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Stufenbasierte Automation zur Unterstützung der Führungsprozesse von Einsatzorganisationen am Beispiel der präklinischen Notfallrettung
No full textDer Rettungsdienst steht mitten in einer digitalen Transformation. Diese manifestiert sich derzeit vor allem in der zunehmenden Verwendung mobiler, Tablet-basierter Anwendungssysteme für die digitale Einsatzdokumentation, wird jedoch in der Zukunft weitreichender sein. Ein besonderes Szenario ist der Massenanfall von Verletzten, bei dem aufgrund eines anfänglichen Mangels an Behandlungskapazitäten eine Abkehr von Routineprozeduren notwendig ist. Insbesondere die Seltenheit, Komplexität und Dynamik machen Massenanfälle größerer Dimension zu einer Herausforderung vor allem für die Leitungskräfte. Diese müssen die Situation gut erfassen und verstehen, Organisationsstrukturen ad-hoc installieren und die vor Ort befindlichen und eintreffenden Rettungskräfte effektiv, effizient und sicherheitsorientiert einsetzen.
In dieser Arbeit wird untersucht, ob und wie Leitungskräfte in einem digitalisierten Rettungsdienst bei Massenanfällen mithilfe von Automation unterstützt werden können. Anhand einer gründlichen Analyse und mit Blick auf den aktuellen Stand der Technik werden bestehende Probleme in Hinblick auf Effektivität und Effizienz identifiziert. Auf dieser Basis wird ein prototypisches Anwendungssystem für die Einsatzleitung konzipiert und implementiert, das die festgestellten Herausforderungen mit Automation zu lösen versucht.
Im Rahmen der Entwicklung werden wissenschaftliche Konstrukte wie „Situation Awareness“ und „Gebrauchstauglichkeit“ betrachtet und eingeordnet. In Bezug auf die Automation werden bestehende Stufenmodelle untersucht und zusammengeführt. Die vorliegende Forschungsarbeit kommt zu der Erkenntnis, dass günstige Automationsstufen in Massenanfällen nicht allgemeingültig definiert werden sollten, sondern vielmehr von den Aufgaben und der Situation abhängen. Mit dem Ziel einer verständlichen Automationsfunktionalität wird ein Modell mit vier Automationsstufen entwickelt und implementiert, das neben manueller Kontrolle, zwei Stufen der Teilautomation und eine Vollautomation mit Information an den Benutzer beinhaltet. In einer summativen Evaluation mit Leitungskräften des Rettungsdienstes werden das System und insbesondere die Automationsfunktionen in Bezug auf die Gebrauchstauglichkeit, Nützlichkeit sowie die Situation Awareness der Benutzer untersucht
Gestaltungskriterien digitaler Plattformen zur Steigerung der Nutzungsmotivation junger Menschen im Kontext von Lernen und Kompetenzentwicklung
No full textThe Role of eco-driving feedback displays in drivers’ information processing and energy efficiency in electric vehicles
No full textIm Kontext des Übergangs zu einer nachhaltigen Mobilität ist das Verständnis der kognitiven Mechanismen, die energieeffizientes Fahrverhalten bedingen, von zentraler Bedeutung. Diese kumulative Dissertation untersucht, wie Feedbackanzeigen für ökologisches Fahren (Ecodriving) die Informationsverarbeitung von Fahrer:innen sowie deren erreichte Energieeffizienz beim Fahren von Elektrofahrzeugen beeinflussen. Ziel ist es, die psychologischen Prozesse zu erklären, die dem operativen (manöverbasierten) Ecodriving zugrunde liegen, und aufzuzeigen, wie solche Feedbackanzeigen die Entwicklung eines energiebezogenes Verständnis und das energieeffiziente Fahrverhalten wirksam unterstützen können. Basierend auf Theorien der Ingenieurpsychologie und der Human Factors führt die Arbeit das Konzept des Bewusstseins für Energiedynamiken (EnDynA) ein und validiert es empirisch. EnDynA beschreibt die bewusste Wahrnehmung aktueller und antizipierter Energieflüsse/-verbräuche im Fahrzeug und bildet die kognitive Grundlage für effiziente Entscheidungen in Echtzeit.
Die Dissertation umfasst vier empirische Artikel in einer Kombination aus Online- und Fahrsimulationsstudien. Artikel 1 führt das Konzept EnDynA ein und dessen Beurteilung anhand subjektiver (erlebtes EnDynA) und objektiver (tatsächliches EnDynA) Messmethoden. Der Artikel zeigt, dass Feedbackanzeigen mit höherem Informationswert, wie Momentanverbrauchsanzeigen, die um distanzbasierte Informationen erweitert wurden, das erlebte EnDynA signifikant verbessern. Artikel 2 erweitert diesen Ansatz durch eine Manipulation der mentalen Arbeitsbelastung sowie ein neuartiges Paradigma für selbstgesteuerte Okklusion. Die Ergebnisse zeigen, dass eine erhöhte Arbeitsbelastung die visuelle Aufmerksamkeit gegenüber Energieanzeigen verringert und das tatsächliche EnDynA beeinträchtigt, was die Bedeutung verfügbarer Aufmerksamkeitsressourcen unterstreicht. Artikel 3 zeigt in einer Simulatorstudie mit wiederholten Fahrten, dass reichhaltigere Feedbackanzeigen das erlebte EnDynA verbessern und zu messbaren Leistungssteigerungen beim operativen Ecodriving führen. Artikel 4 vergleicht eine Momentanverbrauchsanzeige mit einer vorausschauenden Assistenzanzeige und identifiziert einen moderierenden Einfluss der Situationskomplexität: Konventionelles Verbrauchsfeedback unterstützt erfahrungsbasiertes Lernen unter geringer Komplexität, während vorausschauende Assistenz bei hoher Beanspruchung effektiver ist.
