解明

佐藤, 慎治

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
脳神経外科手術における RGB カメラによる術中リアルタイム脳組織酸素飽和
度イメージングシステムの開発 
 
責任講座：  脳神経外科学   講座 
氏  名：   佐 藤 慎 治             
【要約】 
【背景】 
脳神経外科手術の際に電気生理学的手法を主体としたモニタリングを行い周術期合併症低減に努めてい
るが、評価可能な神経機能は限られる。これまで脳表温度変化や脳組織酸素飽和度（StO2（％））測定など
により脳の生存能（viability）を観察する手法が報告されているが、観察範囲が狭く、汎用性の問題もあり、
十分なモニタリング法とはいえない。術中に非接触かつ広範囲に、リアルタイムに StO2 による viability 評
価ができれば、周術期合併症を更に低減する可能性がある。 
【目的と方法】 
本研究は東京農工大学との共同研究で開発した、RGB カメラで得た分光反射率画像から R（red）、G
（green）、B（blue）それぞれの拡散反射スペクトルを作成、算出された応答値から重回帰分析による酸素
化・脱酸素化ヘモグロビン濃度の推定に基づく StO2 を二次元イメージング化する方法を用いた、リアル
タイム脳組織酸素飽和度イメージングシステムを開発することを目的とした。本法は、手術顕微鏡に専用
の小型 RGB CCD カメラを装着するだけで可能であり、汎用性が高く手術操作に影響を与えない方法であ
る。 
【対象と検討項目】 
2019 年 8 月から 2020 年 10 月に当科で全身麻酔下開頭手術を行った脳血管疾患 22 例を対象とした。検
討項目は RGB カメラによる術中リアルタイム StO2 測定、比較として接触型光プローブを用いた StO2 測
定、脳神経外科手術操作時における StO2 変化とその有用性である。 
【結果】 
本法による有害事象は認めなかった。StO2 は本法の平均値は 73.9%、接触型光プローブの平均値は
60.6%で、本法が有意に高値であった（p<0.01）。血行再建術後 6 例、脳主幹動脈一時遮断 6 例において、
本法での StO2 変化の観察の結果、血行再建術後 StO2 は平均 11.9%上昇し、術後の過灌流症候群は 1/6 例
に認めた。脳主幹動脈一時遮断では StO2 は 2/6 例で低下、うち 1 例では同一術野で血管支配領域の差異
を StO2 低下として捉えることが可能であった。 
【結論】 
脳表には主幹動脈が走行しており、それに応じて脳表ほど StO2 が高いと考えられる。脳表からの測定
深度は本法が 0.5-1mm、接触型光プローブが 2-3mm であり、測定原理からも本法の StO2 が高値を示すこ
とは妥当である。脳神経外科手術における有用性は、血行再建術後の StO2 上昇を捉えることで、吻合血管
の開存を確認でき、更に術後過灌流症候群が推定可能となりうる。脳主幹動脈遮断時の StO2 変化により
脳の viability 評価も可能である。本法は非接触型の StO2 測定法であり汎用性が高く、他科手術や在宅医
療、介護への応用も可能である。本研究で脳神経外科手術における RGB カメラによる術中リアルタイム脳
組織酸素飽和度イメージングシステムは有用であることを初めて明らかにした。 


脳神経外科手術におけるRGBカメラによる術中リアルタイム脳組織酸素飽和度イメージングシステムの開発

川路, 博之

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
山形県における 65 歳以上の大腿骨近位部骨折の疫学調査結果 −1996 年
から 2016年までの 10年毎の動向− 
 
指導（紹介）教授：高木理彰	  
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	  氏 名 ：川路博之 
【要	 約】 
 
【緒言】大腿骨近位部骨折は高齢者に最も多くみられる骨折の一つであり、
要支援、要介護となる割合が高く、また、医療経済的にも重要な外傷であ
る。本骨折の予防と予後の改善のためには、長期の疫学調査を行うことに
より頻度、危険因子、治療方法そして予後の推移を明らかにすることが重
要である。【目的】山形県における本骨折の 20 年間の疫学調査結果から、
その動向を解析することである。【対象と方法】山形県内の整形外科・外
科を標榜し入院可能な全ての医療施設に対してアンケート調査を行った。
対象は 1996、2006、2016年の各年の 1月 1日から 12月 31日までに発
生した 65歳以上の大腿骨近位部骨折で、検討項目は年間発生数、発生率、
男女比、受傷時年齢、月別発生数、受傷時間、受傷原因、受傷場所、骨折
型、治療法、退院先、移動能力（受傷前、退院時、1年後）である。 【結
果】アンケート回収率は全年 100%であった。発生数は 1996、2006、2016
年、各々、665、1169，1728例であった。男女比は、各々、1:3.7、1:4.0、
1:4.3であった。人口 10万人あたりの発生率は、女性では年毎に有意に上
昇していたが、男性では 2006 年と 2016 年では有意差は認められなかっ
た。年齢階級別発生率は 75〜79歳の女性で 2016年は 2006年と比べて低
下していた。寒候期での発生が多かった。年毎に日中の活動時間帯での発
生が多くなっていた。受傷原因ではつまずき・転倒がもっとも多く、20
年間で 83%から 91%へ上昇していた。受傷場所は約 2/3が屋内であった。
屋内の内訳では全年で自宅が最も多かった。1996年から 2006年にかけて
は施設が増加し、病院が減少していた。転子部骨折が頚部骨折の 1.8〜1.9
倍であった。骨折型別の年齢階級別発生率は女性の転子部骨折では 1996
年は 85〜89歳でピークであったが、2006年と 2016年は 90歳以上でも
上昇していた。90歳以上の転子部骨折が激増していた。手術は約 90％に
行われていたが、10年毎にその割合は低下していた。自宅への退院が 10
年毎に減り、2016 年には地域連携クリニカルパスの利用が多かった。自
力歩行可能者は 2006年と 2016年は退院時には少なかったが 1年後には
増加していた。【考察】山形県における大腿骨近位部骨折は増加傾向であ
り、特に高齢女性での転子部骨折の発生が増加していた。高齢化に伴い、
さらに増加する可能性がある。本骨折の主原因は高齢による骨脆弱化と転
倒である。骨粗鬆症薬のさらなる普及、寒い時期の生活環境の整備、施設
での転倒に対する環境整備により本骨折の発生が抑制される可能性があ
ると考える。 


山形県における65歳以上の大腿骨近位部骨折の疫学調査結果 -1996年から2016年までの10年毎の動向-

山形大学博士(工学)学位論文(Thesis)要約の

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小児聴覚評価における Narrow band chirp 音を用いた聴性定常反応の有用性

リスク因子別にみた表在型食道扁平上皮癌のゲノム変化の特徴

パーキンソン病の新規リスク遺伝子Midnolinの発現調節機構と病態生理的な役割の解明

脳神経外科手術におけるRGBカメラによる術中リアルタイム脳組織酸素飽和度イメージングシステムの開発

山形県における65歳以上の大腿骨近位部骨折の疫学調査結果 -1996年から2016年までの10年毎の動向-

地域製造業海外拠点の継続・撤退判断の要因分析モデルに関する研究

テラヘルツ波３次元イメージングを用いたインフラ構造物の非破壊検査応用に関する研究

Research on Smart Tableware-Based Meal Information Recognition Using Machine Learning

室温原子層堆積法を用いた酸化物バリア膜製造に関する研究

Development of Bio-Organic composite membranes for biomarker sensing devices

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