Insgesamt liefern die Studien übereinstimmende Evidenz dafür, dass bestimmte Ecodriving-Feedbackanzeigen die kognitive Verarbeitung, das Lernen und das Verhalten von Fahrer:innen unterstützen können, insbesondere dann, wenn sie an die Informationsbedarfe und situativen Anforderungen angepasst sind. Theoretisch leistet die Arbeit einen Beitrag zur Theorie des Situationsbewusstseins durch dessen domänenspezifische Erweiterung als EnDynA. Methodisch werden Instrumente zur Erfassung von EnDynA, Aufmerksamkeit und Fahrverhalten in kontrollierten Umgebungen eingeführt und weiterentwickelt. Praktisch werden Gestaltungsempfehlungen für adaptive Feedbacksysteme in der Elektromobilität formuliert.
Zusammenfassend zeigt diese Dissertation, dass Ecodriving-Feedbackanzeigen, wenn sie psychologisch fundiert gestaltet sind, die kognitive Informationsverarbeitungs-Schleife zwischen Wahrnehmung, Verstehen und Handlung im Elektrofahrzeug schließen können. Durch die Förderung von EnDynA ermöglichen solche Systeme eine effektivere Regulierung des Energieverbrauchs, und leisten so einen Beitrag zur individuellen Fahrleistung, zum Nutzererleben und zu den übergeordneten Zielen nachhaltiger Mobilität.In the context of the transition to sustainable transportation, understanding the cognitive mechanisms that underlie energy-efficient driver behavior is critical. This cumulative dissertation investigates how ecodriving feedback displays influence drivers’ information processing and achieved energy efficiency in battery electric vehicles. The main objective is to explain the psychological processes underlying operational (maneuver-based) ecodriving and to identify how ecodriving feedback displays can effectively support the acquisition of energy-related comprehension and improve driving behavior. Grounded in theories from engineering psychology and human factors, this work introduces and empirically validates the construct of Energy Dynamics Awareness (EnDynA)—a domain-specific adaptation of situation awareness tailored to electric vehicle driving. EnDynA captures drivers’ awareness of current and anticipated energy flows and is a cognitive foundation for energy-efficient real-time decision-making.
The dissertation comprises four empirical articles combining online and driving simulator studies. Article 1 introduces the concept EnDynA and its assessment through subjective (experienced EnDynA) and objective (actual EnDynA) measures. The article demonstrates that feedback displays with higher informational value—such as instantaneous consumption displays extended with distance-based information—significantly improve experienced EnDynA. Article 2 extends this approach using a mental workload manipulation and a novel self-controlled occlusion paradigm. Results reveal that increased workload reduces visual attention to energy displays and impairs actual EnDynA, underscoring the role of attentional resources. Article 3 shows in a repeated-trials simulator experiment that richer feedback improves experienced EnDynA and leads to measurable gains in operational ecodriving performance. Article 4 compares instantaneous and predictive feedback systems and reveals a moderating effect of situation complexity: conventional feedback facilitates experiential learning under low complexity, whereas predictive guidance is more effective in high-demand conditions.
Together, the studies provide converging evidence that ecodriving feedback displays can support drivers’ cognitive processing, learning, and behavior, particularly when designed to match informational needs and situational demands. Theoretically, the work contributes a domain-specific extension of situation awareness theory, called EnDynA. Methodologically, it introduces and refines tools for assessing energy-related awareness, attention, and behavior. Practically, it formulates actionable design recommendations for adaptive feedback systems in electric mobility.
In sum, this dissertation shows that ecodriving feedback displays, when designed with psychological theory in mind, can close the cognitive information processing loop between perception, comprehension, and action in electric vehicle driving. By fostering EnDynA, such systems enable drivers to regulate energy use more effectively, contributing to improved driver performance, enhanced user experience, and the broader goals of sustainable mobility
Determinanten der Implementierung von Smartphone-Applikationen für die Langzeitnachsorge nach einer Krebserkrankung im Kindes- bis jungen Erwachsenenalter
No full textRotational atherectomy of heavily calcified coronary lesions
No full textKoronare Gefäßverkalkungen treten bei etwa einem Fünftel aller perkutanen koronaren Interventionen (PCI) auf [1]. Trotz erheblicher Fortschritte in der PCI-Technologie bleiben koronare Verkalkungen eine bedeutende klinische Herausforderung [2]. Schwer verkalkte Läsionen prädisponieren für suboptimale Interventionsergebnisse [3, 4], was Notwendigkeit, die Strategien und Technik ihrer Behandlung weiter zu entwickeln, unterstreicht. Cutting und Scoring Balloons (SCB) dienen als wertvolle Werkzeuge zur Modifikation von verkalkten Läsionen vor der Stentimplantation [7]. Dennoch erreichen diese Strategien in über 12% der Fälle keine optimale Plaquemodifikation [10, 11]. Dies unterstreicht die Rolle der Rotablation (RA) – eine Technologie, die durch abfräsen der verkalkten Plaques, in kleine Partikel (<10 μm), die Kalziumlast der Läsion reduziert und somit das Vorbringen von Matrialien wie den Stent ermöglicht und dessen Expansion erleichtert. Dies hat möglicherweise eine Verbesserung der Langzeitprognose des medikamentenfreisetzenden Stents (DES) zur Folge [12].
Prozedurale Komplikationen treten bei RA-PCI in stark verkalkten Läsionen häufiger auf im Vergleich zu anderen PCIs, die in milden oder nicht-verkalkten Läsionen ohne Verwendung von RA durchgeführt werden [13]. Der SYNTAX-Score ist ein anatomisch basiertes Instrument, das die Komplexität der Intervention der Läsionen des Koronarbaums widerspiegelt [15]. Wir untersuchten, ob die Bestimmung des SYNTAX-Scores für das Zielgefäß vor einer RA, prädiktiv für in-hospitale Ereignisse ist. Somit könnten die technischen Schwierigkeiten vorhergesagt werden kann, die während der PCI auftreten könnte. Wir haben das neue Konzept des Zielgefäß-SYNTAX-Scores (tvSS) entwickelt, um diesen Punkt anzugehen. Unsere Analyse zielte darauf ab, die Prädiktoren für in-hospital unerwünschte Ereignisse nach RA zu finden und den Zielgefäß-SYNTAX-Score (tvSS) als potenzielle neue Variable zu testen [46]. Die Patienten, die RA erhielten, wurden je nach Auftreten von in-hospital unerwünschten Ereignissen in zwei Gruppen eingeteilt. Der mediane tvSS war signifikant höher bei Patienten mit iunerwünschten Ereignissen im Vergleich zu denen ohne. Ein tvSS ≥ 15 zeigte eine Sensitivität von 73% und eine Spezifität von 62% für die Vorhersage von Komplikationen im Krankenhaus. Darüber hinaus erwiesen sich ein tvSS ≥15, Bailout RA, eine reduzierte LVEF sowie Diabetes mellitus als unabhängige Prädiktoren für in-hospital unerwünschte Ereignisse. Nach einem einjährigen Follow-up zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit und ohne unerwünschten Ereignisse im Krannkenhaus hinsichtlich der Raten für MACE, Gesamtmortalität, Herzinfarkt (MI) und Zielgefäß-Revaskularisation (TVR).
Koronare Bifurkationsläsionen stellen komplexe anatomische Herausforderungen im Bereich der interventionellen Kardiologie dar und werden in bis zu 20% aller PCI-Fälle beobachtet [18, 19]. Es handelt sich um Koronarlesionen , bei denen das Hauptgefäß und der Seitenast (SB) innerhalb eines Bifurkationssegments interpoliert sind [20]. Eine Kompromittierung des Seitenastes ist eine bekannte Komplikation während der PCI von Bifurkationsläsionen [22]. Plaques im Hauptgefäß können zu einem Plaque-Shift führen, der zu einer Kompromittierung des Seitenastes führt [25]. Die Plaque-Beschaffenheit, einschließlich des Vorhandenseins von Verkalkungen, ist jedoch auch ein wichtiger Prädiktor für die Kompromittierung des Seitenastes [26, 27]. Die multizentrische randomisierte kontrollierte PREPARE-CALC-Studie untersuchte Interventions-Strategien zur Läsionsvorbereitung bei schwer verkalkten koronaren Läsionen, indem sie den Einsatz eines SCB mit RA verglich, gefolgt von der Implantation eines modernen Sirolimus beschichteten Stents mit bioresorbierbaren Polymer [11]. Wir führten eine Post-hoc Analyse von Bifurkationsläsionen aus der PREPARE–CALC-Studie durch [47]. Wir verglichen die Ergebnisse verschiedener Modifikationstechniken von stark verkalkten Bifurkationsläsionen. Am Ende des Verfahrens blieb der Seitenast (SB) in 15 Läsionen in der SCB-Gruppe (32%) und in 5 Läsionen (7%) in der RA-Gruppe signifikant kompromittiert. Die Fluoroskopiezeit und die Verfahrensdauer waren in der RA-Gruppe signifikant höher. Große Koronardissektionen wurden häufiger in der SCB-Gruppe beobachtet Die in-hospitalen Ergebnisse waren zwischen beiden Gruppen ähnlich. Zusätzlich analysierten wir die Entwicklung der kardialen Biomarker bei Patienten mit (n=20) und ohne (n=84) kompromittierten SB am Ende des Verfahrens bis zu 24 Stunden. Der Medianwert von CK-MB war bei kompromittierten SB-Patienten 16 Stunden nach PCI signifikant höher, mit einem Trend zu höheren Troponin-T-Werten.
CTO tritt in etwa einem Fünftel aller PCI-Fälle auf [28]. Stark verkalkte CTO-Läsionen stellen eine Herausforderung bei der CTO-PCI dar und sind nicht ungewöhnlich. Tatsächlich ist über die Hälfte der CTO-Läsionen moderat bis schwer verkalkt [29]. Die Verwendung von RA zur Vorbereitung von verkalkten CTO-Läsionen nimmt zu [30]. Die Machbarkeit und die in-hospitalen Ergebnisse von RA bei CTOs wurden in einigen Studien berichtet [32, 33]. Wir untersuchten die in-hospitalen und langfristigen Ergebnisse nach RA von verkalkten CTO Läsionen im Vergleich zu verkalkten nicht-CTO Läsionen [48]. Der angiografische Erfolg war geringer bei RA-CTO Interventionen (80 % gegenüber 90,5 % für RA-CTO Interventionen im Vergleich zu nicht-CTO-RA Interventionen). Die in-hospitalen MACE waren in beiden Gruppen vergleichbar. Die Inzidenz von langsamem Koronarfluss (slow-flow) am Ende der Untersuchung, Koronarperforationen und kardialen Tamponaden war jedoch in der CTO-RA-Gruppe höher. Wir beobachteten eine höhere 2-Jahres-TLF-Rate in der CTO-Gruppe, die durch höhere kardiale Todesfälle bedingt war. Die Raten für Zielgefäß-MI und klinisch indizierte TLR waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar. In der multivariaten Regressionsanalyse waren das Vorhandensein einer CTO-Läsion, chronische Nierenerkrankung (CKD), periprozedurale MI und reduzierte LV-EF (EF < 50 %) unabhängig mit dem 2-Jahres-TLF assoziiert. In der CTO-Gruppe wurden 38,7 % der Patienten mit elektiver RA behandelt. Im Vergleich zur elektiven RA dauerten Bailout-RA Interventionen länger, wiesen eine höhere Anzahl von Dissektionen auf und erforderten häufiger zwei oder mehr Bohrköpfe. Die geschätzte Rate für das 2-Jahres-TLF unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen denjenigen, die eine elektive RA und eine Bailout-RA erhielten.
Abschließend lässt sich feststellen, dass der Einsatz von RA zunimmt und auch Hochrisikopopulationen mit RA behandelt werden. Akute unerwünschte Ereignisse treten häufiger bei Patienten mit einer komplexeren Anatomie des Zielgefäßes auf, die durch einen höheren Zielgefäß-SYNTAX-Score (tvSS ≥ 15) widerspiegelt wird. Zusätzlich erwiesen sich Bailout-RA und die linksventrikuläre systolische Funktion als Prädiktoren für in-hospital unerwünschte Ereignisse. In-hospital unerwünschte Ereignisse waren nicht mit Langzeit-MACE assoziiert. Im Kontext von Hochrisikoläsionen verglichen wir eine Strategie mit MB gegenüber RA bei stark verkalkten koronaren Bifurkationsläsionen und beobachteten eine signifikant höhere Rate an Kompromittierung des Seitenastes mit einer MB-basierten Strategie, die sich jedoch nicht in einem schlechteren kurzfristigen klinischen Ergebnis niederschlug. Die Kompromittierung des Seitenastes war mit umfangreicherem periprozeduralem Myokardschaden verbunden. Daher könnte bei verkalkten Bifurkationsläsionen eine primäre Debulking-Strategie mit RA das Ergebnis der PCI im Seitenast verbessern. Darüber hinaus ist RA bei CTO mit einer akzetable Erfolgsrate durchführbar. Die langfristigen Ergebnisse sind jedoch schlechter als bei nicht-CTO-RA. Die elektive RA bei CTO kann die Verfahrensdauer verkürzen und die Inzidenz von Dissektionen im Vergleich zur Bailout-RA verringern. Schließlich ist RA ein unverzichtbares Verfahren in jedem Herzkatheterlabor und kann die einzige Lösung für die Läsionsvorbereitung bei stark verkalkten Fällen sein, insbesondere in Situationen, in denen PTCA-Ballons nicht in der Lage sind, die Läsion zu passieren oder zu dilatieren.Coronary artery calcifications precent in about one fifith of all percutaneous coronary intervention (PCI) procedures [1]. Despite considerable advancements in PCI tools and techniques, coronary calcification remain a significant clinical challenge [2]. Heavily calcified lesions predispose to suboptimal final PCI results [3, 4], underscoring the need for enhanced strategies and tools to adress this challenge.
Modified baloons (MB) (cutting and scoring balloons) serve as valuable tools for modifying calcified lesions prior to stent implantation [7]. Nevertheless, these strategies do not achieve optimal plaque modification in over 12% of cases [10, 11]. This highlights the role of rotational atherectomy (RA), which ablates the calcified plaque into small particles (<10 μm), reducing the calcium burden of the lesion and facilitating stent delivery and expansion, potentially improving the long-term performance of drug-eluting stent (DES) [12].
Procedural complications are known to be more frequent among the RA PCIs performed in heavily calcified lesions compared to other PCIs conducted in mild or non-calcified lesions without the use of RA [13].
The SYNTAX score is an anatomically based tool reflecting the cumulative complexity of the coronary tree, taking into account their specific locations and characteristics [15]. We hypothesized that determining the SYNTAX score for the target vessel in the context of RA may serve as a predictive tool for the likelihood of in-hospital adverse outcomes by predicting the technical difficulties faced during the PCI. We have developed the new concept of target vessel SYNTAX score (tvSS) to adress this point.
Our analysis aimed to explore the predictors of in-hospital adverse outcomes after RA and to test the target vessel SYNTAX score (tvSS) as a potential causal variable [46]. Patients receiving RA were divided into two groups according to the occurrence of in-hospital adverse outcomes.
Median TvSS was significantly higher in patients with vs. without in-hospital adverse outcomes. A tvSS cut-off value of 15 showed 73% sensitivity and 62% specificity for predicting in-hospital adverse outcomes. Moreover, a tvSS ≥15, bailout RA, reduced LVEF, as well as diabetes mellitus, emerged as independent predictors of in-hospital adverse outcomes. After one year follow-up, there was no significant difference between patients with vs. without in-hospital adverse outcomes regarding the rates of composite MACE, all-cause death, MI and TVR.
Coronary bifurcation lesions present complex anatomical challenges in the field of interventional cardiology, observed in up to 20% of all PCI cases [18, 19]. They are complex anatomical structures where the main vessel and the side branch (SB) are interpolated within a bifurcation segment [20]. SB compromise is an early described complication during PCI of bifurcation lesions [22]. Main vessel plaques can cause plaque shift leading to side branch compromise [25]. However, the plaque nature including the presence of calcification is also an important predictor of the side branch compromise [26, 27].
The PREPARE-CALC multicenter randomized controlled trial investigated lesion preparation strategies for severely calcified coronary lesions, comparing the use of a MB versus RA, followed by implantation of biodegradable polymer sirolimus eluting stent [11].
We conducted an as-treated subgroup analysis of bifurcation lesions from the PREPARE–CALC trial [47]. We compared outcomes of different modification techniques of severly calcified bifurcation lesion. At the end of the procedure, the SB remained significantly compromised in 15 lesions in MB (32%) and in 5 lesions (7%) in RA group. Fluoroscopy time and procedural duration were significantly higher in RA group. Large coronary dissections were more frequently observed in MB group. In-hospital outcome was similar between both groups. Additionally, we analyzed the evolution of cardiac biomarkers in patients with (n=20) and without (n=84) compromised SB at the end of the procedure until 24 hours. The median value of CK-MB was significantly higher at 16H post-PCI in compromised SB patients with a trend towards higher Troponin T.
CTO is observed in approximately one-fifth of all PCI [28]. Heavily calcified CTO lesions present a challenge in CTO PCI and are not uncommon. In fact, moderate to severe calcification characterizes over half of the CTO lesions [29]. The use of RA for the preparation of calcified CTO lesions is increasing [30]. The feasibility and in-hospital outcome of RA in CTOs were reported in some studies [32, 33].
We investigated the in-hospital and long-term outcomes after RA for CTO compared to non-CTO calcified lesions [48]. The angiographic success was less in CTO RA procedures, and the procedural success rate was 80% versus 90.5% in CTO RA versus non-CTO RA procedures. In-hospital MACE was comparable in both groups. However, the incidence of slow flow, coronary perforation and cardiac tamponade were higher in the CTO RA group. We observed a higher 2-year TLF in the CTO group, that was driven by higher cardiac deaths. However, target vessel MI and clinically driven TLR rate were comparable between the study groups. On multivariate regression analysis, the presence of CTO lesion, chronic kidney disease (CKD), periprocedural MI and reduced LV-EF (EF < 50%) were independently associated with the two-year TLF. In the CTO group, 38.7% of patients were treated with elective RA. Compared to elective RA, bail-out procedures took longer time, had higher number of dissections and more frequently required two or more burrs. However, the estimated rate of 2-year TLF was not significantly different between those received elective RA and bailout RA.
In conclusion, the use of RA is expanding and reaching high-risk populations. In-hospital adverse outcomes during RA are common in patients with more complex target vessel anatomy as indicated by a higher target vessel SYNTAX score (tvSS ≥ 15). Additionally, bailout RA and left ventricular systolic function emerged as predictors of in-hospital adverse outcomes. In-hospital adverse outcomes were not associated with long-term MACE. In the context of high-risk lesions, comparing a strategy of MB versus RA in severely calcified coronary bifurcation lesions, we observed a significantly higher rate of side branch compromise with an MB-based strategy, which did not translate into worse short-term clinical outcome. Side branch compromise was associated with more extensive periprocedural myocardial injury. Therefore, in calcified bifurcation lesions, an upfront debulking with an RA-based strategy might optimize the result of PCI in the side branch. Furthermore, RA in CTO is feasible with a high success rate. However, the long-term outcome is worse than non-CTO RA. Elective RA in CTO can shorten the procedure time and decrease the incidence of dissection in comparison with bail-out RA. Finally, RA is an indispensable modality in every catheterization laboratory and may be the only solution for lesion preparation in heavily calcified cases, especially in situations where PTCA balloons are unable to cross or dilate the lesion
KI-gestützte Gewebeanalyse auf Basis der optischen Kohärenztomographie für die Tumorerkennung in der Neurochirurgie
No full textBrain tumors represent a severe physical and emotional burden for patients and their families. Surgical resection is a central component of therapy, and long-term survival strongly correlates with the percentage of tumor tissue removed. However, the diffuse growth of many tumors makes intraoperative differentiation from healthy tissue highly challenging. Conventional imaging techniques such as MRI or fluorescence microscopy provide only limited accuracy in detecting tumor infiltration zones.
Optical coherence tomography (OCT) is a non-invasive imaging modality capable of generating micrometer-resolution cross-sectional images, offering a promising alternative. This work investigates the potential of OCT for identifying tumor tissue and infiltration zones. The analysis is based on a unique dataset of approximately 700 pixel-wise annotated OCT B-scans, collected during a clinical study involving 21 patients undergoing tumor resection. Two OCT systems with differing wavelengths and resolutions were employed. Histological sections were neuropathologically annotated and registered to corresponding OCT scans using a shape-based method, thereby creating the dataset for tissue-specific analysis.
Initial evaluations focused on comparing the OCT systems using optical tissue properties and binary classification between healthy and tumor tissue. No significant performance differences between the systems were observed. Healthy white matter was clearly distinguishable from white matter with >60% tumor infiltration, achieving an average accuracy of 91%. In contrast, healthy gray matter exhibited strong similarity to tumor tissue, reducing classification accuracy to around 60% when included.
To address this limitation, structural features were incorporated using both conventional methods and machine learning. Neural networks enabled classification into three tissue classes: white matter, gray matter, and highly infiltrated white matter. An evidential deep learning approach further allowed quantification of prediction uncertainty. Across all approaches, precision and sensitivity of 83% were achieved for confidently classified regions.
Overall, this study demonstrates the potential of OCT for intraoperative brain tumor assessment and establishes a strong foundation for further clinical research.Hirntumorerkrankungen stellen für Patient:innen und ihr Umfeld eine erhebliche Belastung dar. Der chirurgische Eingriff ist ein zentraler Bestandteil der Therapie, wobei das vollständige Entfernen von Tumorgewebe für das Überleben entscheidend ist. Gleichzeitig erschwert das diffuse Wachstum vieler Tumoren die intraoperative Abgrenzung von gesundem Gewebe, da etablierte Methoden wie MRT oder Fluoreszenzmikroskopie nur eingeschränkt zuverlässig sind.
Die optische Kohärenztomographie (OCT) bietet eine kontaktfreie, nichtinvasive Bildgebung mit mikrometergenauer Auflösung und stellt eine vielversprechende Alternative dar. Diese Arbeit untersucht die OCT hinsichtlich ihrer Eignung zur Identifikation von Tumorgewebe und Infiltrationszonen. Grundlage ist ein weltweit einzigartiger Datensatz aus rund 700 pixelweise annotierten OCT-B-Scans, die im Rahmen einer klinischen Studie mit 21 Patient:innen ex-vivo während Resektionen aufgenommen wurden. Zwei OCT-Systeme mit unterschiedlichen Wellenlängen und Auflösungen kamen zum Einsatz. Histologische Schnittbilder wurden neuropathologisch annotiert und durch ein formbasiertes Verfahren auf korrespondierende OCT-B-Scans übertragen.
Die Analyse begann mit einem Vergleich der Systeme anhand optischer Gewebeeigenschaften und einer binären Klassifikation zwischen gesundem und tumorösem Gewebe. Während keine signifikanten Unterschiede zwischen den Systemen erkennbar waren, konnte weiße Masse zuverlässig von stark infiltrierter weißer Masse (>60 %) unterschieden werden (Genauigkeit: 91 %). Graue Masse zeigte jedoch hohe Ähnlichkeiten mit Tumorgewebe, was die Genauigkeit bei Einbezug zusätzlicher Gewebetypen auf etwa 60 % reduzierte.
Zur Verbesserung wurden strukturelle Eigenschaften einbezogen und sowohl klassische Methoden als auch maschinelles Lernen angewandt. Neuronale Netze ermöglichten eine Klassifikation in drei Klassen (weiße Masse, graue Masse, stark infiltrierte weiße Masse). Mit einem evidenzbasierten Lernansatz konnten Klassifikationsunsicherheiten quantifiziert werden. Für sichere Vorhersagen über alle Methoden hinweg ergaben sich eine Präzision und Sensitivität von jeweils 83 %.
Die Ergebnisse belegen das Potenzial der OCT für die intraoperative Tumorerkennung und schaffen eine Grundlage für weitere klinische Forschung
Exploring structure-based discovery of antivirals targeting Human cytomegalovirus (HCMV)
No full textDas Humane Cytomegalievirus (HCMV) verursacht weltweit verbreitete Infektionen, die typischerweise asymptomatisch verlaufen und in derem Rahmen das Virus in einem latenten Zustand im Wirt verbleibt. Unter Immunsuppression kann das Virus jedoch reaktiviert werden und schwere Erkrankungen hervorrufen. Die United States Food and Drug Administration (USFDA) hat sechs antivirale Wirkstoffe zur Prävention und/oder Behandlung von HCMV-Infektionen zugelassen: Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir, Foscarnet, Letermovir (ausschließlich zur Prophylaxe) und Maribavir. Trotz ihrer Wirksamkeit ist die Anwendung dieser antiviralen Therapeutika durch eine oder mehrere der folgenden Herausforderungen eingeschränkt: Toxizität, eingeschränkte Effektivität sowie die Entstehung von Arzneimittelresistenzen. Dies unterstreicht den dringenden Bedarf an neuartigen antiviralen Wirkstoffen, die sowohl hochwirksam als auch sicherer sind und essentielle virale Proteine gezielt inhibieren, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu minimieren.
Ziel dieser Studie war es, das bestehende Spektrum an HCMV-Therapeutika durch die Etablierung einer struktur-basierten Arzneimittelentwicklungs-Pipeline für drei distinkte HCMV-Proteinziele zu erweitern: den pUL94/pUL99-Komplex, pUL98 und pUL77. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die strukturelle Charakterisierung zweier dieser HCMV-Zielproteine verfolgt, wobei Kristallisationsmethoden in Kombination mit sogenannten „crystallization chaperones“ sowie alternative Verfahren wie der Einzelpartikelanalyse mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (cryo-EM) zum Einsatz kamen. Die resultierenden atomaren Strukturen sollen ein virtuelles Hochdurchsatz-Screening für niedermolekulare Verbindungen ermöglichen, um potenzielle antivirale Kandidaten zu identifizieren. Darüber hinaus verfolgten wir das Ziel, eine teilautomatisierte virtuelle Screening-Workflow zu etablieren und spezifische Inhibitoren der Protein-Protein-Interaktion gegen pUL77 zu identifizieren.
Zunächst exprimierte ich pUL98 in E. coli und konnte es bis zur Homogenität reinigen. Da erste robotergestützte Kristallisationsversuche erfolglos blieben, wurden Sybodies und Megabodies als kristallisationsfördernde Chaperone für pUL98 eingesetzt. Leider führten diese Ansätze nicht zur Bildung von Kristallen mit ausreichender Qualität.
Für den pUL94/pUL99-Komplex standen zu Beginn der Arbeit bereits Sybodies zur Verfügung. Da sich auch hier keine geeigneten Kristalle erzeugen ließen, wurde eine Zusammenarbeit mit der Gruppe von Maya Topf am CSSB in Hamburg initiiert, um die Komplexstruktur mittels Einzelpartikelanalyse durch Kryo-EM zu untersuchen. Zur Verbesserung des Partikelkontrasts in der Kryo-EM entwickelte ich auf Basis der vorhandenen Sybodies sogenannte Legobodies, die an pUL94/pUL99 binden. Dennoch zeigte der Komplex eine ausgeprägte heterogene Zusammensetzung und Konformation, was die erreichbare Auflösung auf etwa 6 Å begrenzte.
Abschließend nutzte ich die publizierten Strukturen des pentameren und monomeren pUL77, um einen Consensus-Screening-Workflow für pUL77 zu etablieren. Dabei kamen mehrere Scoring-Funktionen, Docking-Tools sowie ergänzende Selektionskriterien zum Einsatz. Dies ermöglichte die Identifizierung übereinstimmender Liganden-Posen aus zwei Docking-Programmen und erhöhte damit die Wahrscheinlichkeit für Treffer (true positives). Durch den Einsatz von Clustering-Algorithmen konnten die Moleküle weiter analysiert und die Rate potenzieller Wirkstofftreffer sowie die Auswahl von Leitstrukturen verbessert werden. Die aus dieser Screening-Workflow resultierenden Hitkandidaten wurden bereits bestellt und sollen nun von unseren Kooperationspartnern in zellulären HCMV-Infektionsmodellen getestet werden.
Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit eine effiziente Workflow für das virtuelle Screening niedermolekularer Substanzen mit verbesserten Trefferquoten etabliert, deren Ergebnisse über die konventionelle Bewertung mittels Docking-Scores hinausgehen. Dieser Ansatz soll die Effizienz der struktur-basierten antiviralen Wirkstoffforschung gegen HCMV signifikant steigern.Human cytomegalovirus (HCMV) causes widespread infections globally, typically remaining asymptomatic and latent. However, under conditions of immunosuppression, HCMV can reactivate and cause severe disease. The United States Food and Drug Administration (USFDA) has approved six antivirals for prevention and/or treatment of HCMV infection: Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir, Foscarnet, Letermovir (only prophylaxis), and Maribavir. Despite their efficacy, these antivirals face one or more of the following challenges: toxicity, efficacy, and the emergence of drug resistance. This highlights the urgent need for novel antivirals that are both effective and safer, targeting essential viral proteins to minimize resistance.
This study aimed to extend the available HCMV drugs by establishing structure-based drug design pipeline for three distinct HCMV protein targets, namely the pUL94/pUL99 complex, pUL98 and pUL77. I worked towards the structural characterization of two HCMV targets, employing crystallization methods in combination with crystallization enhancing scaffolds as “crystallization chaperones” as well as alternative methodologies like cryo-EM single particle analysis. The resulting atomic structures will pave the way for virtual screening of small molecules to identify potential antiviral candidates. Additionally, we aimed to establish a semi-automated virtual screening workflow and screen for protein-protein interaction inhibitors against HCMV pUL77.
I initially expressed pUL98 in E.coli and purified it to homogeneity. Since initial robotic crystallization experiments remained unsuccessful, I employed sybodies and megabodies as “crystallization chaperones” for pUL98. Unfortunately, crystallizing pUL98 with sybodies or megabodies did not yield diffraction-quality crystals.
For the pUL94/pUL99 complex sybodies were already available at the beginning of this thesis, and as crystallization also remained unsuccessful, we started a collaboration with the group of Maya Topf at CSSB; Hamburg, to characterize the complex structure using cryo-EM single particle analysis. To increase particle contrast in cryo-EM, I used the existing sybodies to engineer legobodies binding pUL94/pUL99, but the complex showed significant compositional and conformational heterogeneity, limiting the obtained resolution to ~6Å.
Finally, I used the reported cryo-EM structure of the pUL77 pentamer to establish a consensus virtual screening workflow for pUL77 using multiple scoring functions, docking tools and additional screening parameters. This allowed us to identify consensus poses from two docking tools and attempt to improve probability of true-positive hits. Clustering algorithms were used to scrutinize the molecules further, enhancing the hit identification rate and lead selection. The shortlisted molecules from this screening workflow have been ordered and will be tested by our collaboration partners in cell culture models for HCMV infection.
In conclusion, this work established a workflow for virtually screening molecules with improved hit rates, moving beyond reliance on docking scores alone. This workflow aims to enhance the efficiency of structure-based antiviral discovery targeting HCMV infection
Die Immunreaktion auf das SARS-Coronavirus-2 und Folgen für den Öffentlichen Gesundheitsdienst
No full textIm Rahmen der Corona-Pandemie wurden umfassende Isolierung- und Absonderungsmaßnahmen mit zunächst wenig belastbarer medizinischer Evidenz durch die Gesundheitsämter verfügt. Inwieweit Erkenntnisse zur Immunreaktion in der Gruppe der COVID-19-Fälle in Lübeck für differenzierte Isolierungs- und Absonderungsmaßnahmen genutzt werden können, war unbekannt. Zur Beantwortung dieser Problemfrage wurden 2 Studien bei SARS-CoV-2-PCR positiven Probanden mit dem Ziel durchgeführt, Schlussfolgerungen für den Öffentlichen Gesundheitsdienst zu ziehen.
Die Studienergebnisse zeigten, dass nicht alle SARS-CoV-2-PCR positiven Probanden eine Seropositivität und damit eine Immunreaktion aufwiesen. Die hohe Sensitivität der PCR Untersuchung, welche lediglich Virusbestandteile und keine Replikationsfähigkeit nachweist, führt zu einer Überrepräsentation von SARS-CoV-2-Infizierten. Dies bedeutet, dass der positive PCR-Befund nicht als alleiniges Nachweiskriterium einer SARS-CoV-2-Infektion bzw. einer COVID-19-Erkrankung ausreicht. Die Diagnosestellung muss neben dem PCR-Befund auch auf klinischer Symptomatik und immunologischer Nachweise basieren. Im Umkehrschluss ist bei seropositiven Personen auch ohne positiven PCR-Befund von einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion auszugehen.
Des Weiteren zeigten die Studienergebnisse, dass Seropositivität und T-Zell-Reaktion bis zu zehn Monate, allerdings mit abnehmender Tendenz, messbar waren.
Zusammenfassend muss der Öffentliche Gesundheitsdienst unter Einbezug dieser Studienergebnisse differenzierte Isolierungs- und Absonderungsmaßnahmen für SARS-CoV-2-PCR positive Personen und deren Kontaktpersonen ableiten. Einschränkend ist zu erwähnen, dass bis zur Festlegung valider Grenzwerte der humoralen und zellulären Immunreaktion Aussagen zur individuellen Immunität nicht möglich sind. Zudem sind weiterführende Forschungen zur individuellen Immunität sowie zur Übertragungswahrscheinlichkeit für die differenzierte Abwägung von Isolierungs- und Absonderungsmaßnahmen interessant
